CN1198744A - 胺酸盐化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了制备胺化合物的酸盐的化学计量酸部分转移反应。由酸部分转移反应得到的胺酸盐纯度高,结晶结构的大小和形状均匀。

Description

胺酸盐化合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及胺酸盐类及其制备和分离方法。本发明方法是得到高纯度特定有机胺酸盐的化学计量酸部分转移反应(Yoo’s Reaction)。
发明背景
有机游离胺的酸盐对于药物、化妆品和农业化学工业特别重要，因为有机游离胺化合物的盐形式容易储存和处理，特别是液体，并且改进了有机游离胺在水和其它溶剂中的化学和物理稳定性，pH和溶解性。
有机胺的酸盐一般是在生产那些用于片剂，胶囊，丸剂，颗粒剂，粉末，偏囊剂，可注射溶液等药物原料方法的最终步骤形成。因此，关键是消除生产过程中的副反应以及由于过量反应成分使终产物降解和结构转移产生的杂质造成污染的可能性。另一个关键是控制在生产过程中胺酸盐的结晶大小和均匀性，因为结晶大小和形状非常影响产物的稳定性，吸湿性和溶解性。
生产有机胺酸盐的方法一般包括强酸，如盐酸，磷酸，硫酸，硝酸或乙酸与有机游离胺的放热中和反应或溶剂中的有机酸与有机游离胺的反应，及随后加入抗溶剂以引发有机胺酸盐化合物结晶的反应。另外，可除去溶剂，留下剩余物有机胺酸盐化合物。
生产有机胺酸盐的另一种方法包括使用对  有机游离胺和有机胺的酸盐具有明显不同溶解性的溶剂。放热中和反应在强酸存在下在溶剂中进行。
这些方法每个都有影响有机胺酸盐产物的性质的严重缺点。例如，由于放热中和反应是酸和碱之间的直接反应，因此控制反应速度是困难的。结果，不容易控制结晶大小和形状。
而且，一些有机胺在放热中和反应需要的酸性条件下是不稳定的。因此不可能通过在强酸存在下的放热中和反应产生这些胺化合物的酸盐。
另外，在放热中和反应中使用过量的酸可能由于残余酸的存在使各种副反应和/或最终产物胺盐化合物的降解或结构转移导致胺酸盐的污染。类似地，对于具有两个或多个pKa值的胺类，在放热中和反应中使用过量酸可能导致不止一种胺盐，例如，单酸和二酸胺盐的混合物的形成。
生产对应于每个pKa具有多个pKa值的有机游离胺的酸盐等价物和得到对应于每个pKa的有机胺酸盐的酸盐水合物是非常困难和昂贵的。一般地，如果有机游离胺具有不止一个pKa，那么通过放热中和反应形成胺盐导致游离胺的完全转化或导致一，二，三等酸盐混合物或胺酸盐的水合物形成，这取决于使用酸的量。
在放热中和反应中，游离胺碱与溶剂中(如乙醚或乙醇)的强酸反应后立即发生成核作用。结果，盐迅速形成，使形成一，二，三酸形式的盐很少或没有选择性。通过常规生产方法，要获得没有被对于每个有机胺具有不同量酸的酸盐污染的纯净胺酸盐几乎是不可能的。这很成问题，特别是对于制药工业，因为在具有不止一个pKa的有机胺酸盐中存在酸和相应水合物的量严重影响胺酸盐的溶解性，稳定性，pH和吸湿性。
许多结晶有机胺盐化合物可以多个多晶型存在，每个多晶型根据其结晶结构显示不同的热力学性质。例如，雷尼替丁(H2拮抗剂)存在形式I和II，尽管曾认为生产雷尼替丁的反应主要提供其中一种形式。但是常规生产雷尼替丁和其它有机胺酸盐的方法使有机游离胺及其酸盐的溶解性受到严重限制。溶剂选择的限制严重阻碍了有机胺酸盐的具体多晶型的生产。
因此，需要有纯和好的结晶形式制备有机胺酸盐的方法以满足制药需求和技术要求。这种方法应该可以工业规模操作。特别是这种方法应当以可控制方式进行，以便可以调节每摩尔有机胺中酸的摩尔量，提供胺酸盐及其相应的水合物所需数量的酸分子。
另外，有机胺酸盐产物应该是容易在药物，化妆品，农业化学品应用的最终制备的化合物的形式。
发明概述
本发明一方面提供制备有机胺酸盐化合物的新方法。已经发现，本发明通过选择具有所需程度pKa(至少比有机游离胺受体化合物的最大pKa低)的胺酸供体化合物，可以影响酸部分转移反应速率、所得胺酸盐结晶的大小和形状及胺酸盐的具体种类，例如具有不止一个pKa的游离胺一，二，三等酸盐的形成。还发现本发明通过适当调节进行酸部分转移反应时所用溶剂系统的极性可以精确和容易地控制所得有机胺酸盐的多晶型的形式。
因此，本发明提供制备胺化合物的酸盐的方法，该方法包括将至少具有一个胺酸盐部分的供体化合物放在具有游离胺化合物的溶液中，所说供体化合物具有的pKa至少低于游离胺化合物的最大pKa，使供体化合物的酸部分转移到游离胺化合物，得到产物游离胺化合物的酸盐。在本发明一个优选的实施方案中，调节质子传递溶剂和非质子传递溶剂的极性以选择性产生所需多晶型的结晶化合物。
本发明另一方面提供具有至少pKa值的胺化合物的酸盐产品，其中所说酸盐产品是基本上没有其它所说酸盐种类的单一种类。在本发明的一个优选实施方案中，所说胺化合物的酸盐产品是雷尼替丁盐酸盐。
本发明再一方面提供制备基本上没有形式II雷尼替丁盐酸盐的形式I的雷尼替丁盐酸盐的方法，该方法包括用能够将HCl转移至在一种溶剂溶液(具有适于沉淀形式I雷尼替丁盐酸盐的极性的溶剂)中的雷尼替丁游离碱的供体化合物处理雷尼替丁游离碱。在本发明一个优选的实施方案中，形式I雷尼替丁盐酸盐是基本上没有雷尼替丁二酸盐(n＞1)的单酸盐。
