CN1194736C - 治疗乙肝的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗乙肝的组合物，原料组成中包括叶下珠、云芝、丹参、紫草。本申请还包括组合物的制备方法和其中所含某些成分的鉴别方法，及测定其中糅质的方法。本组合物经临床和药效学研究证明具有确切疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗乙肝的中药组合物。
背景技术
目前在我国，乙肝已成为仅次于心脑血管疾病和癌症的第三大疾病，严重危害人民的健康和生命。近几年乙肝流行病学调查结果显示，我国乙肝发病率占全国总人口的10％左右，占世界乙肝总数的1/3强。乙肝属于多发病，难治病。病机多为肝肾阴虚，疫邪侵淫营血，胶结不化，使肝气郁结，肝失疏泻，损耗阴津，气血不调。目前治疗乙肝的中成药为数不少，但疗效卓著的品种不多。
本申请的组合物，由具有30余年中医教学和临床经验的邹经纶主任医师组方。他在总结民间用叶下珠治疗黄疸性肝炎的基础上，配以扶正要药云芝和活血化瘀的丹参，应用30余年，治愈了数以千计的患者。中医诸多古籍相继记载叶下珠治疗黄疸，现代文献资料《中药大辞典》中记载：叶下珠平肝清热，利水解毒，治疗黄疸和传染性肝炎。美国对叶下珠的同属植物苦味叶下珠进行临床研究，发现用药后37名慢性乙肝患者有22名血清指标转阴，随访9个月，无1例复发，而对照组仅1例转阴。国内许多临床和研究单位也对叶下珠进行了研究，发现它确实具有消除体内病毒的作用。水提部分对乙肝病毒有较强的抑制作用，醇提部分对病毒具有独特的结合溶穿活性。云芝能双向调节机体免疫功能，具有扶正作用。紫草具有凉血、活血、解毒作用。丹参活血化瘀，其注射液用于治疗慢性、迁延性肝炎。
发明内容
本申请的目的就是提供一种治疗乙肝的中药组合物，通过药味之间的配合，增强疗效，并同时提高人体的正气，更好地发挥抗病毒的作用。
本发明的组合物的基本原料组成如下：
叶下珠、云芝、丹参、紫草
在本方中，叶下珠平肝清热，利水解毒，为君药；云芝益气养阴，扶正祛邪，调和阴阳，为臣药；丹参清营凉血，活血化瘀；紫草凉血活血解毒。全方配伍精当，共奏清热利湿解毒，扶正养阴祛邪，活血化瘀之功。
研究证明，与云芝同属的多孔菌科的多种菌类药材如茯苓、猪苓、灵芝、紫芝、云芝等均具有相似的扶正、免疫作用，药材或提取物对肝炎具有治疗作用，所以本申请中的云芝有用多孔菌科的任意一种菌类代替。
以上是本组合物的基本方，在此基础上加入清热解毒、活血化瘀、益气生津等功效的药味，会增强本组合物的功效，也在本专利的保护范围之内。例如，还可以加入茵陈、龙胆、金钱草、当归和/或其它药味，在此不一一列举。
按重量份计，各原料的配比为：叶下珠5-20、云芝2-8、丹参1-5、紫草1-5
按重量份计，各原料的优选配比为：叶下珠10、云芝4、丹参1、紫草1
本组合物可以用药剂学的常规方法制成所有常规的剂型，例如煎剂、煎膏剂、口服液、颗粒剂、片剂、散剂、水丸、蜜丸、胶囊剂、注射液等，原料药可以经过提取或不经过提取制成组合物，也可以仅限于组合物中的某种原料进行提取，或将某种原料的一部分进行提取。
制备方法中所述的提取包括冷浸、热浸、渗漉、加热回流及其他方法，所用溶剂可以是制药过程中常用的溶剂，如水、30-95％的乙醇等。
本组合物的优选制备方法为：
叶下珠用水提取，所得提取液上大孔吸附树脂柱吸附，用30-75％的乙醇洗脱完全，合并洗脱液，浓缩得浸膏I。叶下珠水煎煮后的药渣用乙醇提取，得醇提液；丹参与紫草共同用乙醇提取，得醇提液，与叶下珠药渣的醇提液合并，回收溶剂，得浸膏II。云芝与丹参、紫草的药渣合并，水提取，得水提取液，回收溶剂，得浸膏III。将浸膏I、II、III混匀，制粒，烘干，可以装入胶囊，制成胶囊剂，或制成颗粒剂、片剂。
