CN1199964C - 大豆甙元－3’－磺酸钠及其制备方法和药物用途 - Google Patents
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Abstract
一种大豆甙元-3′-磺酸钠及其制备方法和药物用途，制备方法，采用亲电反应方法，该方法包括：在惰性溶剂中加入大豆甙元，再加入磺化剂，大豆甙元与磺化剂进行化学反应，得到本发明化合物与未反应物的混合物。用常规分离方法分离并使其纯化，得到本发明的化合物纯品。治疗心、脑血管疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量该化合物和药学上可接受的载体。该化合物在制备治疗心、脑血管疾病的药物中的应用。
Description
本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到杂环不氢化的含六节环，有一个氧原子作为仅有环杂原子，与其他环稠合的杂环化合物。
大豆甙元具有抗心率失常、抗缺氧缺血、解痉挛、雌性激素，抗衰老和抑制癌细胞生长作用，目前在临床上作为治疗心、脑血管疾病的药物应用，由于大豆甙元属于异黄酮化合物，水溶性和脂溶性都很低，在作为药用时，只能制成口服药剂而不能制成注射剂，由于它的水溶性很低，影响到药物利用度和显效时间，为了达到治疗目的，临床使用时，患者服药量大，服药2～3周后才能观察到治疗效果。
本发明的目的在于克服上述大豆甙元的缺点，提供一种水溶性高的具有药用价值的新化合物大豆甙元-3′-磺酸钠。
本发明的另一个目的在于提供一种制备上述化合物的方法。
本发明的进一步目的在于提供一种治疗心、脑血管疾病的药物和组合物。
本发明的另一个目的在于提供一种上述化合物和组合物在制备治疗心、脑血管疾病的药物中的应用。
本发明大豆甙元-3′-磺酸钠的化学名称为4′，7-二羟基异黄酮-3′-磺酸钠，其化学结构用下述式(I)表示：
采用亲电反应制备本发明大豆甙元-3′-磺酸钠的方法如下：
(1)在反应釜中加入选自硫酸、乙酸、三氟乙酸、三氯磺酸、发烟硫酸的溶剂和下式(II)大豆甙元，
大豆甙元溶解在溶剂中，再加入磺化剂，使大豆甙元与磺化剂进行化学反应，所用大豆甙元与磺化剂的摩尔比为1∶1～1∶10，用调温装置使反应液的温度为20～100℃，反应5分钟～10小时，得到式(I)的化合物与未反应物的混合物。
(2)将步骤(1)反应后的混合物冷却至室温，加入反应物总体积1～5倍量10～20％的氯化钠溶液，用常规分离方法，将式(I)的化合物分离出来，得到粗品，再加入反应物总体积1～5倍量10～20％氯化钠溶液使其纯化，得到式(I)的化合物纯品。
本发明大豆甙元-3′-磺酸钠的制备方法中，化学反应所用磺化剂为硫酸或氯磺酸或发烟硫酸或三氧化硫。
本发明大豆甙元-3′-磺酸钠的制备方法中，化学反应的优选温度为30～80℃，化学反应的优选时间为2～8小时。
本发明大豆甙元-3′-磺酸钠的制备方法中，化学反应的最佳温度为60℃.化学反应的最佳时间为5小时。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述式(I)化合物为活性成份，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备治疗心、脑血管疾病药物中的应用。
本发明有效成分大豆甙元-3′-磺酸钠制备治疗心、脑血管疾病药物用常规药用制剂的形式来使用；所述的常规药用制剂含作为活性成分的大豆甙元-3′-磺酸钠，该活性成分在制剂中与药学上可接受的载体如适宜于胃肠内和胃肠外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混和。该药用制剂可以是固体形式如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂；也可以是液体形式如注射剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂等。
上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂，润湿剂和其它常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因和抗坏血酸等。
