CN1202115C - 新霉胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备高纯度新霉胺的方法，包括步骤：(a)在甲醇溶剂中，将硫酸新霉素与HCl反应，形成盐酸新霉胺；(b)在甲醇溶液中，将盐酸新霉胺与氨气反应，形成新霉胺。本发明方法可制得高纯度(≥99%)的新霉胺。
Description
技术领域
本发明属于化合物的合成领域，更具体地，涉及新霉胺的化学合成制备方法。
背景技术
新霉胺俗称新霉素A，通常是药品新霉素生物方法合成时产物中的很少量共存副产物。目前的生物方法不能得到较高纯度的新霉胺，故不能用于新霉胺的制备或实际生产。
然而，本发明人的研究发现，硫酸新霉素A及其与2-甲氧基雌二醇的混合物的抗癌作用。鉴于新霉胺具有较大潜在应用价值，因此本领域迫切需要开发制备高纯度新霉胺的方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种制备高纯度新霉胺的方法。
本发明提供了一种制备新霉胺的方法，包括步骤：
(a)在有机溶剂中，将硫酸新霉素与HCl反应，形成盐酸新霉胺；
(b)在有机溶剂中，将盐酸新霉胺与氨气反应，形成新霉胺。
在一优选例中，所述的方法还包括步骤：
(c)将步骤(b)中形成的新霉胺用乙醇水溶液进行重结晶，并干燥，得到新霉胺。
在另一优选例中，所述的方法在步骤(a)和(b)之间，还包括步骤：使盐酸新霉胺结晶，然后用P2O5干燥。
在另一优选例中，在步骤(a)中，盐酸的浓度为0.2-5mol/L。
在另一优选例中，本发明所述方法制得的新霉胺的纯度≥95％，较佳地≥98％，更佳地≥99％。
在另一优选例中，步骤(a)和(b)中的所述的有机溶剂是甲醇。
附图说明
图1是反应原料硫酸新霉素的色谱分析图。
图2是反应中间产物的色谱分析结果。其中，1：新霉胺，2：硫酸新霉素。
图3是重结晶得到的纯度≥99％新霉胺的色谱分析图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现以硫酸新霉素为原料，在甲醇中与HCl进行回流反应，可得到盐酸新霉胺，再经胺化和重结晶，可得到纯度很高的新霉胺。在此基础上完成了本发明。
本发明的制备方法分为二个阶段：
(1)硫酸新霉素→盐酸新霉胺
在该阶段中，在有机溶剂(较佳地为甲醇)中，硫酸新霉素与HCl反应，形成盐酸新霉胺。
在该阶段，反应温度通常为在45-65℃，较佳地50-60℃的回流温度，反应时间通常反应0.5-10小时，较佳地1-5小时，更佳地为2-3小时。盐酸的浓度通常为0.1-5mol/L，较佳地0.2-5mol/L，更佳地0.5-3mol/L。
形成的盐酸新霉胺可以直接用于第二阶段的反应，也可以结晶处理后再用于第二阶段的反应。
在本发明的一优选例子中，在烧瓶中加入硫酸新霉素，并加入无水甲醇溶解，然后通入刚制得的氯化氢气体，升温回流，搅拌下反应2-5小时。反应结束后，用冰溶冷却，并加入乙醚使盐酸新霉胺溶解度变小，从而结晶，得到盐酸新霉胺晶体，用P2O5干燥后使用。
(2)盐酸新霉胺→新霉胺
在该阶段中，在有机溶剂(较佳地为甲醇)中，盐酸新霉胺与氨气进行胺化反应，形成新霉胺。
在该阶段，反应温度通常为0-50℃，较佳地0-40℃，更佳地0-20℃)，反应时间通常0.1-5小时，较佳地0.1-1小时，更佳地为0.2-0.5小时。
形成的新霉胺为纯度较高(大于95％)的晶体。如经过重结晶后可得到纯度更高(大于99％)的新霉胺。
在本发明的一优选例中，将盐酸新霉胺溶于无水甲醇中稀释，通入氨气，可得到新霉胺结晶，然后用乙醇水溶液进行重结晶，经干燥后得到纯度≥99％的新霉胺。
本发明的主要优点在于：
(i)硫酸新霉素是一种较易获得的原料，通常可从厂商处购得或用生物化学合成方法获得。
(ii)通过以硫酸新霉素为原料，以化学合成方法制备新霉胺，合成路线简便实用，制得新霉胺纯度高，具有重要的实际生产应用价值。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
新霉胺的制备例
(a)在烧瓶中加入3g硫酸新霉素(色谱分析见图1)，并加入100ml无水甲醇溶解。然后通入刚制得的0.2mol氯化氢气体，升温至50℃回流，搅拌下反应5小时，反应结束后，用冰冷却，并加入乙醚进行结晶，得到盐酸新霉胺1.5g，用P2O5干燥后使用。
反应中间产物的色谱分析结果见图2。
(b)将上述盐酸新霉胺溶于100ml无水甲醇中稀释，在10℃下通入氨气0.2小时，产生少量结晶，用冰冷却15小时，得到新霉胺结晶。然后用乙醇水溶液进行重结晶，经干燥后得到新霉胺1.1克，纯度≥99％(色谱分析结果见图3)。
实施例2-4
重复实施例1的步骤，不同点仅在于改变了部分反应参数(详见表1)。
表1 实施例2-3中不同的反应条件
| 实施例 | 反应条件 | 新霉胺纯度 |
| 2 | 步骤(a)中，通入0.3mol HCl，60℃回流下反应2小时 | ＞99％ |
| 3 | 步骤(b)中，通入氨气0.5小时，在20℃下反应 | ＞98.5％ |
| 4 | 步骤(a)中，通入0.4mol HCl | ＞98％ |
实施例2-4中，同样获得了约1.1克新霉胺，纯度至少大于98％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种制备新霉胺的方法，其特征在于，包括步骤：
(a)在有机溶剂中，将硫酸新霉素与HCl反应，形成盐酸新霉胺；
(b)在有机溶剂中，将盐酸新霉胺与氨气反应，形成新霉胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括步骤：
(c)将步骤(b)中形成的新霉胺用乙醇水溶液进行重结晶，并干燥，得到新霉胺。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)和(b)之间，还包括步骤：使盐酸新霉胺结晶，然后用P2O5干燥。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，盐酸的浓度为0.2-5mol/L。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，制得的新霉胺的纯度≥95％。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，制得的新霉胺的纯度≥98％。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，制得的新霉胺的纯度≥99％。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)的反应条件是：在45-65℃，反应0.5-10小时。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)的反应条件是：在0-50℃下，反应0.1-5小时。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)和(b)中的所述的有机溶剂是甲醇。
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| CN1504474A CN1504474A (zh) | 2004-06-16 |
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2002
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