本发明另一方面提供从多于一种所说胺酸盐化合物的胺酸盐化合物的混合物中除去杂质的方法，该方法包括将所说混合物放在具有介于胺酸盐化合物的混合物的两个pKa值之间的pKa的游离胺化合物的溶液中，使从含有所说混合物的胺酸盐化合物的酸盐部分选择性地转移至游离胺，以便从混合物中除去杂质，得到作为其产物的单一种类胺酸盐化合物。
附图简述
图1是用本发明方法制备的雷尼替丁n HCl(n＝1)(形式I)的X-射线粉末衍射图。
图2是用本发明方法制备的雷尼替丁n HCl(n＝1)(形式I)的FT-IR光谱图。
图3是用本发明方法制备的雷尼替丁n HCl(n＝1)在D2O中的H-NMR谱图。
图4是文献中公开的雷尼替丁n HCl(n＝1)的13C-NMR谱图(《药物化合物的分析结果》(Analytical Profile of Drug Substances)，“雷尼替丁(Ranitidine)”，Hohnjec等人，第15卷，1986，p.533-559)。
图5是通过常规放热中和反应用氯化氢制备的雷尼替丁n HCl(n＞1)在CD3OD中的13C-NMR谱图。
图6是通过常规放热中和反应用氯化氢制备的雷尼替丁n HCl(n＞1)在D2O中的H-NMR谱图。
图7是通过USP 4,128,658的方法制备的雷尼替丁n HCl(n＝1)的H-NMR谱图。
发明详述
本发明提供了工业生产具有一个或多个pKa值的胺化合物的酸盐的方法。本发明方法是酸部分从胺酸盐供体或多聚胺酸盐供体至作为酸部分受体的游离胺的转移反应，产生游离胺化合物的酸盐。
本发明方法克服了至今通常用于生产胺化合物酸盐的方法中的许多缺点和困难。而且，本发明方法提供了选择性形成特定种类或混合种类的胺化合物酸盐的方法。这里所用术语“种类”指胺酸盐化合物的特定形式，例如，单酸盐，二酸盐等，或胺酸盐化合物的特定多晶型结构或水合物。
在本发明方法中，有机游离胺(受体)与胺酸盐化合物(供体)在特定有机溶剂系统中，室温或高温条件下进行反应，使供体化合物的酸部分以等摩尔方式转移至游离胺受体化合物。即，基于供体胺和受体胺pKa的不同等摩尔量受体化合物的每一pKa的酸部分从胺酸盐供体或多聚胺酸盐供体转移至游离胺(受体)。
可根据受体化合物的pKa，所需胺酸盐产物的种类和/或供体化合物在反应溶剂中的溶解性选择用于本发明方法的适宜的供体化合物。一般选择的供体化合物的pKa至少比受体化合物(游离胺化合物)低一个pKa以保证酸部分转移至受体化合物。供体和受体胺化合物pKa值的差别可以影响酸转移的速率，同时影响形成胺酸盐结晶的大小和形状。供体和受体胺的pKa差别越大，反应速率越大。针对受体游离胺化合物的pKa选择有所需pKa的供体胺酸盐化合物可以选择性调节(biased)酸转移反应的速率。
在本发明酸转移反应中使用的供体化合物是由式(I)代表的酸部分与胺化合物的有机复合物；其中R，R’和R″各自独立地代表H，具有1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，最优选1-6个碳原子的烷基或具有1-9个碳原子，优选1-6个碳原子的芳基或R，R’和R″与N一起可以形成杂环胺。R，R’和R″可以独立地被例如下列基团取代，例如各有1-6个碳原子的烷基或芳基，氮，氧，硅，硫，或磷基，卤原子，氨基或其混合物。式(I)中(R，R’，R″)N是胺化合物，例如烷基胺，芳香胺，饱和或不饱和环状胺。HX-是酸部分，例如，盐酸，硫酸，硝酸，磷酸或任何其它无机酸，或有机酸，例如乙酸，富马酸或马来酸。转移酸部分至游离胺基的有机胺酸盐复合物与游离胺化合物的反应可以在适当的溶剂中进行，但是，胺酸盐复合物不容易在溶剂中离解。
一般地，对于选择适当的供体化合物，其pKa必须至少低于受体游离胺化合物的最大pKa。供体和受体化合物的pKa是以其中的碱性氮原子为基础。由于至少两个碱性氮原子存在，制备具有两个pKa值的胺化合物单酸盐化合物所用适当的供体化合物包括，例如pKa高于受体化合物较低的pKa而低于受体化合物较高pKa，即pKa值介于受体化合物的两个pKa之间的那些胺化合物。类似地，制备由于碱性氮原子具有两个pKa的胺化合物的二酸盐需要具有pKa低于受体化合物较低的pKa的供体化合物。制备具有三个pKa值的化合物的单酸盐需要具有pKa值介于受体化合物最大pKa和次高pKa之间的供体化合物。制备具有三个pKa值的胺化合物的二酸盐用具有pKa值介于受体游离胺最小pKa和次高pKa之间的供体胺化合物。在制备具有三个pKa值的胺化合物的三酸盐时，供体化合物的pKa值必须低于受体化合物最小pKa值。从上述例子可以看出，通过使用相对于受体化合物的pKa值的具有适当的pKa的供体化合物可以选择性制备胺化合物的单酸盐或选择性多酸盐。《Lange化学手册》(Lange’s Handbook of Chemistry)，第14版，J.A.Dean编辑，McGraw-Hill，纽约，1992，表8.8(其内容在此全部引作参考)公开了可以用于本酸部分转移反应实践中的许多有机胺化合物的一个或多个pKa值。实际用于本发明制备雷尼替丁HCl的优选的供体化合物包括，例如，吡啶HCl，二甲基吡啶HCl，氯代吡啶HCl和喹啉HCl，最优选2，5-二甲基吡啶HCl。但是，在用本发明方法制备雷尼替丁盐酸盐的单酸盐时，可以使用具有pKa介于2.3和8.2之间并且溶解在所选溶剂中的任何胺酸盐。
除了选择供体化合物的pKa外，还可以根据其在反应中使用的一种或多种溶剂中的溶解性选择供体化合物。为了使酸部分从供体胺转移至受体胺，供体化合物必须溶解在所选溶剂中。
