CN1212963A - 5－巯基－1h－四氮唑－1－甲基磺酸二钠盐的制造方法 - Google Patents
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Abstract
作为头孢霉素侧链的5－巯基－1H－四氮唑－1－甲基磺酸二钠盐的制造方法,其特征是用廉价的溴乙烷与二硫化碳、胺基甲磺酸反应制备中间体磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯的钾盐,用甲苯萃取除掉恶臭油状物,用含水乙醇重结晶后与稍过量的迭氮酸钠反应,经离子交换处理得到高纯度产品,按迭氮酸钠计产率为65%,HPLC纯度达到99%,成本下降50%以上。
Description
本发明涉及一种反应产品中含巯基官能团的形成和引入，特别涉及一种作为头孢霉素侧链的5-巯基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二钠盐的制造方法。
作为头孢霉素侧链的5-巯基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二钠盐，比利时专利BE 856498提供一种磺酸甲基胺基二硫代甲酸甲酯钾盐的制造方法，即使用碘甲烷与二硫化碳、胺基甲磺酸反应，制备中间体磺酸甲基胺基二硫代甲酸甲酯的钾盐再与迭氮酸钠反应。其缺陷是：(1)碘甲烷较为昂贵，生产成本极高；(2)收率低，其总收率按碘甲烷计为20％左右；(3)迭氮酸钠过量36％，不但增加生产成本，而且造成污染。
本发明的目的在于提供一种5-巯基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二钠盐的制造方法，采用廉价的溴代烷烃取代价格昂贵的碘甲烷制造该中间体，其过程中用溶剂萃取除掉具有恶臭的黄色油状物，并降低迭氮酸钠用量。生产成本低，投资省，市场竞争力强。
以下详细叙述本发明的具体内容：
一种5-巯基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二钠盐的制造方法，其特征在于采用如下工艺步骤：
1)．采用溴代烷烃CmH2m+1Br与二硫化碳、胺基甲磺酸反应，生成中间体磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯的钾盐，其分子式为
式中R=CmH2m+1,m=1,2,3，4；其中溴代烷烃采用溴乙烷；
2)该中间体用芳烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯，或卤代烃类溶剂如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷，或醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种萃取，除去具有恶臭的黄色油状物。其中采用甲苯萃取效果最好。
3)纯化后的中间体与迭氮酸钠水溶液反应，其摩尔比为1.0∶1.1～1.3，反应物经阳离子交换树脂处理后浓缩，制得5-巯基-1H-四氮唑-1-甲磺酸及其酮式异构体；纯化后的中间体与迭氮酸钠的摩尔比选用1.0∶1.1；
4)再用甲醇钠中和至PH=8～10，经过滤、淋洗、烘干，获得5-巯基-1H-四氮唑-1-甲磺酸二钠盐产品。
上述工艺中的化学反应为：
这是一种制造该中间体特别经济而有效的工艺路线。
同现有技术比较，本发明具有如下优点：
(1)以溴代烷烃取代碘甲烷作为烷化剂，如用溴乙烷其价格约为碘甲烷的十分之一，使生产成本降低50％以上。
(2)采用芳烃溶剂如甲苯除去恶臭，效果极佳，价格低，用量少，毒性小。
(3)迭氮酸钠降低用量约20％，不但降低成本，而且减少污染。
实施例1：磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯钾盐的制备。
在1立升的三口瓶中加入200ml水，90g(1.6mol)氢氧化钾，搅拌使溶，加入88.8g(0.8mol)胺基甲磺酸，搅拌，于30℃温度下滴加60.8g(0.8mol)二硫化碳，轻微发热，20分钟内加完，之后升温至37℃搅拌反应7.5小时，此时有大量白色沉淀生成，降至室温，加入200ml 95％的乙醇，常温搅拌下加入87.2g(0.8mol)溴乙烷，于37℃搅拌反应9小时。
减压(水环泵)蒸出乙醇和部分水(馏出温度最高达85℃)，降温至常温静置30分钟，从底部分出黄色油状物。
加入20ml甲苯，搅拌20分钟，将甲苯萃取液分出，残余物冷却至0℃，并保持5小时后过滤，滤饼用少量冷水淋洗。
将滤饼再加入至200ml、50％乙醇水溶液中，加热至80℃，加入活性碳1g搅拌10分钟，乘热过滤，滤液冷却至0℃，保持5小时。过滤，滤饼用冰冷的乙醇/水(1∶1)淋洗后抽干，烘干后获得磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯钾盐53g，呈白色片状晶体，mp 226～228℃，产率为60％。
·5-巯基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二钠盐的制造方法。
将上述钾盐置于三颈瓶中，加入500ml蒸馏水、14.1g(0.217mol)的迭氮酸钠，于85℃搅拌反应8小时。注意，反应中有乙硫醇产生，并挥发出来，需注意抽风，并用碱液吸收除去以减少污染。
反应后降至室温，按常法通过H型阳离子交换树脂柱，注意此时会有剧毒的HN3逸出，需注意设备的密闭、抽风，并使抽出的气体经碱液吸收，以免污染环境。经离子交换得到的反应液在减压下(水环泵)浓缩至几乎干。加入120ml甲醇搅拌使溶，过滤除去不溶的杂质。用27％的甲醇钠溶液调PH=8～10，真空加热浓缩至刚有固体析出为止，然后冷至室温，有大量白色晶体析出，过滤，用少量甲醇淋洗抽干。经100℃烘干，获得5-巯基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二钠盐35克，为白色晶体。mp 288-290℃，产率为65％,HPLC纯度为99％。