上述制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5～95％的活性成分。
本发明的活性成分大豆甙元-3′-磺酸钠制成各种剂型的口服药物，成人口服，药物中大豆甙元-3′-磺酸钠的含量应为每天150mg，一日三次，每次药物中大豆甙元-3′-磺酸钠的含量为50mg，14天为一个疗程，治疗2～3个疗程。成人肌肉注射，药物中大豆甙元-3′-磺酸钠含量应为每天80mg，一日两次，14天为一个疗程，治疗2个疗程；静脉点滴，成人用量，药物中大豆甙元-3′-磺酸钠的含量应为每天80mg，一日一次，14天为一个疗程，治疗2个疗程。口服药物或注射药物，儿童用药酌情减量。
发明人将本发明的活性成分大豆甙元-3′-磺酸钠委托试验单位进行了急性毒性试验和药效试验，试验结果表明本发明的活性成分大豆甙元-3′-磺酸钠对小白鼠具有明显的抗缺氧、抗缺血作用，显效速度和显效时间均快于大豆甙元，毒副作用很低，若用于临床试验，预期将会有较好的治疗效果。本发明的制备方法采用亲电反应法，具有工艺简便、所用的设备简单、产品的收率高和生产成本低等优点。
图1是本发明大豆甙元-3′-磺酸钠的红外光谱图。
图2是本发明大豆甙元-3′-磺酸钠的氢核磁共振图。
图3是本发明大豆甙元-3′-磺酸钠的13C核磁共振图。
在图1中，横坐标为波数，纵坐标为吸收率。在图2中，横坐标为化学位移，单位为ppm，纵坐标为峰高度。在图3中，横坐标为化学位移，单位为ppm，纵坐标为峰高度。
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
在本实施例中，溶剂和磺化剂采用98％的硫酸，先将硫酸加入反应釜中，再在反应釜中加入大豆甙元，大豆甙元于硫酸的摩尔比为1∶5，用搅拌机搅拌使大豆甙元充分溶解，用调温装置使反应液的温度为60℃，得到大豆甙元-3′-磺酸和未反应原料的混合物，冷却至室温，加入反应物总体积5倍的10％氯化钠水溶液，5小时后析出白色沉淀，过滤，得到大豆甙元-3′-磺酸钠粗品；用重结晶法在大豆甙元-3′-磺酸钠粗品中加入5倍量的10％氯化钠水溶液进行纯化，得到大豆甙元-3′-磺酸钠精品(产率92％)。
采用本实例制备的大豆甙元-3′-磺酸钠，经测试，其理化性能如下：
熔点为310℃(分解)；在水中的溶解度为12.5％，易溶于水；薄层显示淡兰色荧光。
参见图1，本实施例的大豆甙元-3′-磺酸钠的分子结构经红外光谱仪测试结果如下：
IRμkBr max(cm-1)：3484，3276，1634，1499，1459，1364，1193，1091，1054，1021，842，788，635。
参见图2，本实施例的大豆甙元-3′-磺酸钠的分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：
1H-NMR[D2O/TMS，δ(ppm)]：7.59(s，2H)，7.54(d，1H，J＝2.1Hz)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.8Hz J＝1.84Hz)，6.30(d，1H，J＝2.1Hz)。
参见图3，本实施例的大豆甙元-3′-磺酸钠的分子结构式中的13C用核磁共振仪测试结果如下：
13C-NMR[D2O/TMS，δ(ppm)]：178.0(C-4)，162.6(C-7)，158.5(C-8a)，155.2(C-4′)，118.4(C-4a)，117.2(C-6)，116.5(C-5′)，103.5(C-8)。
实施例2
在本实施例中，溶剂和磺化剂采用浓度为98％硫酸，先在反应釜中加入硫酸，然后加入大豆甙元，大豆甙元与硫酸的摩尔比为1∶10，用搅拌机搅拌使其充分溶解，用调温装置使反应液的温度为100℃，反应5分钟，得到大豆甙元-3′-磺酸与未反应物的混合物，随后分离大豆甙元-3′-磺酸钠并使其纯化，分离和纯化所用原料为反应物总体积1倍的20％氯化钠水溶液，其它工艺过程与实施例1相同。
实施例3
在本实施例中，溶剂和磺化剂采用浓度为98％硫酸，先在反应釜中加入硫酸，然后加入大豆甙元，大豆甙元与硫酸的摩尔比为1∶1，用搅拌机搅拌使其充分溶解，用调温装置使反应液的温度为20℃，反应10小时，得到大豆甙元-3′-磺酸与未反应物的混合物，随后分离大豆甙元-3′-磺酸钠，并使其纯化，分离和纯化所用原料及配比与实施例1相同。
实施例4
在本实施例中，溶剂和磺化剂采用浓度为98％硫酸，先在反应釜中加入硫酸，然后加入大豆甙元，大豆甙元与硫酸的摩尔比为1∶1，用搅拌机搅拌使其充分溶解，用调温装置使反应液的温度为20℃，反应5分钟，得到大豆甙元-3′-磺酸与未反应物的混合物，随后分离大豆甙元-3′-磺酸钠并使其纯化，分离和纯化所用原料及配比与实施例1相同。
实施例5
在本实施例中，溶剂和磺化剂采用浓度为98％硫酸，先在反应釜中加入硫酸，然后加入大豆甙元，大豆甙元与硫酸的摩尔比为1∶10，用搅拌机搅拌使其充分溶解，用调温装置使反应液的温度为20℃，反应10小时，得到大豆甙元-3′-磺酸与未反应物的混合物，随后分离大豆甙元-3′-磺酸钠并使其纯化，分离和纯化所用原料及配比与实施例1相同。
实施例6
在本实施例中，溶剂和磺化剂采用浓度为98％硫酸，先在反应釜中加入硫酸，然后加入大豆甙元，大豆甙元与硫酸的摩尔比为1∶10，用搅拌机搅拌使其充分溶解，用调温装置使反应液的温度为100℃，反应10小时，得到大豆甙元-3′-磺酸与未反应物的混合物，随后分离大豆甙元-3′-磺酸钠并使其纯化，分离和纯化所用原料及配比与实施例1相同。
实施例7
在本实施例中，以上实施例1～6可作为溶剂和磺化剂的硫酸也可采用三氯磺酸、发烟硫酸，所用的原料及其配比、其它工艺过程与实施例1相同。
实施例8
在本实施例中，溶剂采用乙酸，也可采用三氟乙酸，磺化剂采用硫酸或发烟硫酸或三氧化硫，所用的原料及其配比、其它工艺过程与实施例1相同。
发明人给出了本发明大豆甙元-3′-磺酸钠制备治疗心、脑血管疾病药物的药用制剂实施例。
实施例9
以制备本发明大豆甙元-3′-磺酸钠片剂1000片为例所用的原料和辅料配比如下：
大豆甙元-3′-磺酸钠 50g
淀粉 250g
淀粉浆(10％) 85g
硬脂酸镁 15g
采用常规片剂的制备工艺制成，每片重0.4g，每片大豆甙元-3′-磺酸钠的含量为50mg。用法：成人一日三次，每次1片口服，儿童酌情减量。
实施例10
以制备本发明大豆甙元-3 ′-磺酸钠散剂1000袋为例所用的原料和辅料配比如下：
大豆甙元-3`-磺酸钠 40g
乳糖 2800g
淀粉浆(10％) 160g
采用常规散剂的制备工艺制成，每袋重3g，每袋大豆甙元-3′-磺酸钠的含量为40mg。用法：成人一日三次，每次1袋口服，儿童酌情减量。
实施例11
以制备本发明大豆甙元-3′-磺酸钠1000ml注射剂为例，所用的原料和辅料配比如下：
大豆甙元-3′-磺酸钠 10g
碳酸氢钠 15g
亚硫酸氢钠 2g
依地酸二钠 0.02g
注射用水 加至1000ml
采用常规法注射剂的制备工艺制成，每瓶2ml，含大豆甙元-3′-磺酸钠20mg。用法：肌肉注射，一日两次，每次2支，静脉点滴，一日一次，每次4支。
发明人将本发明的有效成分大豆甙元-3′-磺酸钠委托试验单位进行了急性毒性试验和药效试验，例举下列实验内容及其试验结果，证明用本发明大豆甙元-3′-磺酸钠制备的药物治疗心、脑血管疾病的有效性。
一、急性毒性试验
1.试验动物ICR小鼠，体重18-22g，雌雄各半。
2.试验方法
(1)静脉注射给药
将大豆甙元-3′-磺酸钠用生理盐水配制成3.4％的饱和溶液，给4只小鼠最大容积(0.4ml/10g)静脉注射，无一只死亡，另选20只小鼠，一次性静脉注射3.4％的大豆甙元-3′-磺酸钠生理盐水溶液40ml/kg，剂量为1.36g/kg。给药后1小时内小鼠活动无明显异常。连续观察7天，小鼠的行为、活动、大小便、皮毛未见明显异常，7日内无1只死亡。
大豆甙元-3′-磺酸钠用蒸馏水配制，其饱和浓度明显提高。将大豆甙元-3′-磺酸钠用蒸馏水配制成12.5％、10.0％、8.0％、6.4％、5.1％、4.1％浓度，组间距为1∶0.8。小鼠60只分为6组，每组10只，雌雄各半，各组小鼠尾部静脉注射相应浓度的大豆甙元-3′-磺酸钠水溶液0.25ml/10g，剂量分别为3.1g/kg、2.5g/kg、2.0g/Kg、1.6g/kg、1.3g/kg、1.0g/kg，3.1g/kg组在用药后1～3分钟内10只小鼠全部死亡，2.5g/kg组10只小鼠用药后1～5分钟内死亡5只，2.0g/kg组10只小鼠用药后2～5分钟内死亡3只。各组存活的小鼠后肢无力、摇摆，30分至1小时后逐渐恢复。给药后5天内，除小剂量组外，各组陆续有小鼠死亡，存活小鼠给药后第7天基本恢复正常，但多数小鼠尾部进针处皮下大片坏死。实验结束后处死小鼠，肉眼尸解心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠等重要脏器，未见出血、充血、水肿、渗出、溃疡、穿孔，胸腔、心包腔无积液。试验结果见表1。
表1 用大豆甙元-3′-磺酸钠给小白鼠静脉注射的LD50测定(n＝10)
| 剂量g/kg | 对数剂量 | 逐日死亡率 | 死亡率％ | 机率单位 | 误差(×10-6) | ||||
| 5分钟 | D1 | D3 | D7 | 实验 | 回归 | ||||
| 3.1 | 0.491 | 10 | 0 | 0 | 0 | 100 | 6.96 | 6.54 | 114 |
| 2.5 | 0.398 | 5 | 1 | 1 | 0 | 70 | 5.52 | 5.96 | 63 |
| 2.0 | 0.301 | 3 | 1 | 0 | 0 | 60 | 5.25 | 5.36 | 10 |
| 1.6 | 0.204 | 0 | 4 | 1 | 0 | 50 | 5.00 | 4.76 | -43 |
| 1.3 | 0.107 | 0 | 3 | 0 | 0 | 30 | 4.48 | 4.20 | -93 |
| 1.0 | 0.000 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3.04 | 3.49 | -155 |
显著性指数：G＝0.1863，X50＝0.2432，Sx＝0.0322无异质性
异质性检查：Chi20.05＝3.51 Sb＝1.2761
回归方程式为：Y(Probit)＝3.4946+6.1903×log(D)r＝0.9245
LD50＝1.7506±0.3351g/kg 95％的可信限区间为1.44～2.11g/kg
(2)灌胃给药
将大豆甙元-3′-磺酸钠用蒸馏水配制成40％的最大浓度混悬液，给20只小鼠按40ml/kg灌胃给药，剂量为16g/kg。灌胃后30分钟观察，3只小鼠活动迟缓，呼吸急促，12小时内死亡2只，12～24小时死亡1只，其余17只小鼠未见明显异常，连续观察7天后处死，肉眼尸解心、肝、脾、肺、，肾、脑、胃、肠脏器，未见出血、充血、水肿、渗出、溃疡、穿孔，胸腔、腹腔、心包腔无积液。另取20只小鼠，按40rnl/kg灌胃给32％的大豆甙元-3′-磺酸钠，剂量为12.8g/kg，灌胃后连续观察7天，小鼠的活动、二便、皮毛均未见异常，无1只死亡，实验结束后肉眼尸解心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠脏器，未见出血、充血、水肿、渗出、溃疡、穿孔，胸腔、腹腔、心包腔无积液。
3.结论
用大豆甙元-3′-磺酸钠给小鼠静脉注射的LD50为1.75g/kg，灌胃给药的LD50大于16g/kg，大豆甙元-3′-磺酸钠的急性毒性较低。
二、药效试验
受试动物：ICR小鼠，体重20～22g，由陕西省中医药研究院提供，颗粒饲料喂养。室温18℃～29℃，相对湿度45-55％。
1.药物显效时间的确定
取84只小鼠，分为两组，每组42只。一组腹腔注射给予大豆甙元剂量35mg/kg，另一组腹腔注射给予大豆甙元-3′-磺酸钠剂量35mg/kg，分别于给药后15分钟、20分钟、25分钟、35分钟、45分钟、55分钟、65分钟各取6只小鼠观察断头后张口喘气时间。结果显示：大豆甙元-3′-磺酸钠在给药后20分钟时药效最明显，大豆甙元在给药后45分钟时效果最显著。
2.抗缺氧、抗缺血作用
(1)小鼠的分组及预处理
192只小鼠，按体重随机分为四组：即KCN中毒实验组、NaNO2中毒实验组、断头后张口喘气实验组、常压抗缺氧实验组。每个实验组再分成四个小组分别为正常(生理盐水)对照组、溶媒(羟甲基纤维素钠)对照组、阳性(大豆甙元)对照组和大豆甙元-3′-磺酸钠实验组，见表2。每组按表2所示的药物及剂量腹腔注射，20分钟之后对大豆甙元-3′-磺酸钠与正常对照组进行实验，45分钟之后对阳性对照组与溶媒对照组进行实验。
表2小鼠的分组及处理
生理盐水 羟甲基纤维素钠 大豆甙元 大豆甙元-3′-磺酸钠
正常对照组 0.3mL
溶媒对照组 0.3mL
阳性对照组 35mg/Kg体重
大豆甙元-
3′-磺酸钠 35mg/Kg体重
(2)各指标的测试方法
KCN中毒时间：将经预处理后的KCN中毒实验组小鼠腹腔注射KCN10mg/kg体重，以心脏停止跳动为指标，记录存活时间。
NaNO2中毒时间：将经预处理后的NaNO2中毒实验组小鼠腹腔注射NaNO2400mg/kg体重，以心脏停止跳动为指标，记录存活时间。
断头后张口喘气时间：将经预处理后的断头后张口喘气实验组小鼠沿耳后缘迅速断头，立即用秒表记录其断头张口喘气时间。
常压耐缺氧：将经预处理后的常压抗缺氧实验组小鼠置于150ml的磨口广口瓶中，用凡士林涂抹瓶口，盖严，使不漏气，以呼吸停止为指标，记录小鼠死亡时间。
(3)实验结果
大豆甙元-3′-磺酸钠的抗缺氧、抗缺血作用结果见表3。
表3大豆甙元-3′-磺酸钠药效实验结果
KCN中毒(min) NaNO2中毒(min) 断头张口喘气(s) 常压耐缺氢(min)
正常对照组 8.46±1.72 9.48±0.97 15.58±3.15 16.79±4.34
溶媒对照组 9.02±1.85* 9.56±1.47* 16.19±3.57* 16.77±3.22*
阳性对照组 11.19±3.43*** 12.01±2.76**** 26.53±2.42**** 1.82±2.78**
**** **** **** ****
大豆甙元- 13.89±4.33ΔΔ 14.81±2.83ΔΔ 22.13±1.95ΔΔΔ 22.95±4.42Δ
3′-磺酸钠组
注：*表示与正常对照组相比较：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01：****P＜0.001
Δ表示与正常对照组相比较：ΔP＞0.05；ΔΔP＜0.05；ΔΔΔP＜0.01
3.结论
通过给药后效果观察说明大豆甙元-3′-磺酸钠药效作用速度和显效时间明显快于大豆甙元。大豆甙元-3′-磺酸钠具有极其显著的抗缺氧作用，在细胞内呼吸方面(NaNO2、KCN中毒)大豆甙元-3′-磺酸钠的药效要明显优于大豆甙元，差异显著，在细胞外呼吸(常压抗缺氧)大豆甙元-3′-磺酸钠的作用与大豆甙元相当，在脑缺血缺氧(断头张口呼吸)，大豆甙元优于大豆甙元-3′-磺酸钠。
Claims (7)
1.下述式(I)化合物：
2.一种权利要求1化合物的制备方法，采用亲电反应方法，该方法包括以下步骤：
(1)反应釜中加入选自硫酸、乙酸、三氟乙酸、三氯磺酸、发烟硫酸的溶剂和下式(II)大豆甙元，
大豆甙元溶解在溶剂中，再加入磺化剂，大豆甙元与磺化剂进行化学反应，所用大豆甙元与磺化剂的摩尔比为1∶1～1∶10，用调温装置使反应液的温度为20～100℃，反应5分钟～10小时，得式(I)的化合物与未反应物的混合物。
(2)将步骤(1)反应后的混合物冷却至室温，加入反应物总体积1～5倍量10～20％的氯化钠溶液，用常规分离方法，将式(I)的化合物分离出来，得到粗品，再加入反应物总体积1～5倍量10～20％氯化钠溶液使其纯化，得到式(I)的化合物纯品。
3.按照权利要求2所述的权利要求1化合物的制备方法，其中式(II)化合物与磺化剂的反应温度为30℃～80℃，化学反应时间为2～8小时。
4.按照权利要求2所述的权利要求1化合物的制备方法，其中式(II)化合物与磺化剂的反应温度为60℃，化学反应时间为5小时。
5.按照权利要求2所述的权利要求1化合物的制备方法，其特征在于：所说的磺化剂为硫酸或氯磺酸或发烟硫酸或三氧化硫。
6.一种治疗心、脑血管疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求式(I)化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求式(I)化合物在制备治疗心、脑血管疾病的药物中的应用。
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