因此，在本发明实际应用中，在所选溶剂中具有适当溶解性，相对于受体化合物具有适当pKa及适当的非毒性水平的任何胺酸盐化合物均可使用。
因此，不象常规用于制备胺酸盐化合物的方法那样，本发明制备胺化合物的酸盐的方法不依赖于为有效形成胺酸盐化合物而进行的酸和碱之间的中和反应。相反，本发明方法的重要因素是供体化合物和受体化合物之间的胺碱性差别以及反应化合物在实现酸部分转移的反应溶剂系统中的溶解性。
虽然对酸部分转移反应的机理的研究正在进行中，申请人不希望受特殊的理论或某些理论的约束，相信式(I)的供体胺酸化合物与游离胺受体化合物的反应可由以下一般反应式代表H(R，R’，R″)NCl+(R，R′，Rv)N→(溶液中)(R’″，R′，Rv)NCl+(R，R’，R″)NH其中
是游离胺化合物，R，R’和R″定义如上，R’″，R′，Rv有类似定义。我们认为式(I)供体胺酸化合物与游离胺受体化合物的反应涉及游离胺的一个或多个碱性氮原子和供体化合物的弱碱性胺之间的过渡溶剂化形成，导致了酸部分从较弱碱性供体转移至游离胺化合物。
在本发明方法中所用溶剂可根据其极性，溶剂化作用及游离胺受体化合物和反应的胺酸盐产物在其中的溶解性来选择。受体化合物应能溶解在溶剂中。但是，该溶剂对于反应的胺酸盐产物不应为好的溶剂，胺酸盐产物经过一段时间应沉淀在该溶剂中。随着胺酸盐产物的形成，使该胺酸盐化合物在该溶剂中的溶解性降低。如上所述，为了发生溶剂化作用，供体胺酸盐溶解在所选溶剂中是必要的。例如，本领域技术人员将很快认识到，许多游离胺化合物容易溶解在羟基溶剂中。然而，对于在羟基溶剂中的酸转移反应，可选择的供体化合物受到进一步的限制。例如，用于羟基溶剂中的适宜的供体化合物是2，5-二甲基吡啶HCl。因此，溶剂的选择将部分取决于反应物和反应产物的溶解性和溶剂化作用。
还可以根据溶剂的极性和胺酸盐产物的结晶形式来选择溶剂。已知许多胺酸盐化合物可以具有两个或多个多晶型结构。例如，雷尼替丁盐酸盐存在形式I或形式II。溶剂的极性影响结晶产物的多晶型形式，因此，取决于所需产物多晶型，可以选择低极性质子传递溶剂或非质子传递溶剂或高极性质子传递溶剂或非质子传递溶剂。低极性质子传递溶剂和非质子传递溶剂包括，例如，四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物和乙醇和乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物。高极性溶剂包括，例如，羟基溶剂，如用于雷尼替丁HCl生产中的乙醇和异丙醇。
在本发明酸部分转移反应中，成核作用可以被控制得特别慢。如果需要，在生产胺酸盐产物中可以使用非常长的沉淀时间。例如，沉淀时间可以被延长至几天至几个星期。由于可以控制成核作用慢慢发生，所以在混合溶剂系统中的成核作用一般可以被延迟直到溶剂混合物均一化。因此，不用强酸或抗溶剂也可以直接影响反应胺酸盐产物的多晶型状态。例如，与放热中和反应形成的胺酸盐化合物比较，本发明酸部分转移反应的产物显示增加了多晶型纯度。
本发明化学计量酸部分转移反应必须通过胺酸盐产物在一定时间内沉淀来完成。进行反应的温度可根据希望增加或降低反应速率进行变化。一般地，反应在约室温至40℃的温度范围内进行。该反应优选在室温进行。但是，由于本发明酸部分转移反应在没有游离酸或抗溶剂的情况下进行，所以在不严重影响产物的完整性的情况下可以升高反应温度。升高反应温度是为了影响酸部分转移反应的速率和产物结晶的大小和形状，即使经过酸水解也不引起胺酸盐产物的任何结构转移或不引起产物的互变异构化。因此，如果需要，本发明方法可以在高达约溶剂系统的沸点温度的高温下进行。
通过在反应期间搅拌反应化合物或，如果需要，使用适当的胺酸盐产物晶种帮助胺酸盐产物的结晶。
所需胺酸盐化合物的种类可通过选择具有比受体游离胺的一个或多个pKa低的pKa的胺酸盐供体化合物和/或调节反应物的摩尔量来产生。即，为了产生由于碱性氮原子具有两个或多个pKa值的胺化合物的单酸盐，在反应中使用供体胺酸盐的摩尔量大约与反应中受体游离胺是等摩尔的。类似地，本发明方法通过调节供体胺酸盐和受体游离胺的摩尔量约为2∶1可产生二酸胺盐。
可使用本发明酸部分转移反应制备多种胺酸盐产物。可使用本发明方法制备胺化合物的酸盐，如雷尼替丁，以增加其多晶型或其盐酸盐的纯度；奥美拉唑，以在没有强酸存在下生产其单盐酸盐；赖诺普利，以生产每摩尔胺酸盐选择数量的酸部分；地尔硫，以增加其稳定性和纯度；elanapril，以选择性调节其pH及增加其稳定性；哌仑西平，以增加其多晶型纯度；美法仑，以增加其溶解性；塞利洛尔，可乐定，mexilene，甲氧氯普胺，特布他林，特拉唑嗪，维生素B1，以增加上述化合物的纯度；具有一个或多个碱性氮原子的抗菌素，如β-内酰胺，喹诺酮，cyclopentanoids，大环内酯，肽抗菌素，糖肽，碳水化合物抗菌素等；头孢他美；及氨基葡萄糖苷类抗菌素，如倍他霉素，庆大霉素，妥布霉素，乙基紫苏霉素等。本发明方法特别适用与生产β-内酰胺抗菌素的酸盐，因为β-内酰胺抗菌素在酸性条件下不稳定，因此不容易通过常规方法用放热中和反应和强酸制备。
通过调节每个游离胺受体化合物转移的酸的量可以选择性影响本发明方法生产的胺酸盐的收湿性，pH，溶解性，多晶型结构和稳定性。通过选择具有pKa低于受体化合物的pKa且达到所需程度的供体分子可以影响从供体化合物胺酸盐至游离胺受体分子的酸转移量。反应中使用的溶剂的极性可以影响用本发明胺酸转移反应生产的胺酸盐化合物的结晶形式的大小和形状。
用本发明方法通常可以单一种类即基本上没有任何其它结构形式的胺酸盐化合物的纯形式获得特定化合物的胺酸盐。“基本上没有”其它形式的化合物指没有其它形式(例如在化合物样品中存在的多晶型或在胺上具有不同酸数量的酸盐)的量足以通过H-NMR谱检测产生单峰或多峰或足以通过X-射线粉末衍射得到可检测谱图。本发明方法还提供了可选择大小，形状和多晶型构型的胺酸盐化合物。例如，本发明酸部分转移反应提供了基本上没有形式II的形式I雷尼替丁HCl。
而且，由于本发明方法不需要使用强酸或酸与碱直接反应，因此，用本发明反应产生的胺酸盐不经过可能引起化合物的颜色、化学或物理性质改变的结构转变。因此，用本发明酸部分转移反应产生的胺酸盐化合物与用放热中和反应产生的类似化合物比较，其储存寿命得到显著改进。另外，本发明酸部分转移反应提供了显著改进了纯度的胺酸盐化合物，部分因为消除了已知引起副反应产生杂质的酸，并且能选择性地影响酸转移的速率。
与用其它已知方法制备的雷尼替丁盐酸盐比较，本发明方法提供了显著改进纯度的雷尼替丁盐酸盐。当用如公开在U.S.专利4,128,658中的放热中和反应制备雷尼替丁盐酸盐时，由于存在过量酸或强酸(HCl)，结构发生转变。胺的结构转变可能引起颜色改变，化合物的化学和物理性质的改变并且形成有害的杂质，所有这些都可能影响化合物的储存寿命和/或治疗效果。
而且，用U.S.专利4,128,658的方法制备的雷尼替丁盐酸盐得到被在酸盐开始结晶时形成的形式II污染的形式I雷尼替丁盐酸盐。一旦将雷尼替丁游离碱加到醇-HCl溶液中，甚至在加入抗溶剂前，结晶就开始了。
另外，在中和反应中使用过量的氯化氢导致产生雷尼替丁n HCl(n＞1)，它由1摩尔雷尼替丁游离碱和多于1摩尔氯化氢组成。雷尼替丁n HCl(n＞1)的吸湿性和酸性非常强，而在有机溶剂中溶解性非常差。因此，由于其吸湿性，雷尼替丁n HCl(n＞1)在空气中不能存在结晶形式，也不能以含有形式I和形式II雷尼替丁盐酸盐的混合物形式存在。由于雷尼替丁n HCl(n＞1)在有机溶剂中溶解性很差，很难从所需产物中除去这种污染物。例如，如果雷尼替丁n HCl(n＝1)被非常少量的雷尼替丁n HCl(n＞1)污染，由于污染物雷尼替丁n HCl(n＞1)迅速从空气中吸湿而使混合物酸化。当雷尼替丁n HCl(n＝1)被雷尼替丁n HCl(n＞1)污染时，污染物加速了雷尼替丁盐酸盐在空气中的降解和/或颜色改变。
附图6为通过常规中和反应用强酸制备的雷尼替丁n HCl(n＞1)的H-NMR谱图。用本发明方法制备的雷尼替丁n HCl(n＝1)的单酸盐形式的H-NMR谱图如附图3所示。可以看出，雷尼替丁n HCl(n＞1)的存在可用H-NMR波谱在峰约3.9和约3.5 PPM之间的两个峰和峰约3.4和2.9 PPM之间的两个峰处很容易地检测到。雷尼替丁n HCl(n＝1)的单酸(盐)的H-NMR谱图没有这四个峰。用本发明方法制备的雷尼替丁n HCl(n＝1)所有其它特征与《药物化合物的分析结果》(Analytical Profile of Drug Substance)，第15卷，1986中公开的相同，该文献在此引作参考。
用本发明化学计量酸部分转移反应生产的雷尼替丁盐酸盐基本上没有雷尼替丁n HCl(n＞1)和形式II雷尼替丁HCl的污染。因此，本发明雷尼替丁盐酸盐在空气中不易吸湿，更稳定并且轻，其结晶大小和形状均匀。
还可以使用本发明酸部分转移反应从多于一种胺酸盐的混合物中纯化所需胺酸盐。从含有多于一种胺酸盐的胺酸盐混合物中除去杂质是通过将该混合物加到具有pKa值介于胺酸盐化合物的混合物的两个pKa值之间的游离胺化合物的溶液中，使酸部分从杂质选择性转移至游离胺。该反应产生胺酸盐化合物的单一种类的产物。在本发明的一个优选实施方案中，使用本发明方法从含有多于一种的雷尼替丁盐酸盐的混合物中纯化单一种类的雷尼替丁盐酸盐。
为了更好地理解本发明，仅以说明的方式给出下列实施例，但是并不以任何方式限制本发明。
                        实施例1
                形式I雷尼替丁盐酸盐的制备
将雷尼替丁游离碱(50g，0.16mol)溶解在500 ml工业甲基化的酒精(250ml，74°o.p.)和乙酸乙酯(250ml)的混合物中。在搅拌和避免空气湿气的保护下将24.13g(0.168mol)2，5-二甲基吡啶盐酸盐加到反应混合物中。在搅拌下使雷尼替丁盐酸盐结晶。滤出结晶，用工业甲基化的酒精(25ml)和乙酸乙酯(25ml)的混合物洗涤并在50℃减压干燥，得到50g形式I雷尼替丁盐酸盐，其没有被形式II雷尼替丁n盐酸盐(n＞1)和其它杂质污染。
用X-射线粉末衍射(附图1)，FT-IR分析(附图2)，和H-核磁共振(H-NMR)(附图3)得到该方法所得雷尼替丁盐酸盐产物的分析结果。
为了比较，将以上述相同方式用USP 4,128,658方法获得的雷尼替丁盐酸盐的H-NMR谱图示于附图7。我们认为在H-NMR谱图中介于约3.9和约3.5PPM的两个峰和介于约3.4和约2.9PPM的两个峰是由于其中多于1摩尔的氯化氢与每个游离胺的反应未得到控制所致。
                        实施例2
                形式I雷尼替丁盐酸盐的制备
将雷尼替丁游离碱(6.28g(0.02mol)，pKa 2.3，8.2)放入120ml含有60ml无水四氢呋喃和60ml无水乙酸乙酯的低极性溶剂系统的混合物中。在搅拌和避免空气湿气的保护下将3.02g(0.021mol)2，5-二甲基吡啶盐酸盐(pKa 6.43)加到反应混合物中。在搅拌下使雷尼替丁盐酸盐结晶。滤出结晶，用40ml四氢呋喃(20ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物洗涤并在50℃减压干燥，得到6.3g纯形式I雷尼替丁盐酸盐，其中没有形式II雷尼替丁盐酸盐和雷尼替丁n HCl(n＞1)及其它杂质。
                        实施例3
                形式I雷尼替丁盐酸盐的制备
将雷尼替丁游离碱(6.28g(0.02mol))放入120ml含有60ml无水四氢呋喃和60ml无水乙醚的低极性溶剂系统的混合物中。在搅拌和避免空气湿气的保护下将3.02g(0.021mol)2，5-二甲基吡啶盐酸盐加到反应混合物中。在搅拌和室温下使雷尼替丁盐酸盐结晶。滤出结晶，用40ml四氢呋喃(20ml)和乙醚(20ml)的混合物洗涤并在50℃减压干燥，得到6.3g纯形式I雷尼替丁盐酸盐，其中没有形式II或雷尼替丁n HCl(n＞1)和其它杂质的污染。
                        实施例4
                形式I雷尼替丁盐酸盐的制备
将雷尼替丁游离碱(31.4g(0.1mol))放入200ml含有160ml无水四氢呋喃和40ml乙醇的低极性溶剂系统的混合物中。在搅拌和避免空气湿气的保护下将15.8g(0.11mol)2，5-二甲基吡啶盐酸盐加到反应混合物中。在搅拌和室温下使雷尼替丁盐酸盐结晶。滤出结晶，用40ml四氢呋喃(20ml)和乙醚(20ml)的混合物洗涤并在50℃减压干燥，得到30g纯形式I雷尼替丁盐酸盐，其中没有形式II，雷尼替丁n HCl(n＞1)和其它杂质的污染。
                        实施例5
                形式I雷尼替丁盐酸盐的制备
将雷尼替丁游离碱(6.28g(0.02mol))放入100ml无水四氢呋喃中。在搅拌和避免空气湿气的保护下将3.02g(0.021mol)2，5-二甲基吡啶盐酸盐加到反应混合物中。在搅拌和室温下使雷尼替丁盐酸盐结晶。滤出结晶，用30ml四氢呋喃洗涤并在50℃减压干燥，得到6.0g纯形式I雷尼替丁盐酸盐，其中没有形式II，雷尼替丁n HCl(n＞1)和其它杂质的污染。
                        实施例6
                形式I雷尼替丁盐酸盐的制备
将雷尼替丁游离碱(50g，0.16mol)溶解在500 ml工业甲基化的酒精(250ml，74°o.p.)和乙酸乙酯(250ml)的混合物中。在搅拌和避免空气湿气的保护下将24.13g(0.168mol)2，5-二甲基吡啶盐酸盐加到反应混合物中。在搅拌下使雷尼替丁盐酸盐结晶。滤出结晶，用工业甲基化的酒精(25ml)和乙酸乙酯(25ml)的混合物洗涤并在50℃减压干燥，得到50g形式I雷尼替丁盐酸盐，其没有被形式II，雷尼替丁n HCl(n＞1)和其它杂质污染。
                        实施例7
                形式I雷尼替丁盐酸盐的制备
将雷尼替丁游离碱(106g(0.29mol))放入130ml乙醇中并在保持氮气流下用240ml甲苯稀释。室温下加入40.5g(0.35ml)吡啶HCl的乙醇溶液。将反应化合物搅拌直到产生悬浮液，然后用50ml 1∶1.5乙醇/甲苯混合物稀释。搅拌1小时后，加入200ml异丙醇。将该混合物再搅拌1小时并过滤。用3×100ml异丙醇洗涤滤液并在50℃真空干燥，得到95g(90％)米色产物。IR分析证实该产物为形式I雷尼替丁盐酸盐纯品。
                      实施例8
         在无水存在下制备形式II雷尼替丁盐酸盐
在40-50℃将雷尼替丁游离碱(31.4g(0.1mol))溶解在300ml丙-2-醇中。并在搅拌下向反应中加入12.7g(0.11mol)2，5-二甲基吡啶盐酸盐。在室温和搅拌下使雷尼替丁盐酸盐结晶。滤出结晶，并在50℃减压干燥，得到32g纯形式II雷尼替丁盐酸盐，其中没有形式I，雷尼替丁nHCl(n＞1)和其它杂质的污染。
                        实施例9
               形式II雷尼替丁盐酸盐的制备
将吡啶盐酸盐(2.6g)加到雷尼替丁(6g)的2-甲基丙-2-醇溶液中。将该混合物在40℃搅拌使产物结晶并将所得浆状物冷却至20℃。滤出产物，用2-甲基丙-2-醇洗涤并在50℃减压干燥，得到形式II雷尼替丁盐酸盐(5.96g)，熔点约141-142℃。
                        实施例10
               形式II雷尼替丁盐酸盐的制备
重复实施例8的方法，只是用丁-2-醇代替2-甲基丙-2-醇，并将该混合物在55℃搅拌。所得雷尼替丁盐酸盐为形式II，熔点约为141-142℃。
                        实施例11
               形式II雷尼替丁盐酸盐的制备
在室温(约20℃)将雷尼替丁(6g)溶解在工业甲基化的酒精74°o.p.(42ml)。将2.6g吡啶盐酸盐加到上述溶液中。将溶液温度升至27℃并在混合物中加入晶种以引发结晶。产物在25-27℃结晶得到稠浆状物。0.5小时后，将浆状物冷却至10-12℃ 0.5小时。滤出产物，用工业甲基化的酒精(5ml)洗涤并在50℃减压干燥，得到5.4g形式II雷尼替丁盐酸盐，熔点139-140℃。
                          实施例12
            从含有多于一种雷尼替丁盐酸盐的混合物中
                   纯化形式I雷尼替丁盐酸盐
将雷尼替丁游离碱(50g(0.1mol))溶解在含有0.16-0.192当量氯化氢的工业甲基化的酒精(74°o.p.(200ml))中。将2-丙基吡啶(5g)溶解在反应混合物中。将乙酸乙酯(200ml)慢慢加到上述溶液中。雷尼替丁盐酸盐结晶并滤出，用工业甲基化的酒精74°o.p.(50ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合物洗涤并在50℃干燥，得到产物(50g)为米色固体，熔点133-134℃。
                      实施例13
        无水存在下从含有多于一种雷尼替丁盐酸盐的
     雷尼替丁盐酸盐混合物中纯化形式II雷尼替丁盐酸盐
在45℃将1当量(约5.3ml)浓盐酸加到雷尼替丁(20g)的丙-2-醇(300ml)混合物的溶液中。将该混合物加热至50℃，然后将0.4g吡啶加到反应混合物中。将所得溶液在50℃搅拌使产物结晶。将浆状物冷却至10-12℃并滤出产物，用丙-2-醇(2×27ml)洗涤并在50℃减压干燥，得到22g形式II雷尼替丁盐酸盐，熔点139-141℃。
                      实施例14
       从含有多于一种雷尼替丁盐酸盐的混合物中
              纯化形式II雷尼替丁盐酸盐
将用USP 4,128,658方法制备的形式II雷尼替丁盐酸盐(35g)在丙-2-醇(520ml)和吡啶(0.2g)的混合物中温热并将所得溶液在50℃搅拌。使产物在50℃结晶。将浆状物冷却至10-12℃并滤出产物，用丙-2-醇(2×30ml)洗涤并在50℃减压干燥得到形式II雷尼替丁盐酸盐(34g)，熔点139-141℃。
                      实施例15
       从含有多于一种雷尼替丁盐酸盐的混合物中
              纯化形式II雷尼替丁盐酸盐
在70℃将用USP4,128,658方法制备的形式II雷尼替丁盐酸盐(50g)和0.3g吡啶溶解在工业甲基化酒精74°o.p.(200ml)。将该溶液冷却并将产物在40℃结晶。将所得浆状物冷却至0℃并滤出产物，用工业甲基化酒精(20ml)洗涤并在50℃减压干燥，得到47.7g形式II雷尼替丁盐酸盐，熔点140-142℃。
                      实施例16
        从含有多于一种雷尼替丁盐酸盐的混合物中
              纯化形式II雷尼替丁盐酸盐
将浓盐酸(HCl)(1.4ml)加到雷尼替丁(6g)的2-甲基丙-2-醇溶液中。将混合物在40℃搅拌使产物结晶并将所得浆状物冷却至20℃。再加入浓盐酸(约0.2ml)到混合物中并在20℃搅拌1小时。将0.04g吡啶加到反应混合物中。滤出产物，用2-甲基丙-2-醇洗涤并在50℃减压干燥，得到5.96g形式II雷尼替丁盐酸盐，熔点141-142℃。
                        实施例17
          从含有多于一种雷尼替丁盐酸盐的混合物
               中纯化形式II雷尼替丁盐酸盐
重复实施例12的方法，只是用丁-2-醇代替2-甲基-2-丙-2-醇并将混合物在55℃搅拌，得到6.1g形式II雷尼替丁盐酸盐，熔点140-141℃。
                        实施例18
         从含有多于一种雷尼替丁盐酸盐的混合物中
                纯化形式II雷尼替丁盐酸盐
在室温(约20℃)将雷尼替丁游离碱(6g)溶解在工业甲基化的酒精74°o.p.(42ml)中。将1当量(约1.6ml)浓盐酸加到溶液中。将温度升至约27℃并将0.3g吡啶加到反应混合物中。在该溶液中加入晶种以引发结晶。产物在25-27℃结晶得到稠浆状物。0.5小时后，将浆状物冷却至10-12℃ 0.5小时。滤出产物，用工业甲基化的酒精(5ml)洗涤并在50℃减压干燥，得到5.4g形式II雷尼替丁盐酸盐，熔点139-140℃。
                        实施例19
    奥美拉唑(5-甲氧基-[[(a-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
          甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)单酸盐的制备
通过化学计量酸转移反应用1摩尔2，5-二甲基吡啶酸盐(pKa＝6.3)对1摩尔奥美拉唑游离碱(pKa 4.0和8.7)在高极性溶剂如乙腈或羟基溶剂中，或低极性溶剂如四氢呋喃中制备没有被奥美拉唑二酸盐及其它杂质污染的纯奥美拉唑单酸盐。在室温和搅拌下使单酸奥美拉唑结晶形成。滤出结晶，用足量的溶剂洗涤并在升高温度下减压干燥，得到纯奥美拉唑单酸。
                        实施例20
头孢他美(7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-20(z)-甲肟基乙酰亚氨基]
  -3-[(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备
从头孢他美两性离子制备单酸盐
通过化学计量胺酸转移反应用1摩尔吡啶盐酸盐对1摩尔头孢他美两性离子在低极性溶剂(丙酮水溶液或5％的甲醇水溶液)或高极性溶剂系统(二氯甲烷)中制备其单盐酸盐(C19H24N6O5S2.HCl.XH2O)。
通过化学计量酸转移反应用2摩尔2-氯吡啶盐酸盐对1摩尔头孢他美两性离子在低极性溶剂(丙酮水溶液或5％的甲醇水溶液)或高极性溶剂系统(二氯甲烷(80％)和甲醇(20％))中制备其二盐酸盐(C19H24N6O5S2.2HCl.XH2O)。
通过化学计量酸转移反应用1摩尔吡啶硫酸盐[(C5H5N)2.H2SO4]对2摩尔头孢他美两性离子在低极性溶剂(丙酮水溶液或5％的甲醇水溶液)或高极性溶剂系统(二氯甲烷(80％)和甲醇(20％))中制备其半摩尔硫酸盐[(C19H24N6O5S2)2.H2SO4]。
通过化学计量酸转移反应用1摩尔2-氯吡啶硫酸盐[(C5H4NCl)2.H2SO4]对1摩尔头孢他美两性离子在低极性溶剂丙酮水溶液或5％的甲醇水溶液)或高极性溶剂系统(二氯甲烷(80％)和甲醇(20％))中制备单硫酸盐(C19H24N6O5S2.H2SO4)。
结晶，过滤，洗涤和干燥结晶如实施例7所述方法进行。
                        实施例21
             氨基糖甙类抗菌化合物的酸盐的制备
用化学计量酸转移反应制备下列等价于每个氨基糖甙类抗菌化合物的每个pKa值的硫酸盐。每个氨基糖甙化合物含有5个碱性氮原子。
阿贝卡星n H2SO4
倍他霉素n H2SO4
庆大霉素n H2SO4
乙基紫苏霉素n H2SO4
巴龙霉素n H2SO4
托普霉素n H2SO4
如实施例8所述，将有机胺硫酸盐供体化合物与每个反应物所需摩尔量的游离碱氨基糖甙抗菌素反应。用于反应的高极性溶剂是乙醇；低极性溶剂是氯仿。所得氨基糖甙抗菌素盐的n值是1，1.5，2或2.5。
                        实施例22
                多种化合物的胺酸盐的制备
通过化学计量酸转移反应用实施例7中所述不同极性溶剂系统和适当的供体和受体化合物及适当的溶剂制备所需结晶大小，形状和形式的下列有机胺盐化合物。
DN-9693的2HCl或1HCl盐：7-(1-哌啶基)-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮
BMY-43351的2HCl或1HCl盐：1-(环己基甲基)-4-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基氧基)-1-氧代丁基]哌嗪
MDL-27,695的4HCl或2HCl盐：1，19-二苯基-2，6，14，18-四氮杂十九碳烷
ukrain的6HCl或3HCl盐：5，5’，5”-[phosphinothiolidynl-三(亚氨基-2，1-联二甲基-三[5-甲基chelidoninium]三氢氧化物
JM3100的8HBr或2Hbr盐：1，1’-[1，4-亚苯基双(亚甲基)]双[1，4，8，11-四氮杂环十四烷]
BBE的4HCl或2HCl盐：反-1，2-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)乙烯
SK&F1056895的2HCl或HCl盐：N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺(在羟基溶剂中)
倍他唑的2HCl或HCl盐：2-(吡唑-3-基)乙胺
新霉素B的4 H2SO4或2 H2SO4盐
liblomycin的3HCl，2HCl或HCl盐

Claims (58)

1.一种制备胺化合物酸盐的方法，该方法包括将具有至少一个胺酸盐部分的供体化合物放在含有游离胺化合物的溶液中，所说供体化合物pKa至少低于游离胺化合物的最大pKa值，使酸盐部分从供体化合物转移至游离胺化合物，产生作为产物的游离胺化合物的胺酸盐。
2.权利要求1的方法，其中酸部分通过化学计量反应从供体化合物转移至游离胺化合物。
3.权利要求1的方法，还包括使游离胺的胺酸盐结晶的步骤。
4.权利要求3的方法，还包括分离、洗涤和干燥产物的后续步骤。
5.权利要求1的方法，其中游离胺的胺酸盐基本上由单一种类的胺酸盐化合物组成。
6.权利要求1的方法，其中将约等摩尔量的每个游离胺化合物和供体化合物放在溶液中，产生游离胺化合物的单酸盐。
7.权利要求6的方法，其中单酸盐是雷尼替丁盐酸盐。
8.权利要求7的方法，其中供体化合物是二甲基吡啶盐酸盐。
9.权利要求6的方法，其中雷尼替丁盐酸盐单酸盐中基本上没有每个胺化合物部分有多于一个酸部分的雷尼替丁酸盐。
10.权利要求9的方法，其中雷尼替丁盐酸盐单酸盐是基本上没有形式II雷尼替丁的形式I。
11.权利要求7的方法，其中供体化合物和游离胺化合物被放在低极性质子传递溶剂或非质子传递溶剂的溶液中。
12.权利要求1的方法，其中供体化合物具有以下通式
Figure A9619733600021
其中R，R’和R″各自独立地代表H，具有1-9个碳原子的芳基或具有1-20个碳原子的烷基，或R，R’和R″与N一起形成取代的或未取代的杂环胺，
Figure A9619733600022
是胺化合物，H-X是酸部分。
13.权利要求12的方法，其中酸部分选自HCl，H2SO4，HBr和H3PO4。
14.权利要求13的方法，其中供体化合物选自吡啶酸盐，二甲基吡啶酸盐，氯代吡啶，喹啉酸盐及其衍生物。
15.权利要求1的方法，其中游离胺化合物的胺酸盐是氨基糖甙酸盐抗菌素。
16.权利要求1的方法，其中供体化合物和游离胺化合物被放在低极性质子传递溶剂或非质子传递溶剂的溶液中。
17.权利要求16的方法，其中溶剂包括有机溶剂混合物。
18.权利要求1的方法，其中供体化合物和游离胺化合物被放在高极性质子传递溶剂或非质子传递溶剂的溶液中。
19.权利要求18的方法，其中溶剂包括有机溶剂的混合物。
20.权利要求19的方法，其中调节溶剂混合物的极性得到所需多晶型的产物。
21.权利要求1的方法，其中游离胺化合物和供体化合物在室温下反应。
22.权利要求1的方法，其中产物为基本上没有奥美拉唑二酸盐的奥美拉唑单酸盐。
23.权利要求1的方法，其中游离胺化合物具有两个pKa值，供体化合物的pKa值介于游离胺化合物的两个pKa值之间。
24.权利要求23的方法，其中产物是游离胺化合物的单酸盐或其相应的水合物。
25.权利要求1的方法，其中游离胺化合物具有两个pKa值，供体化合物的pKa值低于游离胺化合物较低的pKa值。
26.权利要求25的方法，其中产物是游离胺化合物的二酸盐或其相应的水合物。
27.根据权利要求1的方法，其中游离胺化合物具有三个pKa值，供体化合物的pKa值低于游离胺化合物最小的pKa值。
28.权利要求27的方法，其中产物是游离胺化合物的三酸盐或其相应的水合物。
29.根据权利要求1的方法，其中游离胺化合物具有三个pKa值，供体化合物的pKa值介于游离胺化合物最大pKa值和次大pKa值之间。
30.权利要求29的方法，其中产物是游离胺化合物的单酸盐或其相应的水合物。
31.根据权利要求1的方法，其中游离胺化合物具有三个pKa值，供体化合物的pKa值介于游离胺化合物次大pKa值和最小pKa值之间。
32.权利要求31的方法，其中产物是游离胺化合物的单酸盐或其相应的水合物。
33.由以上方法制备的胺酸盐化合物，所述方法包括将具有至少一个胺酸盐部分的供体化合物放在含有游离胺化合物的溶液中，所说供体化合物的pKa至少低于游离胺化合物的最大pKa值，使酸部分从供体化合物转移至游离胺化合物，产生作为产物的游离胺化合物的胺酸盐。
34.权利要求33的胺酸盐化合物，其中产生是雷尼替丁盐酸盐。
35.权利要求34的胺酸盐化合物，其中胺酸盐产物基本上由单一种类的雷尼替丁盐酸盐组成。
36.权利要求35的胺酸盐化合物，其中产物是单酸雷尼替丁盐酸盐。
37.权利要求36的胺酸盐化合物，其中产物是形式I雷尼替丁盐酸盐。
38.权利要求36的胺酸盐化合物，其中产物在D2O中基本上显示附图3的H-NMR谱图。
39.权利要求35的胺酸盐化合物，具中产物是形式II雷尼替丁盐酸盐。
40.权利要求35的胺酸盐化合物，其中产物在D2O中基本上显示附图6的H-NMR谱图。
41.权利要求32的胺酸盐化合物，其中产物是奥美拉唑单酸盐。
42.权利要求32的胺酸盐化合物，其中产物基本上由单一种类的氨基糖甙抗菌素的酸盐组成。
43.权利要求32的胺酸盐化合物，其中产物选自β-内酰胺抗菌素的酸盐，喹啉类的酸盐，肽类抗菌素的酸盐，糖肽类抗菌素的酸盐，大环内酯类的酸盐，及碳水化合物抗菌素的酸盐。
44.权利要求32的胺酸盐化合物，其中胺酸盐基本上由单一种类的头孢他美酸盐或其水合物组成。
45.一种制备基本上没有形式II雷尼替丁盐酸盐的形式I雷尼替丁n盐酸盐的方法，包括在适于沉淀形式I雷尼替丁盐酸盐的极性溶剂溶液中用能够转移HCl至雷尼替丁游离碱的供体化合物处理雷尼替丁游离碱。
46.权利要求45的方法，其中供体化合物的pKa值约为低于8、大于3。
47.权利要求45的方法，其中供体化合物的pKa值约为6.0-6.6。
48.权利要求45的方法，其中溶剂是低极性的质子传递溶剂或非质子传递溶剂。
49.权利要求48的方法，其中溶剂包括无水四氢呋喃和无水乙醚1∶1(v/v)的混合物。
50.权利要求45的方法，其中供体化合物选自吡啶HCl，二甲基吡啶HCl，氯代吡啶HCl，喹啉HCl及其衍生物。
51.权利要求45的方法，其中供体化合物是2，5-二甲基吡啶HCl。
52.权利要求51的方法，其中雷尼替丁n盐酸盐是基本上没有雷尼替丁n盐酸盐(n＞1)的单酸盐。
53.权利要求45的方法，其中雷尼替丁n盐酸盐是其中n大于1并且基本上没有雷尼替丁盐酸盐单酸盐的酸盐。
54.从含有多于一种胺酸盐化合物的所述胺酸盐化合物的混合物中除去杂质的方法，包括将所述混合物放在含有其pKa值介于胺酸盐混合物的两个pKa值之间的游离胺化合物的溶液中，使酸盐部分从含有所述混合物的胺酸盐化合物选择性地转移至游离胺以除去杂质，产生作为产物的单一种类的胺酸盐化合物。
55.权利要求54的方法，其中混合物含有多于一种的雷尼替丁盐酸盐。
56.权利要求55的方法，其中游离胺化合物是吡啶。
57.权利要求55的方法，其中混合物和供体化合物被放在低极性的质子传递溶剂和非质子传递溶剂的溶液中。
58.权利要求55的方法，其中混合物和供体化合物被放在高极性的质子传递溶剂和非质子传递溶剂的溶液中。
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