实施例2：
·在3升三口烧瓶中加入705ml水、334.8g(纯度91.5％)KOH，搅拌溶解后，加入313g(纯度97％)的胺基甲磺酸。于30℃下加入二硫化碳(纯度99％)214.3g，保持35～38℃反应10小时。
加入705ml乙醇。冷却至20～25℃，缓慢滴加溴乙烷307.4g(纯度98％)于38～40℃保温反应12小时。
冷至4～6℃，保持6小时以上。抽滤，滤饼用CH3CH2OH-H2O(1∶1)混合物重结晶二次，得190.2g磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯，mp.226～228℃，产率61.7％。
·将上述钾盐置于反应瓶中，加入1600ml水和46g(含量≥99.5％)迭氮酸钠，于温和回流下搅拌反应10小时。其它处理与实施例1相同，得5-巯基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二钠盐112克，白色晶体，熔点为288～290℃，产率为67.0％，HPLC纯度为99.5％。
实施例3：
将42.8Kg氢氧化钾溶于90.1Kg去离子水的溶液抽入500升反应釜中，冷却至10℃以下。搅拌，缓慢加入37Kg氨基甲磺酸，发热。继续降温，于20～25℃滴加入27.4Kg二硫化碳。升温在35～37℃保持反应10小时，此时反应混合物中有大量白色固体生成。降温，加入90.1KgC2H5OH后在20～25℃时滴加入溴乙烷39.5Kg。然后在37～40℃保持反应13小时。减压抽除乙醇(最高温度70℃)，静置0.5小时以上，分出底部油状物。残余液用12Kg甲苯萃取。分离并弃去有机相层。
水层冷却后得浅黄色结晶。离心过滤，滤饼用去离子水洗二次。
湿饼用其2倍重量乙醇/水(1∶1)重结晶一次。得磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯钾盐白色片状晶体22Kg，熔点228～230℃。收率59.6％。
将上述磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯钾盐和208Kg去离子水加入500升反应釜中，搅拌下加入5.9Kg迭氮酸钠。升温至84～86℃保持反应10小时。冷却至室温后将反应液通过H型阳离子交换树脂柱。反应液流完后用去离子水洗柱至PH值大于3.5，流出液抽入500升反应釜中，真空浓缩脱水至干。加入甲醇50Kg，拌匀。用27％甲醇钠甲醇溶液中和至PH值为8～10。此时有大量白色晶体出现。冷却到10℃以下。离心过滤，用少量冷甲醇淋洗二次。甩干后烘干。得5-巯基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二钠盐14公斤。mp.286～288℃，产率64.3％,HPLC纯度为99.6％。
Claims (4)
1．5-巯基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二钠盐的制造方法，其特征在于采用如下工艺步骤：
1)．采用溴代烷烃CmH2m+1Br与二硫化碳、胺基甲磺酸反应生成中间体磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯的钾盐，其分子式为
式中R=CmH2m+1,m=1,2,3,4；
2)该中间体先用芳烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯，或卤代烃类溶剂如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷，或醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种萃取，除去具有恶臭的黄色油状物，然后用含水乙醇重结晶，得到白色片状晶体；
3)纯化后的中间体与迭氮酸钠水溶液反应，其摩尔比为1.0∶1.1～1.3，经阳离子交换树脂处理后浓缩，制得5-巯基-1H-四氮唑-1-甲磺酸及其酮式异构体；
4)再与甲醇钠中和至PH=8～10，经过滤、淋洗、烘干，获得5-巯基-1H-四氮唑-1-甲磺酸二钠盐产品。
2．根据权利要求1所述的方法，其特征在于：溴代烷烃采用溴乙烷。
3．根据权利要求1所述的方法，其特征在于：采用甲苯萃取除去具有恶臭的黄色油状物。
4．根据权利要求1所述的方法，其特征在于：纯化后的中间体与迭氮酸钠摩尔比为1.0∶1.1。
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1998
- 1998-09-26 CN CN 98121913 patent/CN1212963A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102906075A (zh) * | 2010-03-12 | 2013-01-30 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 5-取代的1-烷基四唑的制备方法 |
| CN102906075B (zh) * | 2010-03-12 | 2016-01-13 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 5-取代的1-烷基四唑的制备方法 |
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |