KR19990037637A - 아민산염 화합물과 그의 생산을 위한 제조방법 - Google Patents

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Abstract

아민 화합물의 산 염의 제조를 위한 화학량론적 산 모이티 전이 반응을 밝혀냈다. 산 모이티 전이 반응은 고순도의 아민산 염을 제공하고, 균일한 크기와 모양의 결정 구조를 갖게한다.

Description

아민산염 화합물과 그의 생산을 위한 제조방법
유기 유리 아민(organic free amine)의 산염은 유기 유리 아민 화합물이 저장과 취급이 용이하고, 특히 용액에서 즉 물과 그 외의 용매에서 유기 유리 아민의 화학적 및 물리적 안정성, pH 와 용해도를 향상시켜 제약업, 화장품업, 농화학 산업에 특별한 중요성을 갖는다.
유기 아민의 산염 형성은 일반적으로 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 카케트제(cachets), 주사용 수용액 및 그의 같은 이들 제약 원료물질 제조 과정의 최종 단계이다. 그러므로, 생산 과정과 분해반응 및 반응 성분의 초과로 야기되는 최종 생성물의 구조적 변형등의 부반응으로부터의 불순물에 의한 오염의 가능성을 감소시키는 것이 시급하다. 또한 결정 크기와 모양이 생성물의 흡습성(hygroscopicity), 용해성 및 안정성에 큰 영향을 미치기 때문에 생산 과정동안 아민산 염의 결정 크기와 균일성을 조절하는 것이 매우 중요하다.
전형적으로, 유기 아민산 염의 생성을 위한 방법은 유기 유리 아민과 염산, 인산, 황산, 질산 혹은 아세트산과 같은 강산의 발열 중화 반응, 또는 용매내의 유기산과 유기 유리 아민과의 반응을 포함하는 과정으로, 유기 아민산 염 화합물의 결정화를 유도시키기 위한 항용매(antisolvent)의 추가가 뒤따른다. 다시말하면, 유기 아민산 염 화합물을 잔류물로 만들기 위해서 용매의 제거가 필요하다.
다른 방법으로 유기 아민산 염을 생성하기 위한 방법은 유기 유리 아민과 유기 아민의 산염과의 매우 다른 용해도를 지니는 용매의 사용을 포함한다. 발열 중화 반응은 용매내에 강산의 존재하에서 수행되어진다.
이들의 각 방법은 유기 아민산 염 생성물의 특성에 영향을 주는 심각한 문제점을 지니고 있다. 예를 들면, 발열 중화 반응은 산과 염기 사이의 직접 반응이기 때문에 그 반응의 속도를 조절하기 힘들다. 결과적으로, 결정 크기와 모양은 쉽게 조절이 안된다.
게다가, 어떤 유기 아민은 발열 중화 반응에 의해 요구되는 산성 조건에서 불안정하다. 그러므로, 강산의 존재하에서 발열 중화 반응에 의한 이들 아민 화합물의 산 염을 생성하기가 불가능하다.
추가적으로, 발열 중화 반응에서 과도한 산의 사용은 잔류 산의 존재로 인하여 최종 아민 염 화합물의 다양한 부반응 및/또는 분해 또는 구조적 변형에 의한 아민산 염의 오염을 야기할 수 있다. 유사하게, 아민의 경우 2 또는 그 이상의 pKa 수치를 갖는데, 중화 반응에서 과도한 산의 사용은 예를 들면, 모노(mono)-산 및 다이(di)-산 아민 염의 혼합물같은 1종 이상의 아민 염을 형성시킨다.
둘 또는 그 이상의 pKa 수치를 지니는 유기 유리 아민 분자의 각 pKa 에 대응하는 산 염을 생성하고 유기 아민산 염의 각 pKa 에 상응하는 산 염의 수화물은 얻는 것은 극히 힘들고 비용이 많이 든다. 대체적으로, 유기 유리 아민의 pKa 가 1 이상일 경우에는 발열 중화 반응에 의해 유리아민의 완전한 전환을 야기시키거나 아민 염의 형성이 산의 사용량에 따라, 모노-, 다이-, 트리-,등의 산 염의 혼합물 또는 아민산 염의 수화물의 생성을 야기 시킨다.
발열 중화 반응에서는 유리 아민 염기와 에테르 또는 에탄올과 같은 용매내의 강산과의 반응에 의해 뉴클리에이션(nucleation)이 즉시 일어난다. 결과적으로, 염은 급격히 형성되고, 그 염의 모노-, 다이-, 트리- 산의 형태가 거의 형성되지 않는다. 종래의 생성방법에 의해서는 유기 아민에 대해 다른 양의 산을 지니는 산염에 의한 오염이 제거된 순수한 아민산 염류를 얻기란 거의 불가능하다. 하나 또는 그 이상의 pKa를 지니는 유기 아민산 염에 존재하는 산의 양과 상응하는 수화물은 아민산 염의 용해도, 안정성, pH 및 흡습성에 영향을 주기 때문에 특히 제약업과 같은 산업에서는 큰 문제점으로 제기되고 있다.
많은 유기 아민산 염 화합물 결정체는 하나의 폴리모르픽(polymorphic) 형태 이상으로 존재할 수 있는데, 각 폴리모르픽 형태는 그 결정구조에 따라 다른 열역학적 특성을 나타낸다. 예를 들면, H2-길항제인 라니티딘의 경우, 비록 라니티딘의 생성 반응이 두드러지게 한가지 혹은 다른 형태를 제공하는 경향이 있을 수 있지만 제Ⅰ형 과 제Ⅱ형의 형태가 존재한다. 그러나, 라니티딘과 다른 유기 아민의 산 염을 제조하기 위한 종래의 방법은 유기 유리 아민과 그 산 염의 용해성에 의해 심각하게 제한되어진다. 용매 선별의 제한은 유기 아민산 염의 특정한 폴리모르프를 생성하는데 심각한 장애물이 된다.
그러므로, 제약분야에서의 기준과 사양을 만족시키기 위하여 순수하고 고도로 결정화된 유기 아민 염을 제조하기 위한 방법이 필요하다. 바람직하게는 그 방법이 산업 전반에 이용될 수 있어야 한다. 특별히, 그 방법은 유리 아민의 몰(mole) 대비 산의 몰량이 요구되는 아민산 염의 산 분자의 수와 이에 상응하는 수화물을 제공하기 위해 조절될 수 있게 하기 위하여 조절가능한 방법으로 진행되어야만 한다.
추가적으로, 유기 아민산 염 생성물은 제약업, 화장품업, 농화학업등을 위한 화합물의 최종 제조에 적용되어지기 위해 적절한 형태로 존재해야 한다.
본 발명의 한 분야는 유기 아민산 염 화합물의 제조를 위한 새로운 방법이 제공되어진다. 본 발명에 따라 산 모이티 전이 반응의 비율과 이에 따라 형성되는 아민산 염 결정의 크기와 모양 및 예를 들면, 모노-, 다이-, 트리-, 등의 아민산 염의 특정 종류와 하나 이상의 pKa를 지니는 유리 아민산 염의 형성은 유기 유리 아민 도우니(donee) 화합물의 가장 높은 pKa 보다 적어도 낮은 원하는 정도의 pKa를 지니는 아민산 도우너(doner) 화합물의 선택에 의해 영향받는다는 것이 밝혀졌다. 또한 본 발명에 따라, 야기되는 유기 아민산 염의 폴리모르픽 형태가 산 모이티 전이 반응을 수행하는데 사용되어지는 용매 시스템의 극성을 적절히 조절함으로써 정확하고 쉽게 조절되어진다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따라서, 용액내에서 적어도 하나의 아민산 염 모이티를 갖는 도우너 화합물을 유리 아민 화합물로 전환시켜 아민 화합물의 산 염을 제조하기 위한 방법으로, 상기 도우너 화합물은 유리 아민 화합물의 가장 높은 pKa 보다 최소한 낮은 pKa를 갖는 도우너 화합물을 제공하고 유리 아민 화합물의 산 염이 결과적으로 생성되도록, 도우너 화합물로부터 유리 아민 화합물에 산 모이티를 전이시키는 방법을 제공한다. 본 발명에 있어서 바람직하게는, 프로틱(protic) 또는 아프로틱(aprotic) 용매의 극성은 그것으로 결정 화합물의 원하는 폴리모르프를 선택적으로 제조하기 위해 조절되어진다.
본 발명의 또다른 측면은, 적어도 pKa 수치를 갖는 아민 화합물의 산 염 생성물을 제공하는데 있으며, 상기 산 염 생성물은 실질적으로 다른 종류의 산 염이 제거된 단일 종류이다. 본 발명에 바람직한 실시태양으로서, 아민 화합물의 산 염 생성물은 염산 라니티딘(ranitidine hydrochloride) 이다.
본 발명의 또다른 측면은, 실질적으로 제Ⅱ형 염산 라니티딘이 유리된 제Ⅰ형 염산 라니티딘을 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 제Ⅰ형 염산 라니티딘을 침전시키기에 적당하도록 극성을 갖는 용매 용액내의 라니티딘 유리 염기에 HCl을 전이 가능하게 하는 도우너 화합물로 라니티딘 유리 염기를 처리하는 단계를 포함한다. 본 발명에 바람직한 실시태양으로서, 제Ⅰ형 염산 라니티딘은 실질적으로 염산 라니티딘(n>1)의 다이에시드(diacid)가 제거된 모노에시드(monoacid) 염이다.
본 발명의 또다른 측면은, 상기 아민산 염 화합물의 하나 이상을 포함하는 아민산 염 화합물의 혼합물로부터 불순물을 제거하는 방법을 제공하는 것이고, 상기 방법은 용액의 혼합물을 아민산 염 화합물의 혼합물의 2개의 pKa 수치 사이의 pKa 수치를 지닌 유리 아민 화합물로 전환시키는 방법을 포함하고, 상기 혼합물을 포함하는 아민산 염 화합물로부터 혼합물로부터 불순물이 제거된 유리 아민으로 산 염 모이티의 선택적인 전이를 제공하고, 아민산 염 화합물의 단일 종류의 생성물로서 생성시킨다.
본 발명은 아민산염과 그의 분리 및 그의 생산을 위한 제조방법에 관한 것이다. 본 과정은 높은 순도에서 특이적 유기 아민산염을 제공하는 화학량론적 산 모이티 전이반응(stoichiometric acid moiety transfer reaction) 즉, Yoo 반응 (Yoo's Reaction)에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 방법에 의해 제조된 n HCl 라니티딘(n = 1)의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 본 발명의 방법에 의해 제조된 n HCl 라니티딘(n = 1)(제Ⅰ형)의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 방법에 의해 제조된 D20 내의 n HCl 라니티딘(n = 1)의 H-NMR 스펙트럼이다.
도 4는 Hohnjec등의 Analytical Profiles of Drug Substances, "라니티딘", 15권, 1986, p.533-559에 개시된 n HCl 라니티딘(n = 1)의13C-NMR 스펙트럼이다.
도 5는 염화수소를 사용하여 실질적인 발열 중화 반응에 의해 제조된 CD3OD내의 n HCl 라니티딘(n > 1)의13C-NMR 스펙트럼이다.
도 6은 염화수소를 사용하여 실질적인 발열 중화 반응에 의해 제조된 D20 내의 n HCl 라니티딘(n > 1)의 H-NMR 스펙트럼이다.
도 7은 미국특허 제4,128,658호의 방법에 의해 제조된 n HCl 라니티딘(n > 1)의 H-NMR 스펙트럼이다.
본 발명은 하나 또는 그 이상의 pKa 수치를 갖는 아민 화합물의 산 염의 산업적 생산을 위한 방법을 제공하는 것이다. 본 방법은 산 모이티를 아민산 염 도우너 또는 폴리머릭(polymeric) 아민산 염 도우너로부터 산 모이티의 도우니로서의 유리 아민으로 전이시키는 반응으로, 유리 아민 화합물의 산 염을 생성하는 방법에 관한 것이다.
본 방법은 아민 화합물의 산 염을 제조하기 위해 일반적으로 사용되는 방법들이 갖고 있는 많은 불편함과 난점들을 극복하였다. 게다가, 본 방법은 아민 화합물의 산 염의 혼합 종류 또는 단일 종류의 선택적인 형성을 위한 방법을 제공한다. 여기에 사용된 "종류(species)"라는 용어는, 예를 들면 모노-에시드 염, 다이-에시드 염등과 같은 아민산 염 화합물의 특별한 형태 또는 특별한 폴리모르픽 구조나 결정 아민산 염 화합물의 수화물과 같은 아민산 염 화합물의 특별한 형태를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상온 또는 승온시킨 온도에서 특정화된 유기 용매 시스템내의 유기 유리 아민(도우니)과 아민산 염 화합물(도우너)와의 반응은 도우너 화합물로부터 같은 몰량의 유리 아민 도우니 화합물로 산 모이티 전이를 제공하기 위해 조작되어진다. 즉, 도우너 아민과 도우니 아민 사이의 pKa 차이에 근거하여 도우니 화합물의 각 pKa 대비 같은 몰량의 산 모이티들이 아민산 염 도우너 또는 폴리머릭 아민산 염 도우너로부터 염기인 유리 아민(도우니)로 전이되어지는 것이다.
본 방법에 사용되는 적절한 도우너 화합물의 선택은 원하는 종류의 아민산 염 생성물인 도우니 화합물의 pKa 및/또는 반응용매에서 도우너 화합물의 용해도 에 의존하게 된다. 일반적으로, 도우너 화합물은 산 모이티가 도우니 화합물로 전이되어지기 위해 도우니 화합물의 하나의 pKa 보다 적어도 더 낮은 정도의 원하는 pKa를 갖도록 선택되어진다. 도우너 와 도우니 아민 화합물 사이에서 pKa 수치 차이는 산 전이 반응율에 영향을 주게 되어, 결과적으로 아민산 염 결정 그 자체의 크기와 모양에 영향을 주게된다. 도우너와 도우니 아민사이에 더 큰 pKa차이는 더 큰 반응율을 갖게한다. 그러므로, 산 전이 반응율은 도우니 유리 아민 화합물의 pKa 와 비교하여 원하는 pKa를 갖는 도우너 아민산 염 화합물의 선택에 의해여 선택적으로 기울어질 수 있게 되는 것이다.
본 발명의 산 모이티 전이 반응에 사용되는 도우너 화합물은 화학식(1)에 나타난 바와 같이 산 모이티를 갖는 아민 화합물의 유기 복합체인데:
여기서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 1-20개의 탄소 원자를 갖는 알킬(alkyl) 그룹이고, 바람직하게는 1-10개의 탄소 원자이고, 더욱 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자 이거나 1-9개의 탄소 원자를, 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 갖는 아릴(aryl) 그룹이며, 또는 N 과 함께 R, R' 및 R"가 헤테로사이클릭(heterocyclic) 아민 형태가 가능하다. R, R'및 R"는 독립적으로 치환되어질 수 있는데, 예를 들면 각각 1-6개의 탄소 원자를 갖고, 질소, 산소, 실리콘, 황 또는 포스포러스(phosphorous) 그룹, 할로겐 원자, 아민 그룹 또는 그들의 조합으로 치환된 알킬 또는 아릴 그룹일 수 있다. 화학식(1)에서 (R,R',R")N 은 아민 화합물인데, 예를 들면 알킬아민(alkylamine), 아로마틱(aromatic) 아민, 포화(saturated) 또는 불포화(unsaturated) 사이클릭(cyclic) 아민등이다. HX-는 산 모이티인데, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산 혹은 다른 미네랄 산 또는 아세트산, 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid)과 같은 유기산이다. 산 모이티를 유리 아민 그룹으로 전이하기위한 유기 아민산 염 복합체와 유리 아민 화합물의 반응은 적절한 용매의 존재하에 이루어지나, 아민산 염 복합체가 즉시 용매에서 해리(dissociate)되지는 않는다.
일반적으로, 적절한 도우너 화합물을 선택하기위해 도우너 화합물의 pKa는 반드시 도우니 유리 아민 화합물의 가장 높은 pKa 보다 최소한 낮아야 한다. 도우너와 도우니 화합물의 pKa는 그들의 염기성 질소에 기본을 든다. 아민 화합물의 모노에시드 염의 제조를 위한 적절한 도우너 화합물은 적어도 두 개의 염기성 질소의 존재에 기인하여 두 pKa 수치를 갖는데, 이 아민 화합물은 예를 들면 도우니 화합물의 두 pKa 수치 사이의 pKa 수치와 같이, 도우니 화합물의 가장 높은 pKa 보다는 낮고, 도우니 화합물의 가장 낮은 pKa 보다 더 높은 pKa를 갖는다. 유사하게, 염기성 질소에 기인하여 두 pKa 수치를 갖는 아민 화합물의 다이-에시드 염의 제조는 도우니 화합물의 가장 낮은 pKa 보다 낮은 pKa를 갖는 도우너 화합물을 요구한다. 세 개의 pKa 수치를 갖는 모노에시드 염 화합물의 제조는 도우니 화합물의 가장 높은 pKa 수치와 두 번째로 높은 pKa 수치 사이의 pKa 수치를 갖는 도우너 화합물을 요구한다. 세 개의 pKa 수치를 갖는 아민 화합물의 다이-에시드 염은 도우니 유리 화합물의 가장 낮은 pKa 수치와 두 번째로 높은 pKa 수치 사이의 pKa 수치를 갖는 도우너 화합물을 이용하여 제조되어진다. 세 개의 pKa 수치를 갖는 아민 화합물의 트리-에시드 염에서, 도우너 화합물은 반드시 도우니 화합물의 가장 낮은 pKa 수치보다 더 낮은 pKa 수치를 가져야한다. 상기의 예에서 보여진 바와 같이, 아민 화합물의 모노에시트 염 또는 선택적인 멀티-에시드 염은 그 도우니 화합물의 pKa 과 비교하여 적절한 pKa를 갖는 도우너 화합물을 이용하여 선택적으로 제조될 수 있다. Lang's Handbook of Chemistry, 14th ed., J.A. Dean,ed. McGraw-Hill, New York, New York, 1992, Table 8.8 에 나타난 참고 문헌에 의해 전체가 설명되어져 있는데, 본 발명의 산 모이티 전이 반응의 실행에 사용되어질 수 있는 유기 아민 화합물의 pKa 수치의 수(number)가 나타나 있다. 바람직하게, 염산 라니티딘의 제조를 위해 본 발명의 실행에 사용되어지는 도우너 화합물은 예를들어, 염산 피리딘(pyridine HCl), 염산 다이메틸 피리딘(dimethyl pyridine HCl),클로로피리딘(chloropyridine) 및 염산 퀴놀린(quinoline HCl), 그리고 가장 바람직하게는 염산 2,5-다이메틸피리딘(dimethylpyridine HCl)이다. 그러나 본 발명의 방법에 의한 염산 라니티딘의 모노에시드 염의 제조에서는, 2.3과 8.2 사이의 pKa를 갖는 아민산 염 및 선택된 용매에서 수용성인 아민산 염이 사용되어진다.
pKa 수치와 더불어, 또한 도우너 화합물은 용매 또는 반응에 사용되는 용매의 용해성에 기초하여 선택되어진다. 도우너 화합물은 도우너 아민으로부터 도우니 아민으로 산 모이티의 전이를 일으키기위해 선택된 용매내에서 용해가능해야 한다. 그러므로, 아민산 염 화합물은 선택된 용매내에 적합한 용해성이 있어야 하며, 도우니 화합물과 비교하여 적절한 pKa를 지니고, 본 발명의 실행에 사용되어지기에 적절한 수준의 무독성인 것이다.
그러므로, 아민산 염 화합물을 제조하기 위해 사용되는 종래의 방법과는 다르게, 본 발명의 아민 화합물의 산 염을 제조하기 위해 사용되는 방법은 아민산 염 화합물의 형성을 이루기위해 산과 염기 사이의 중화(neutralization)에 의하지 않는다. 대신에 본 과정의 중요한 요소는 도우너 화합물과 도우니 화합물 사이의 아민 염기성도(basicity) 차이와 반응 용매 시스템에서 반응 화합물의 용해성으로, 산 모이티의 전이를 발생시킨다.
산 모이티 전이 반응의 메카니즘 연구가 진행되는 동안, 출원인은 특별한 이론 또는 이론들에 의한 제한을 원치 않았으며, 화학식(1)의 도우너 아민산 화합물과 유리 아민 도우니 화합물의 반응이 다음의 일반 반응 스킴(scheme)에 따라 나타나리라 간주된다.
여기서는 유리 아민 화합물이고, R, R', R"은 상기 정의된 바이고, R''', R'''', RV는 동일한 정의이다. 화학식(1)의 도우너 아민산 화합물과 유리 아민 도우니 화합물의 반응은 유리 아민의 염기성 질소(들)과 도우너 화합물의 약 염기성 아민 사이의 일시적인 용매화(transitory solvation)를 형성하여, 결과적으로 약염기성인 도우너로부터 유리 아민 화합물로 산 모이티를 전이시키리가 믿었다.
본 과정에 사용되는 용매는 그의 극성, 유리 아민 도우니 화합물과 반응의 아민산 염 생성물의 용매화와 용해성에 따라 선택되어진다. 도우니 화합물은 그 용매에서 용해가능해야 한다. 그러나, 용매는 반응의 아민산 염 생성물에 좋은 용매가 아니어서, 그 아민산 염 생성물은 시간이 지나 용매에 침전되어져야 한다. 아민산 염 생성물이 형성됨에 따라, 용매내의 이 아민산 염 화합물의 용해도는 감소된다. 상기에 논의된 바와 같이, 도우너 아민산 염은 용매화가 되도록 선택된 용매에서 용해 가능해야할 필요가 있다. 예를 들면, 많은 유리 아민 화합물이 하이드록실(hydroxyl) 용매에서 즉시 용해 되리라는 사실을 본 기술본야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 즉시 인식될 수 있을 것이다. 그러나, 하이드록실 용매에서 산 전이 반응을 위한 도우너 화합물의 선택은 더 제한적일 것이다. 하이드록실 용매를 이용할 시 적합한 도우너 화합물은 예를들면, 염산 2,5-다이메틸 피리딘이다. 그러므로, 용매의 선택은 어떤 면에서 반응의 용해성과 용매화 그리고 반응 생성물에 의존적이다.
용매는 용매의 극성과 원하는 아민산 염 생성물의 결정 모양에 기초하여 선택되어진다. 많은 아민산 염 화합물은 두가지 혹은 그 이상의 폴리모르픽한 구조를 가진다고 알려져 있다. 예를 들면, 염산 라니티딘은 제Ⅰ형과 제Ⅱ형이 존재한다. 용매의 극성은 생성된 결정의 폴리모르픽 형태에 영향을 주므로, 원하는 생성물의 폴리모르프에 따라, 프로틱 혹은 아프로틱 저극성 용매 또는 프로틱 혹은 아프로틱 고극성 용매중 하나가 선택되어진다. 프로틱 및 아프로틱 저극성 용매는 예를들면, 테트라하이드로푸란과 에틸 아세테이트(1:1, v/v)의 혼합물, 에틸 알코올과 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1, v/v)등이 포함된다. 고극성 용매는 예를 들면, 에탄올과 이소프로판올과 같은 하이드록실 용매가 포함되는데, 예를 들면 염산 라니티딘의 생성에 사용된다.
본 발명의 산 모이티 전이반응에서 뉴클리에이션은 매우 느리게 일어날 수 있다. 만일 원한다면, 아민산 염 생성물의 제조에서 매우 긴 침전기간이 소요될 수 있다. 예를 들면, 침전기간이 수일 내지 수주가 걸릴 수 있다. 뉴클리에이션이 매우 느리게 일어나기 때문에, 일반적으로 혼합된 용매 시스템에서 뉴클리에이션은 용매 혼합물이 균질한 때까지 지체될 수 있다. 그러므로, 강산이나 항용매의 사용없이 반응의 아민산 염 생성물의 폴리모르픽 상태에의 직접적인 영향을 줄 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 산 모이티 전이반응의 생성물은 예를 들면, 발열 중화 반응에 의해 생성된 아민산 염 화합물과 비교하여 증가된 폴리모르픽 순도를 보인다.
본 발명의 화학량론적(stoichiometric) 산 모이티 전이 반응은 시간이 지나면서 아민산 염 생성물의 침전이 완결되어진다. 반응이 수행되어지는 온도는 반응율을 증가 또는 감소시키기 위해 다양해질 수 있다. 일반적으로, 반응은 상온에서 약 40℃까지의 범위의 온도에서 수행되어진다. 바람직하게는, 반응은 상온에서 수행되어진다. 그러나, 본 발명에서 산 모이티 전이 반응은 유리 산 또는 항 용매 없이 수행되어지기 때문에, 반응 온도는 전체 생성물의 유해한 영향없이 상승되어질 수 있다. 반응 온도는 산 모이티 전이 반응의 비율과 결정 생성물의 크기와 모양에 영향을 주기 위하여 산 가수분해에 의한 아민산 염 생성물의 어떤 구조적 변형의 유발 없이 혹은 생성물의 타우토머리즘(tautomerism)의 유발 없이 상승되어질 수 있다. 그러므로, 만일 원한다면, 본 발명의 과정에서 용매 시스템의 약 비점까지 상승된 온도에서 수행되어질 수 있다.
아민염 생성물의 결정화는 반응과정 동안 반응 혼합물의 교반 또는 원한다면, 적절한 아민산 염 생성물의 첨가로 도움이 될 수 있다.
아민산 염 화합물의 원하는 종류는 도우니 유리 아민의 pKa와 비교하여 낮은 pKa를 갖는 아민산 염 도우너 화합물의 선택 및/또는 반응물의 몰 량에 맞추어 생성될 수 있다. 즉, 염기성 질소에 의하여 둘 또는 그 이상의 pKa를 갖는 아민 화합물의 모노에시드 염을 제조하기위해, 반응에 이용되는 도우너 아민산 염의 몰 량은 반응내의 도우니 유리 아민의 양과 거의 같은 몰량을 지닌다. 유사하게, 다이-에시드 아민 염은 본 발명의 과정에 의해 도우너 아민산 염의 몰 량을 약 2:1의 도우니 유리 아민으로 조절함으로써 제조된다.
본 발명의 산 모이티 전이 반응은 광범위하게 다양한 아민산 염 생성물의 제조에 이용되어진다. 본 방법은 아민 화합물의 산 염을 제조하는데 이용되어지는데, 예를 들면 라니티딘은 폴리모르픽 및/또는 그것의 염산 염의 순도를 증가시키기위해 이용되고 ; 오메프라졸(omeprazol)은 유리 강산의 결손 상태에서 그것의 모노-염산 염을 생성하기위해 ; 리시노프릴(lisinopril)은 그것의 아민산 염 대비 선택된 산 모이티의 수를 생성하기위해 ; 딜티아젬(diltiazem)은 그의 안정성과 순도를 증가시키기위해 ; 엘라나프릴(elanapril)은 pH를 선택적으로 맞추어 그의 안정성을 증가시키기 위해 ; 피렌제핀(pirenzepine)은 그의 폴리모르픽 순도를 증가시키기 위해 ; 멜파란(melphalan)은 그의 용해성을 증가시키기 위해 ; 셀리프롤롤(celiprolol), 클로니딘(clonidine), 멕시렌(mexilene), 메토클로프라나이드(meto clopranide), 테르부탈린(terbutaline), 테라조신(terazosin), 티아민(thiamine)은 각 언급된 화합물의 순도를 증가시키기 위해 ; β-락탐(lactams), 퀴놀론(quinolones), 사이클로펜타노이드(cyclopentanoids), 마크로라이드(macrolides), 펩타이드 항생물질, 글리코펩타이드(glycopeptides), 당질(carbohydrate) 항생물질과 그와 같이 하나 또는 그 이상의 염기성 질소를 갖는 항생물질 ; 세페핌(cefepime) ; 그리고 베타마이신(betamycin), 겐타마이신(gentamycin), 토브라마이신(tobramycin), 네틀리마이신(netlimycin)과 그와 같은 아미노글리코사이드(aminoglycoside)계 항생물질등이 이용되어진다. 본 과정은 β-락탐 항생물질이 산성 조건에서 불안정하기에 β-락탐 항생물질의 산 염의 제조에 특별히 유용하며, 그러므로 발열 중화 반응과 강산을 이용한 기존의 방법에 의해서는 쉽게 제조될 수 없다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 아민산 염의 흡습성, pH, 용해성, 폴리모르픽 구조와 안정성은 유리 아민 도우니 화합물 대비 전이된 산의 양을 조절함으로써 선택적으로 영향 받는다. 아민산 염 도우너 화합물로부터 유리 아민 도우니 분자로 전이된 산의 양은 도우니 화합물의 pKa 보다 요구되는 더 낮은 정도의 pKa를 갖는 도우너 분자의 선택에 의해 영향 받는다. 본 발명의 아민산 전이 반응에 의해 제조된 아민산 염 화합물의 결정 형태의 크기와 모양은 반응내에서 이용되는 용매 시스템의 극성에 의해 영향 받는다.
특정한 화합물의 아민산 염은 본 방법의 이용에 의해 아민산 염 화합물의 다른 구조적 형태가 본질적으로 제거된 단일 종류로서 순수한 형태로 연속적으로 얻어진다. 화합물의 다른 형태가 "본질적으로 제거된"이라는 의미는 다른 어떠한 형태도 없다라는 의미로 예를 들면, 아민산의 수가 다른 폴리모르프나 산 염은 H-NMR 분광기(spectroscopy)에 의해 측정되어지는 최고치 또는 최고치들, 혹은 X-Ray 분말(powder) 회절(diffraction) 에 의해 측정 가능한 패턴을 제공하기에 충분한 양 에서 화합물의 샘플내에 존재한다. 또한 본 방법은 아민산 염 화합물의 선택적인 크기, 모양 그리고 폴리모르픽 형태를 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 산 모이티 전이 반응은 실제로 제Ⅱ형이 제거된 염산 라니티딘 제Ⅰ형을 제공한다.
게다가, 본 과정은 강산 또는 산과 염기의 직접적인 반응이 필요하지 않기 때문에, 본 반응에 의헤 생성되는 아민산 염은 화합물의 색 또는 화학적, 물리적 성질의 변성을 유발하는 구조적 변형을 일으키지 않는다. 결과적으로, 본 발명의 산 모이티 전이 반응에 의해 생성되는 아민산 염 화합물은 발열 중화 반응에 의해 생성되는 유사한 화합물에 비해 보존 기간이 월등히 향상된다. 추가적으로, 본 발명의 산 모이티 전이 반응은 순도가 월등히 향상된 아민산 염 화합물을 제공하고, 부분적으로, 불순물의 결과로 부반응을 유도하는 것으로 알려진 산의 감소와, 산 전이의 비율에 선택적으로 영향을 줄 수 있게 한다.
본 발명의 방법은 다른 알려진 방법에 의해 제조된 염산 라니티딘에 비해 순도가 월등히 향상된 염산 라니티딘을 제공한다. 미국특허 제4,128,658호에 개시된 발열 중화 반응에 의해 염산 라니티딘이 제조되면 여분의 산 혹은 강산(HCl)의 존재로 구조적 변형을 유발하기 쉽다. 아민의 구조적 변형은 색 변화를 유도하고, 화합물의 화합적 또는 물리적 성질을 변화시켜 위험한 분순물들의 형성을 유도하게되어, 화합물의 보존기간 및/또는 치료적 유효성에 영향을 주게된다.
게다가, 미국특허 제4,128,658호의 방법에 의해 제조된 염산 라니티딘은 산 염이 결정화되기 시작하는 시점에서 형성된 제Ⅱ형에 의해 오염된 제Ⅰ형 염산 라니티딘을 제공하게된다. 결정화는 라니티딘 유리 염기가 알코올-HCl 용액에 첨가되어지자마자 시작되어 항용매가 첨가되기 전까지 지속된다.
추가적으로, 중화 반응에서 여분의 염화수소의 사용은 결과적으로 nHCl 라니티딘(n > 1)의 제조를 하게되어, 1몰의 라니티딘 유리 염기와 1몰 이상의 염화수소를 구성하게 된다. n HCl 라니티딘(n > 1)은 흡습성과 산도가 매우 강해, 유기 용매에서 용해되기 매우 어렵다. 그러므로, n HCl 라니티딘(n > 1)은 대기에서 결정형 또는 그 흡습성 때문에 제Ⅰ형 또는 제Ⅱ형 염산 라니티딘의 혼합물로써 존재하기 어렵다. 유기 용매에서 염산 n HCl 라니티딘(n > 1)의 용해성이 매우 낮기 때문에, 원하는 생성물로부터 이 오염을 제거하기가 매우 어렵다. 예를 들면, n HCl 라니티딘(n = 1)이 매우 소량의 n HCl 라니티딘(n > 1)에 의해 오염이 되었을 때, 그 혼합물은 오염체인 n HCl 라니티딘(n > 1)이 대기로부터 수분을 흡수하기 때문에 산성이 되어버린다. n HCl 라니티딘(n = 1)이 n HCl 라니티딘(n > 1)으로 오염이 되었을 때, 그 오염체는 대기에서 염산 라니티딘의 분해 및/또는 색변화를 가속화시킨다.
도 6은 기존의 강산을 이용한 중화 반응에 의한 n HCl 라니티딘(n > 1)의 H-NMR 스펙트럼을 제공한다. 본 방법에 의해 제조된 모노에시드 염 형태의 n HCl 라니티딘(n = 1)의 H-NMR 스펙트럼은 도 3에 나타나 있다. 나타낸 바와 같이, n HCl 라니티딘(n > 1)의 존재는 약 3.9와 약 3.5 PPM 사이에서 두 개의 피크와 약 3.4와 약 2.9 PPM 사이에서 두 개의 피크들의 존재로 H-NMR 분광기에 의해 즉시 측정될 수 있다. 모노에시드 형태의 n HCl 라니티딘(n = 1)의 H-NMR 스펙트럼은 이와같은 4개의 피크를 갖지 않는다. 본 방법에 의해 제조된 n HCl 라니티딘(n = 1)의 모든 다른 특성들은 본 발명의 참고문헌으로 사용된 Analytical Profile of Drug Substance, vol. 15, 1986 에 개시된 것과 동일한다.
본 발명의 화학량론적 산 모이티 전이반응에 의해 제조된 염산 라니티딘은 제Ⅱ형 염산 라니티딘과 n HCl 라니티딘(n > 1)에 의한 오염이 본질적으로 제거되어 있다. 결론적으로, 본 발명의 염산 라니티딘은 흡습성이 낮고, 대기와 햇빛에 보다 안정하고 그 결정은 크기와 모양이 균일하다.
본 발명의 산 모이티 전이 반응은 또한 한 종류 이상의 아민산 염의 혼합물로부터 원하는 아민산 염 종류를 정제하는데 이용된다. 한 종류 이상의 아민산 염을 포함하는 아민산 염 혼합물로부터 불순물의 제거는 용액내의 혼합물을 아민산 염 화합물 혼합물의 두 pKa 수치 사이의 pKa를 갖는 유리 아민 화합물로 전환시켜 이루게 되어, 결과적으로 불순물로부터 유리 아민으로 선택적인 산 모이티를 전이를 야기시킨다. 이 반응의 생성물은 아민산 염 화합물의 단일 종류이다. 본 발명의 실시태양에서, 본 과정은 한 종류 이상을 포함하는 염산 라니티딘의 혼합물로부터 단일 종류의 염산 라니티딘을 정제하기 위해 이용된다.
본 발명에 따라, 주어진 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 기술되어진 것으로 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
(실시예 1) 제Ⅰ형 염산 라니티딘의 제조
라니티딘 유리 염기(50g, 0.16몰)를 500 ml의 산업적 변성 에탄올(250 ml, 74°o.p.)과 에틸아세테이트(250 ml)의 혼합물에 용해시킨다. 24.13g(0.168몰)의 염산 2,5-다이메틸 피리딘을 반응 혼합물에 교반시키면서 가하고, 대기의 수분으로부터 보호시킨다. 염산 라니티딘은 교반을 하여 결정화 되도록한다. 결정을 여과시키고, 산업적 변성 에탄올(25 ml)과 에틸아세테이트(25 ml)의 혼합물에 세척하고, 제Ⅱ형 n 염산 라니티딘(n > 1)과 다른 불순물로부터 오염이 제거된 50g 의 순수한 제Ⅰ형 염산 라니티딘이 수득 되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
이 반응의 염산 라니티딘 생성물의 분석 자료는 X-선 분말 회절(도 1), FT-IR 분석(도 2) 그리고 H-핵자기 공명(H-NMR)(도 3)에 의해 얻어진다.
비교를 위해, USP 4,128,658 의 방법에 의해 얻어진 염산 라니티딘의 H-NMR 스펙트럼은 상기와 동일한 방법으로 얻어지고, 도 7에 나타내었다. H-NMR 에서 약 3.9 와 약 3.5 PPM 사이의 두 개의 피크와 약 3.4 와 약 2.9 PPM 사이의 두 개의 피크는 1몰 이상의 염화 수소가 유리 아민과 반응하여 형성된 비제어된 반응 때문이다.
(실시예 2) 제Ⅰ형 염산 라니티딘의 제조
라니티딘 유리 염기(6.28g(0.02몰), pKa 2.3, 8.2)를 60 ml의 무수 테트라하이드로푸란과 60 ml의 무수 에틸아세테이트를 함유하는 120 ml 의 저극성 용매 시스템의 혼합물에 충진시킨다. 3.02g(0.021몰)의 2,5-디메틸 피리딘 하이드로클로라이드(pKa 6.43)를 반응 혼합물에 교반시키면서 가하고, 대기의 수분으로부터 보호시킨다. 염산 라니티딘은 교반을 하여 결정화 되도록한다. 결정은 여과시키고, 테트라하이드로푸란(20 ml)와 에틸아세테이트(20 ml)의 40 ml 혼합물로 세척하고, 제Ⅱ형 n 염산 라니티딘(n > 1)과 다른 불순물로부터 오염이 제거된 6.3g 의 순수한 제Ⅰ형 염산 라니티딘이 수득되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 3) 제Ⅰ형 염산 라니티딘의 제조
라니티딘 유리 염기(6.28g(0.02몰)를 60 ml의 무수 테트라하이드로푸란과 60 ml의 무수 에틸 에테르를 함유하는 120 ml 의 저극성 용매 시스템의 혼합물에 충진시킨다. 3.02g(0.021몰)의 2,5-디메틸 피리딘 하이드로클로라이드(pKa 6.43)를 반응 혼합물에 교반시키면서 가하고, 대기의 수분으로부터 보호시킨다. 염산 라니티딘은 실온에서 교반을 하여 결정화 되도록한다. 결정은 여과시키고, 테트라하이드로푸란(20 ml)와 에틸 에테르(20 ml)의 40 ml 혼합물로 세척하고, 제Ⅱ형 n 염산 라니티딘(n > 1)과 다른 불순물로부터 오염이 제거된 6.3g 의 순수한 제Ⅰ형 염산 라니티딘이 수득되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 4) 제Ⅰ형 염산 라니티딘의 제조
라니티딘 유리 염기(31.4g(0.1몰)를 160 ml의 무수 테트라하이드로푸란과 40 ml의 에틸 알코올을 함유하는 200 ml 의 저극성 용매 시스템의 혼합물에 충진시킨다. 15.8g(0.11몰)의 2,5-디메틸 피리딘 하이드로클로라이드를 반응 혼합물에 교반시키면서 가하고, 대기의 수분으로부터 보호시킨다. 염산 라니티딘은 실온에서 교반을 하여 결정화 되도록한다. 결정은 여과시키고, 테트라하이드로푸란(20 ml)와 에틸 에테르(20 ml)의 40 ml 혼합물로 세척하고, 제Ⅱ형 n 염산 라니티딘(n > 1)과 다른 불순물로부터 오염이 제거된 30g 의 순수한 제Ⅰ형 염산 라니티딘이 수득되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 5) 제Ⅰ형 염산 라니티딘의 제조
라니티딘 유리 염기(6.28g(0.02몰)를 100 ml의 무수 테트라하이드로푸란에 충진시킨다. 3.02g(0.021몰)의 2,5-디메틸 피리딘 하이드로클로라이드를 반응 혼합물에 교반시키면서 가하고, 대기의 수분으로부터 보호시킨다. 염산 라니티딘은 실온에서 교반을 하여 결정화 되도록한다. 결정은 여과시키고, 30 ml의 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 제Ⅱ형 n 염산 라니티딘(n > 1)과 다른 불순물로부터 오염이 제거된 6.0g 의 순수한 제Ⅰ형 염산 라니티딘이 수득되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 6) 제Ⅰ형 염산 라니티딘의 제조
라니티딘 유리 염기(50g, 0.16몰)를 500 ml의 산업적 변성 에탄올(250 ml, 74°o.p.)과 에틸아세테이트(250 ml)의 혼합물에 용해시킨다. 24.13g(0.168몰)의 염산 2,5-다이메틸 피리딘을 반응 혼합물에 교반시키면서 가하고, 대기의 수분으로부터 보호시킨다. 염산 라니티딘은 교반을 하여 결정화 되도록한다. 결정을 여과시키고, 산업적 변성 에탄올(25 ml)과 에틸아세테이트(25 ml)의 혼합물에 세척하고, 제Ⅱ형 n 염산 라니티딘(n > 1)과 다른 불순물로부터 오염이 제거된 50g 의 순수한 제Ⅰ형 염산 라니티딘이 수득 되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 7) 제Ⅰ형 염산 라니티딘의 제조
라니티딘 유리 염기(106g(0.29몰))를 130 ml의 에탄올에 두고, 질소의 일정한 기류 하에서 240 ml 톨루엔으로 희석시킨다. 에탄올에 40.5g (0.35 ml) 염산 피리딘을 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 현탁액이 될 때까지 교반시키고, 50 ml의 에탄올/톨루엔 1:1.5 혼합물로 희석시킨다. 1시간 교반시킨 후에, 200 ml의 이소프로판올을 가한다. 그 혼합물은 1시간동안 교반시키면서 여과시킨다. 여과물은 3× 100 ml 이소프로판올로 세척하고, 95g(90%) 의 off-white product 가 수득되도록 진공하에서 50℃ 에서 건조시킨다. IR 분석을 통해 순수한 제Ⅰ형 염산 라니티딘의 존재를 확인한다.
(실시예 8) 비수계 제Ⅱ형 염산 라니티딘의 제조
라니티딘 유리 염기(31.4g, 0.1몰)를 40-50℃ 에서 300 ml의 프로판-2-올(propan-2-ol)에 용해시킨다. 12.7g(0.11몰)의 염산 2,5-다이메틸 피리딘을 반응 혼합물에 교반시키면서 가한다. 염산 라니티딘은 교반을 하여 실온에서 결정화 되도록한다. 결정을 여과시키고, 제Ⅰ형 n 염산 라니티딘(n > 1)과 다른 불순물로부터 오염이 제거된 32g 의 순수한 제Ⅱ형 염산 라니티딘이 수득 되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 9) 제Ⅱ형 염산 라니티딘의 제조
염산 피리딘(2.6g)을 2-메틸프로판-2-올(2-methylpropan-2-ol)내의 라니티딘(6g) 수용액에 가한다. 그 혼합물은 40℃ 에서 교반을 하여 결정이 생성되도록 하고, 생긴 슬러리는 20℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과시키고, 2-메틸프로판-2-올에 세척하고, 약 141-142℃ 의 녹는점을 가진 제Ⅱ형 염산 라니티딘(5.96g)이 수득 되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 10) 제Ⅱ형 염산 라니티딘의 제조
2-메틸프로판-2-올 대신에 사용된 부탄-2-올을 제거하여 (실시예 8)의 방법을 반복시키고, 혼합물을 55℃에서 교반시킨다. 수득된 염산 라티티딘은 제Ⅱ형이고 약 141-142℃ 의 녹는점을 가진다.
(실시예 11) 제Ⅱ형 염산 라니티딘의 제조
라니티딘(6g)을 상온(약 20℃)에서 산업적 변성 에탄올 74°o.p.(42 ml)에 용해시킨다. 2.6g의 염산 피리딘을 용액에 가한다. 용액의 온도를 27℃ 로 올리고, 혼합물은 결정을 유도화 시키도록 씨드(seed)한다. 생성물은 약 25-27℃ 에서 두꺼운 슬러리가 수득되도록 결정화 된다. 30분 후에 그 슬러리는 10-12℃ 로 30분 동안 냉각시킨다. 생성물을 여과시키고, 산업적 변성 에탄올(5 ml)에 세척하고, 약 139-140℃ 의 녹는점을 가진 5.4g 의 제Ⅱ형 염산 라니티딘이 수득 되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 12) 1종류 이상의 염산 라니티딘을 함유하는 혼합물로부터 제Ⅰ형 염산 라니티딘의 정제
라니티딘 유리 염기(50g(0.1몰)를 0.16-0.192 당량의 염화 수소를 함유하는산업적 변성 에탄올 (74°o.p.(200 ml))에 용해시킨다. 2-프로필 피리딘(5g)을 반응 혼합물에 용해시킨다. 에틸 아세테이트(200 ml)를 그 용액에 서서히 가한다. 염산 라니티딘을 결정화하여 여과시키고, 산업적 변성 에탄올 74°o.p.(50 ml)과 에틸 아세테이트(50ml)의 혼합물에 세척하고 50℃ 에서 건조시킨다. 생성물(50g)은 약 133-134℃ 의 녹는점을 가진 off-white 결정으로 수득 된다.
(실시예 13) 1종류 이상의 염산 라니티딘을 함유하는 염산 라니티딘의 혼합물로부터 비수계 제Ⅱ형 염산 라니티딘의 정제
1 당량(약 5.3 ml)의 농도를 갖는 염화수소 산을 45℃에서 프로판-2-올(300 ml)의 혼합물내의 라니티딘(20g)의 용액에 용해시킨다. 혼합물은 50℃로 가온한 후, 0.4g 피리딘을 반응 혼합물에 가한다. 그 혼합물은 50℃ 에서 교반을 하여 결정이 생성되도록 한다. 슬러리를 10-12℃ 로 냉각시켜, 생성물은 여과시키고, 프로판-2-올(2×27 ml)로 세척하고 약 139-140℃ 의 녹는점을 가진 22g 의 제Ⅱ형 염산 라니티딘이 수득 되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 14) 1종류 이상의 염산 라니티딘을 함유하는 혼합물로부터 제Ⅱ형 염산 라니티딘의 정제
USP 4,128,658 의 방법에 의해 제조된 제Ⅱ형 염산 라니티딘(35g)을 프로판-2-올(520 ml)과 피리딘(0.2g)의 혼합물내에 보온시켜 생성된 용액을 50℃에서 교반시킨다. 생성물은 50℃ 에서 결정화된다. 슬러리를 10-12℃ 로 냉각시켜, 생성물을 여과시키고, 프로판-2-올(2×30 ml)로 세척하고 약 139-141℃ 의 녹는점을 가진 제Ⅱ형 염산 라니티딘(34g)이 수득 되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 15) 1종류 이상의 염산 라니티딘을 함유하는 혼합물로부터 제Ⅱ형 염산 라니티딘의 정제
USP 4,128,658 의 방법에 의해 제조된 제Ⅱ형 염산 라니티딘(50g)과 0.3g의 피리딘을 70℃ 에서 산업적 변성 에탄올 74°o.p.(200 ml)에 용해시킨다. 수용액은 냉각시키고, 생성물은 40℃에서 결정화된다. 결과로 생긴 슬러리를 0℃ 로 냉각시켜, 생성물을 여과시키고, 산업적 변성 에탄올(20 ml)로 세척하고 약 140-142℃ 의 녹는점을 가진 47.7g 의 제Ⅱ형 염산 라니티딘이 수득 되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 16) 1종류 이상의 염산 라니티딘을 함유하는 혼합물로부터 제Ⅱ형 염산 라니티딘의 정제
농축된 염산(HCl)(1.4 ml)을 2-메틸프로판-2-올내의 라니티딘(6g) 수용액에 가한다. 그 혼합물은 40℃ 에서 교반을 하여 결정이 생성되도록 하고, 결과로 생긴 슬러리를 20℃ 로 냉각시킨다. 더 농축된 염산(HCl)(1.4 ml)을 그 혼합물에 가하고, 20℃에서 1시간동안 교반시킨다. 0.04g 피리딘을 반응 혼합물에 가한다.생성물을 여과시키고, 2-메틸프로판-2-올로 세척하고 약 141-142℃ 의 녹는점을 가진 5.96g 의 제Ⅱ형 염산 라니티딘이 수득 되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 17) 1종류 이상의 염산 라니티딘을 함유하는 혼합물로부터 제Ⅱ형 염산 라니티딘의 정제
2-메틸-2-프로판-2-올 대신에 사용된 부탄-2-올을 제거하여 (실시예 12)의 과정을 반복시키고, 140-141℃ 의 녹는점을 가진 6.1g 의 제Ⅱ형 염산 라니티딘이 수득 되도록 혼합물을 55℃에서 교반시킨다.
(실시예 18) 1종류 이상의 염산 라니티딘을 함유하는 혼합물로부터 제Ⅱ형 염산 라니티딘의 정제
라니티딘 유리 염기(6g)를 상온(약 20℃)에서 산업적 변성 에탄올 74°o.p.(42 ml)에 용해시킨다. 1 당량(약 1.6 ml)의 농축된 염산을 수용액에 가한다. 온도를 약 27℃ 로 올리고, 0.3g 피리딘을 그 반응 혼합물에 가한다. 수용액은 결정화를 유도하기 위하여 제공되어 졌다. 생성물은 약 25-27℃ 에서 두꺼운 슬러리가 수득되도록 결정화 된다. 30분 후에 그 슬러리는 10-12℃ 로 30분 동안 냉각시킨다. 생성물을 여과시키고, 산업적 변성 에탄올(5 ml)에 세척하고, 약 139-140℃ 의 녹는점을 가진 5.4g 의 제Ⅱ형 염산 라니티딘이 수득 되도록 감압하에서 50℃ 에서 건조시킨다.
(실시예 19) 오메프라졸(5-메톡시-[[(a-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1 H-벤즈이미다졸 ; 5-Methoxy-[[(a-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl ]sulfinyl]-1 H-benzimidazole) 모노에시드 염의 제조
오메프라졸의 다이-에시드 염과 다른 불순물에 의한 오염이 제거된 순수한 오메프라졸의 모노-에시드 염을 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 하이드록실 용매와 같은 고극성 용매, 혹은 테트라하이드로푸란과 같은 저극성 용매내에서 1몰의 2,5-디메틸 피리딘 산 염(pKa=6.3)에 1몰의 오메프라졸 유리 염기(pKa 4.0 과 8.7)를 이용하여 화학량론적 산 전이 반응에 의하여 제조한다. 실온에서 교반을 하여 모노-에시드 오메프라졸 결정이 생성되도록 한다. 결정을 여과시키고, 충분한 양의 용매로 세척하고, 순수한 오메프라졸 모노-산이 수득 되도록 감압하에서 상승된 온도에서 건조시킨다.
(실시예 20) 세페핌(7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-20(z)-메톡스이미노 아세트미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디노)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 ; 7-[2-(2-aminothia zol-4-yl)-20(z)-methoximino acetmido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]-3-ce phem-4-carboxylate) 산 염의 제조
세페핌 쌍성이온(zwitterion)으로부터 모노-에시드 염의 생성
모노 염산 염(C19H24N6O5S2.HCl.XH2O)을 저극성 용매 시스템(아세톤 또는 5% 수성 메탄올을 지닌 물) 또는 고극성 용매 시스템(염화 메틸렌)내에서 1몰 염산 피리딘에 1몰 세페핌 쌍성이온을 이용한 화학량론적 아민산 전이 반응에 의하여 제조한다.
디 염산 염(C19H24N6O5S2.HCl.XH2O)을 저극성 용매 시스템(아세톤 또는 5% 수성 메탄올을 지닌 물) 또는 고극성 용매 시스템(메탄올(20%)을 지닌 염화 메틸렌(80%))내에서 2몰 염산 2-클로로피리딘에 1몰 세페핌 쌍성이온을 이용한 화학량론적 아민산 전이 반응에 의하여 제조한다.
1/2몰의 황산 염[(C19H24N6O5S2)2.H2SO4)]을 저극성 용매 시스템(아세톤 또는 5% 수성 메탄올을 지닌 물) 또는 고극성 용매 시스템(메탄올(20%)을 지닌 염화 메틸렌(80%))내에서 1몰 황산 피리딘[(C5H5N)2H2SO4)]에 2몰 세페핌 쌍성이온을 이용한 화학량론적 산 전이 반응에 의하여 제조한다.
모노-황산 염(C19H24N6O5S2)2.H2SO4)을 저극성 용매 시스템(아세톤 또는 5% 수성 메탄올을 지닌 물) 또는 고극성 용매 시스템(메탄올(20%)을 지닌 염화 메틸렌(80%))내에서 1몰 황산 2-클로로피리딘[(C5H4NCl)2.H2SO4]에 1몰 세페핌 쌍성이온을 이용한 화학량론적 산 전이 반응에 의하여 제조한다.
결정, 여과, 세척 및 결정의 건조를 (실시예 7)에서 개시한 바와 같이 수행한다.
(실시예 21) 항생물질의 아미노글리코사이드계 산 염의 제조
하기에 기재된 각 아미노글리코사이드 항생 화합물의 각 pKa 수치의 황산 염 당량을 화학량론적 산 전이 반응에 의하여 제조한다. 각각의 아미노글리코사이드 화합물은 5개의 염기성 질소를 함유한다.
아르베카신(Arbekacin) n H2SO4
베타마이신(Betamycin) n H2SO4
겐타마이신(Gentamycin) n H2SO4
네틸마이신(Netilmycin) n H2SO4
파로모마이신(Paromomycin) n H2SO4
토브라마이신(Tobramycin) n H2SO4
유기 아민 황산 염 도우너 화합물을 (실시예 8)에서 개시한 바와 같이 각 반응물의 원하는 당량에서 유리 염기 아미노글리코사이드 항생물질과 반응시킨다. 반응에 사용되는 고극성 용매로는 에탄올이며 ; 저극성 용매로는 클로로포름이다. 아미노글리코사이드 항생물질 염의 결과에서 n 수치는 1, 1.5, 2 또는 2.5 이다.
(실시예 22) 다양한 화합물의 아민산 염의 제조
다음의 유기 아민염 화합물의 원하는 결정 크기, 모양 및 형태를 실시예 7에 개시된 바와같이, 다른 극성 용매 시스템내의 화학량론적 산 모이티 전이 반응에 의해 제조하는데, 적절한 도우너와 도우니 화합물 및 적합한 용매를 이용한다.
DN-9693: 7-(1-피페르디닐)-1,2,3,5-테트라하이드로-이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온 { DN-9693: 7-(1-piperdinyl)-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo[2,1-b]quinasol in-2-one }의 2HCl 또는 1HCl 염
BMY 43351: 1-(사이클로헥실메틸)-4-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-7-일옥시)-1-옥소부틸]피페라진 { BMY 43351: 1-(cyclohexylmethyl) -4-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yloxy)-1-oxobutyl]piperazine }의 2HCl 또는 1HCl 염
MDL 27,695: 1,19-디페닐-2,6,14,18-테트라-아자논-아데칸 { MDL 27,695: 1, 19-Diphenyl-2,6,14,18-tetra-azanon-adecane }의 4HCl 또는 2HCl 염
우크레인: 5,5',5"-[포스피노티올리다인-트리스(이미노-2,1-에탄디일-트리스[5-메틸켈리도니늄]트리하이드록사이드 { ukrain: 5,5',5"-[phosphinothiolidyne- tris(imino-2,1-ethanediyl-tris[5-methylchelidoninium]trihydroxide }의 6HCl 또는 3HCl 염
JM3100: 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스[1,4,8,11-테트라-아자사이클로테트라 데칸] { JM3100: 1,1'-[1,4-phenylenebis(methylene)]bis[1,4,8,11-tetra- azacyclotetra decane] }의 8HCl 또는 2HCl 염
BBE: 트랜스-1,2-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸일)에텐 { BBE: trans-1,2- Bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)ethene }의 4HCl 또는 2HCl 염
SK & F 1056895: N,N-디메틸-8,8-디프로필-2-아자스피로[4,5]데칸-2-프로파노민 { SK & F 1056895: N,N-Dimethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro [4,5]decane-2- propanomine }(하이드록실 용매에서) 의 2HCl 또는 HCl 염
아메타졸: 2-(피라졸-3-일)에틸아민 { ametazole: 2-(pyrazol-3-yl)ethyl amine }의 2HCl 또는 HCl 염
프라마이세틴(framycetine)의 4H2SO4또는 2H2SO4염
리블로마이신(liblomycin)의 3HCl, 2HCl 또는 HCl 염

Claims (58)

  1. 용액내의 적어도 하나의 아민산 염 모이티를 갖는 도우너 화합물을 유리 아민 화합물로 전환시켜 아민 화합물의 산 염을 제조하기 위한 방법으로, 상기 도우너 화합물은 유리 아민 화합물의 가장 높은 pKa 보다 최소한 낮은 pKa를 갖는 도우너 화합물을 제공하고 유리 아민 화합물의 산 염이 결과적으로 생성되도록, 도우너 화합물로부터 유리 아민 화합물에 산 모이티를 전이시키는 방법
  2. 제1항에 있어서, 산 모이티를 화학량론적 반응에서 도우너 화합물로부터 유리 아민 화합물로 전이시킴을 특징으로 하는 방법
  3. 제1항에 있어서, 유리 아민의 아민산 염의 결정화를 포함하는 방법
  4. 제3항에 있어서, 생성물의 분리, 세척 및 건조의 단계를 포함하는 방법
  5. 제1항에 있어서, 유리 아민의 아민산 염은 단일 종류의 아민산 염 화합물로 구성되어 있음을 특징으로 하는 방법
  6. 제1항에 있어서, 거의 같은 몰량의 유리 아민 화합물과 도우너 화합물을 유리 아민 화합물의 모노에시드 염을 생산하기 위해 용액에 가함을 특징으로 하는 방법
  7. 제6항에 있어서, 모노에시드 염은 염산 라니티딘임을 특징으로 하는 방법
  8. 제7항에 있어서, 도우너 화합물은 염산 디메틸피리딘임을 특징으로 하는 방법
  9. 제6항에 있어서, 염산 라니티딘의 모노에시드 염은 아민 화합물 모이티에 대해 1개 이상의 산 모이티를 지니는 라니티딘 산이 제거된 것임을 특징으로 하는 방법
  10. 제9항에 있어서, 염산 라니티딘의 모노에시드 염은 제Ⅱ형 라니티딘이 제거된 제Ⅰ형임을 특징으로 하는 방법
  11. 제7항에 있어서, 도우너 화합물과 유리 아민 화합물을 저극성을 지닌 프로틱 또는 아프로틱 용매내의 용액에 가함을 특징으로 하는 방법
  12. 제1항에 있어서, 도우너 화합물은 일반식,
    (화학식 1)
    R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 1-9개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹 또는 1-20개 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이거나, 또는 N 과 함께 R, R' 및 R"가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민으로,은 아민 화합물이고 H-X 는 산 모이티임을 특징으로 하는 방법
  13. 제12항에 있어서, 산 모이티를 HCl, H2SO4, HBr 및 H3PO4로 구성된 그룹에서 선택함을 특징으로 하는 방법
  14. 제13항에 있어서, 도우너 화합물을 피리딘 산 염, 디메틸피리딘 산 염, 클로로피리딘, 퀴놀린 산 염 및 그의 유도체로 구성된 그룹에서 선택함을 특징으로 하는 방법
  15. 제1항에 있어서, 유리 아민 화합물의 아민산 염은 아미노글리코사이드 산 염 항생물질임을 특징으로 하는 방법
  16. 제1항에 있어서, 도우너 화합물과 유리 아민 화합물을 저극성을 지닌 프로틱 또는 아프로틱 용매내의 용액에 가함을 특징으로 하는 방법
  17. 제16항에 있어서, 용매는 유기 용매의 혼합물로 구성됨을 특징으로 하는 방법
  18. 제1항에 있어서, 도우너 화합물과 유리 아민 화합물을 고극성을 지닌 프로틱 또는 아프로틱 용매내의 용액에 가함을 특징으로 하는 방법
  19. 제18항에 있어서, 용매는 유기 용매의 혼합물로 구성됨을 특징으로 하는 방법
  20. 제19항에 있어서, 용매의 혼합물의 극성을 원하는 생성물의 폴리모르프의 제조를 위해 조절함을 특징으로 하는 방법
  21. 제1항에 있어서, 유리 아민 화합물과 도우너 화합물을 상온에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법
  22. 제1항에 있어서, 생성물은 오메프라졸의 모노에시드 염이고, 오메프라졸의 다이-에시드 염이 제거됨을 특징으로 하는 방법
  23. 제1항에 있어서, 유리 아민 화합물은 두 개의 pKa 수치를 지니고 도우너 화합물은 유리 아민 화합물의 두 개의 pKa 수치 사이의 pKa 를 지님을 특징으로 하는 방법
  24. 제23항에 있어서, 생성물은 유리 아민 화합물의 모노에시드 염 또는 그에 상응하는 수화물임을 특징으로 하는 방법
  25. 제1항에 있어서, 유리 아민 화합물은 두 개의 pKa 수치를 지니고 도우너 화합물은 유리 아민 화합물의 낮은 pKa 수치보다 낮은 pKa 수치를 지님을 특징으로 하는 방법
  26. 제25항에 있어서, 생성물은 유리 아민 화합물의 다이-에시드 염 또는 그에 상응하는 수화물임을 특징으로 하는 방법
  27. 제1항에 있어서, 유리 아민 화합물은 세 개의 pKa 수치를 지니고 도우너 화합물은 유리 아민 화합물의 가장 낮은 pKa 수치보다 낮은 pKa 수치를 지님을 특징으로 하는 방법
  28. 제27항에 있어서, 생성물은 유리 아민 화합물의 트리-에시드 염 또는 그에 상응하는 수화물임을 특징으로 하는 방법
  29. 제1항에 있어서, 유리 아민 화합물은 세 개의 pKa 수치를 지니고 도우너 화합물은 유리 아민 화합물의 가장 높은 pKa 와 두 번째로 높은 pKa 수치 사이의 pKa 수치를 지님을 특징으로 하는 방법
  30. 제29항에 있어서, 생성물은 유리 아민 화합물의 모노에시드 염 또는 그에 상응하는 수화물임을 특징으로 하는 방법
  31. 제1항에 있어서, 유리 아민 화합물은 세 개의 pKa 수치를 지니고 도우너 화합물은 유리 아민 화합물의 두 번째로 높은 pKa 수치와 가장 낮은 pKa 수치 사이의 pKa 수치를 지님을 특징으로 하는 방법
  32. 제31항에 있어서, 생성물은 유리 아민 화합물의 모노에시드 염 또는 그에 상응하는 수화물임을 특징으로 하는 방법
  33. 용액내의 적어도 하나의 아민산 염 모이티를 갖는 도우너 화합물을 유리 아민 화합물로 전환시켜 아민 화합물의 산 염을 제조하기 위한 방법으로, 상기 도우너 화합물은 유리 아민 화합물의 가장 높은 pKa 보다 최소한 낮은 pKa를 갖는 도우너 화합물을 제공하고 유리 아민 화합물의 산 염이 결과적으로 생성되도록, 도우너 화합물로부터 유리 아민 화합물에 산 모이티를 전이시키는 방법에 의하여 제조된 아민산 염 화합물
  34. 제33항에 있어서, 생성물은 염산 라니티딘임을 특징으로 하는 아민산 염 화합물
  35. 제34항에 있어서, 아민산 염 생성물은 염산 라니티딘의 단일 종류로 구성됨을 특징으로 하는 아민산 염 화합물
  36. 제35항에 있어서, 생성물은 모노에시드 염산 라니티딘임을 특징으로 하는 아민산 염 화합물
  37. 제36항에 있어서, 생성물은 제Ⅰ형 염산 리니티딘임을 특징으로 하는 아민산 염 화합물
  38. 제36항에 있어서, 생성물은 도 3 에서와 같이 D2O 내에서 H-NMR 스펙트럼으로 보여짐을 특징으로 하는 아민산 염 화합물
  39. 제35항에 있어서, 생성물은 제Ⅱ형 염산 라니티딘임을 특징으로 하는 아민산 염 화합물
  40. 제35항에 있어서, 생성물은 도 6 에서와 같이 D2O 내에서 H-NMR 스펙트럼으로 보여짐을 특징으로 하는 아민산 염 화합물
  41. 제32항에 있어서, 생성물은 오메프라졸의 모노에시드 염임을 특징으로 하는 아민산 염 화합물
  42. 제32항에 있어서, 생성물은 아미노글리코사이드 항생물질 산 염의 단일 종류임을 특징으로 아민산 염 화합물
  43. 제32항에 있어서, 생성물은 β-락탐 항생물질의 산 염, 퀴놀린의 산 염, 페타이드 항생물질의 산 염, 글리코펩타이드 항생물질의 산 염, 마크롤라이드의 산 염, 당질 항생물질의 산 염으로 구성됨을 특징으로 하는 아민산 염 화합물
  44. 제32항에 있어서, 아민산 염은 세펨 산 염의 단일 종류 또는 그의 수화물임을 특징으로 하는 아민산 염 화합물
  45. 제Ⅱ형 염산 라니티딘이 유리된 제Ⅰ형 염산 라니티딘을 제조하는 방법으로, 제Ⅰ형 염산 라니티딘을 침전시키기에 적당하도록 극성을 갖는 용매 용액내의 라니티딘 유리 염기에 HCl을 전이 가능하게 하는 도우너 화합물로 라니티딘 유리 염기의 처리를 포함하는 방법
  46. 제45항에 있어서, 도우너 화합물은 약 8보다는 낮고, 약 3보다는 높은 범위의 pKa 를 지님을 특징으로 하는 방법
  47. 제45항에 있어서, 도우너 화합물은 약 6.0 에서 약 6.6 의 pKa 를 지님을 특징으로 하는 방법
  48. 제45항에 있어서, 용매는 저극성을 지닌 프로틱 또는 아프로틱 용매임을 특징으로 하는 방법
  49. 제48항에 있어서, 용매는 1:1 비율(v/v)로 무수 테트라하이드로푸란과 무수 에틸에테르의 혼합물로 구성됨을 특징으로 하는 방법
  50. 제45항에 있어서, 도우너 화합물을 염산 피리딘, 염산 디메틸피리딘, 염산 클로로피리딘, 염산 퀴놀린 및 그의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택함을 특징으로 하는 방법
  51. 제45항에 있어서, 도우너 화합물은 염산 2,5-디메틸피리딘임을 특징으로 하는 방법
  52. 제51항에 있어서, n 염산 라니티딘은 n 염산 라니티딘(n > 1)이 제거된 모노에시드 염임을 특징으로 하는 방법
  53. 제45항에 있어서, n 염산 라니티딘은 n 이 1보다 크고 염산 라니티딘의 모노에시드 염이 제거된 산 염임을 특징으로 하는 방법
  54. 아민산 염 화합물의 하나 이상을 포함하는 아민산 염 화합물의 혼합물로부터 불순물을 제거하는 방법으로, 용액의 혼합물을 아민산 염 화합물의 혼합물의 2개의 pKa 수치 사이의 pKa 수치를 지닌 유리 아민 화합물로 전환시키는 방법을 포함하고, 상기 혼합물을 포함하는 아민산 염 화합물로부터 혼합물로부터 불순물이 제거된 유리 아민으로 산 염 모이티의 선택적인 전이를 제공하고, 아민산 염 화합물의 단일 종류의 생성물로서 생성시키는 방법
  55. 제54항에 있어서, 혼합물은 1종류 이상의 염산 라니티딘을 포함함을 특징으로 하는 방법
  56. 제55항에 있어서, 유리 아민 화합물은 피리딘임을 특징으로 하는 방법
  57. 제55항에 있어서, 혼합물과 도우너 화합물을 저극성을 지닌 프로틱 또는 아프로틱 용매내의 용액에 가함을 특징으로 하는 방법
  58. 제55항에 있어서, 혼합물과 도우너 화합물을 고극성을 지닌 프로틱 또는 아프로틱 용매내의 용액에 가함을 특징으로 하는 방법
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5973005A (en) * 1998-02-26 1999-10-26 Bio-Bontanica, Inc. Aqueous creatine solution and process of producing a stable, bioavailable aqueous creatine solution
US7772220B2 (en) * 2004-10-15 2010-08-10 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound
WO2000004875A2 (en) 1998-07-24 2000-02-03 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
US7303768B2 (en) * 1998-07-24 2007-12-04 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
US20050158408A1 (en) * 1998-07-24 2005-07-21 Yoo Seo H. Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
AU2001236685B2 (en) * 2000-02-04 2006-05-18 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
US7145125B2 (en) 2003-06-23 2006-12-05 Advanced Optical Technologies, Llc Integrating chamber cone light using LED sources
JP2008511651A (ja) * 2004-08-30 2008-04-17 セオ ホン ユー 局所虚血モデルでの可溶化ｕｄｃａの神経保護効果
WO2006044771A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound
EP2255812A1 (en) * 2004-11-01 2010-12-01 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis
WO2006073779A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Transform Phamaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
WO2006109324A2 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lupin Limited Processes for preparation of amorphous cefepime acid addition salts
ITMI20051684A1 (it) * 2005-09-13 2007-03-14 Harvest Lodge Ltd Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107424A (en) * 1972-10-06 1978-08-15 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai 1-N-[(S)-α-hydroxy-ω-aminoacyl] derivatives of 3',4'-dideoxykanamycin B and 3'-deoxykanamycin B antibiotics
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
CA1171096A (en) * 1980-01-08 1984-07-17 Glaxo Group Limited Process for the preparation of a furan derivative
BE886997A (fr) * 1980-01-08 1981-07-08 Glaxo Group Ltd Procede de preparation de la ranitidine et produits intermediaires de cette preparation
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
AR226777A1 (es) * 1981-02-20 1982-08-13 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de ranitidina
US4406899A (en) * 1982-03-04 1983-09-27 Bristol-Myers Company Cephalosporins
GB8415254D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Glaxo Group Ltd Amine derivatives
GB8907700D0 (en) * 1989-04-05 1989-05-17 Fine Organics Ltd Preparation of substituted ethenes
GB9009240D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5338871A (en) * 1991-12-20 1994-08-16 Torcan Chemical Ltd. Preparation of form 1 ranitidine hydrochloride

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