以上制备过程可以变化，例如，云芝不经提取，粉碎后直接加入浸膏粉中；叶下珠也可以先用乙醇提取，然后用水提取药渣，水提取液也可以不经过大孔吸附树脂净化，直接回收溶剂，得到干浸膏I。也可以将叶下珠、丹参、紫草合并，依次用乙醇和水提取，或依次用水和乙醇提取，得到醇提浸膏和水提浸膏，与云芝合并制成胶囊，也可以在水提取时加入云芝共同提取。总之，本申请组合物的制备方法并不限于上述具体的方案，在此基础上的任何变化都在本申请的保护范围之内。
在制备组合物的过程中，可以加入需要的辅料和添加剂。
具体实施方案
取原料：叶下珠2100g、云芝800g、丹参200g、紫草200g
叶下珠水煎煮，过滤，所得溶液上H103大孔吸附树脂柱吸附，水洗至无色，依次用30％及60％乙醇洗脱完全，合并洗脱液，回收溶剂并烘干，得干浸膏I。叶下珠水煎煮后的药渣用乙醇回流提取，得醇提液；丹参与紫草共同用乙醇回流，得醇提液，与叶下珠药渣的醇提液合并，回收溶剂并烘干，得干浸膏II。云芝与丹参、紫草的药渣合并，水煎煮，得水煎液，回收溶剂，烘干得干浸膏III。将浸膏I、II、III粉碎、混匀，制粒，烘干，装入胶囊，制得1000粒。每粒重约0.5g。
本胶囊的通常服用量为每日3-4次，每次4-6粒。
组合物的质量控制方法
定性方法
(1)取组合物适量，如果组合物是固体，直接用适量75-95％乙醇提取，如果组合物是液体，蒸发除去溶剂后，用适量75-95％乙醇提取，弃去滤液，药渣加水适量提取，过滤，取滤液2ml，加碱性酒石酸铜试液4-5滴，置水浴中加热5分钟，生成红色沉淀。
对于用具体实施方式制得的胶囊，取样量为4g，优选用75％乙醇20ml超声振荡20分钟，弃去滤液，药渣加水20ml，超声振荡20分钟，取滤液2ml进行显色反应。
(2)取组合物适量，如果组合物是固体，直接用适量氯仿提取，如果组合物是液体，蒸发除去溶剂后，用适量氯仿提取，滤液浓缩至约1ml，作为供试品溶液，另取叶下珠对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以0.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲酸(10∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
对于用具体实施方式制得的胶囊，取样量为1g，优选氯仿20ml回流提取1小时，滤液浓缩至约1ml，作为供试液，按上述方法操作，进行薄层色谱鉴别。
(3)取组合物适量，如果组合物是固体，直接用适量乙醇提取，如果组合物是液体，蒸发除去溶剂后，用适量乙醇提取，滤液浓缩至约2ml，作为供试品溶液，另取丹参酮IIA对照品，用乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以0.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
对于用具体实施方式制得的胶囊，取样量为2g，用乙醇15ml超声提取30分钟，滤液浓缩至约2ml，作为供试液，按上述方法操作，进行(3)和(4)所述的薄层色谱鉴别。
(4)以(3)的供试液作为供试品溶液，取在左旋紫草素对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以0.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲酸(5∶1∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的紫红色斑点；再喷以10％氢氧化钾溶液，斑点变蓝色。
定量方法
取组合物适量，如果是固体，精密称定，直接用适量水提取，如果组合物是液体，精密量取，蒸发除去溶剂后，用适量水提取，滤过，水洗残渣，洗液与滤液合并，再加水适量，35±2℃温热备用；精密吸取0.5mol/L硫酸锌标准溶液20ml于500ml容量瓶中，加0.025％甲基红的乙醇溶液1滴，滴加氨水至溶液显微黄色，将上述备用溶液缓缓并入容量瓶中，不断振摇，加毕继续振摇1分钟，35±2℃加热30分钟，期间振摇数次，取出，冷至室温，稀释至刻度，摇匀后以干燥滤纸滤过，弃去初滤液；精密吸取续滤液50ml，置500ml三角瓶中，加水300ml，加pH为10的氯化铵-氨水缓冲溶液25ml，铬黑T指示剂0.1g，摇匀，用0.05mol/L乙二胺四乙酸二钠标准溶液滴定，溶液由紫红色转为蓝色为终点，并按下式计算：
其中
V＝MZN 2+×20-MEDTA×VEDTA×10；
0.1556为由试验测得的比例常数；
W为称样量。
对于用具体实施方式制得的胶囊，取样量为10粒，倾出内容物，精密称定，置500ml三角瓶中，加水100ml超声提取30分钟，滤过，水洗残渣，洗液与滤液合并，再加水约至400ml，滤液浓缩至约2ml，作为供试液，35±2℃温热备用；精密吸取0.5mol/L硫酸锌标准溶液20ml，按上述定量方法随后的步骤进行定量测定。
每粒糅质含量＝0.1556×V×平均装量×1000/W
其中
V＝MZN 2+×20-MEDTA×VEDTA×10
W为称样量，0.1556为由试验测得的比例常数。
按具体实施方式制得的每粒胶囊中含糅质应不低于40mg。
按标准程序，对测定胶囊中糅质含量的方法进行方法学评价，结果如下：
1.重现性实验：取同一批号样品，精密称定6份，分别测定糅质含量，结果如表1：
表1 重现性试验
| 试验次数 1 2 3 4 5 6 |
| 糅质含量(％) 11.2 11.1 11.2 11.3 11.2 11.4 |
| 平均值(％) 11.2 |
| RSD(％) 0.9 |
从表1结果看，该测定方法具有良好的重现性，测定方法稳定。
2.回收率试验
被测样品已知含量为59.7mg/粒，取样5份，每份约0.5g，精密称定，每个样品加401mg的纯品没食子酸对照品(称取401.0mg没食子酸对照品，加水溶于100ml量瓶中，精密量取10ml加入样品中)，照含量测定法项下测其含量，结果见表2：
表2 加样回收率实验表
| 原始量(mg)加入量(mg)测得量(mg)回收率(X％)平均回收率(X％) RSD(％) |
| 59.9 40.1 98.3 95.860.0 40.1 98.5 96.059.9 40.1 97.7 94.3 96.2 1.5559.7 40.1 99.1 98.460.0 40.1 98.7 96.5 |
从表2看，平均回收率为96.2％，表明此方法具有较好的可靠性，可用于控制产品中糅质含量。
3.阴性对照；取不含叶下珠的其他药材提取物5g，同法测其糅质含量，取样品5批，分别测得含量为：0.65％、0.80％、0.54％、0.56％、0.70％，平均为0.65％，表明该制剂中其它成分对君药叶下珠糅质的含量影响较小，可以通过控制糅质含量来监控制剂的质量，从而保证药品质量的可靠性。
临床疗效总结
采用具体实施方式制得的胶囊-乙肝清胶囊进行临床试验。
一.一般资料60例病例，选自诊断为慢性乙型肝炎的患者，诊断标准依据高等医药院校传染病学的“病毒性肝炎”诊断标准。其中乙肝病毒携带者32例，慢性迁延性乙肝24例，慢性活动性乙肝4例，男性33例，女性27例，年龄18-49岁，病程最短10个月，最长12年。
治疗前HBV标记物：HBsAg(+)者60例，HBeAg(+)者32例，HBV-DNA(+)者58例，肝功检查：ALT＞40u者25例，胆红素轻度升高8例，胆红素大于85mmol/L3例，白蛋白及蛋白比值异常4例，查体：肝肿大11例，脾肿大5例。
二.治疗方法采用乙肝清胶囊，口服，每次5粒，每日4次，连服90天。
治疗前查HBV标记物及肝功：HBsAg、HBeAg、抗HBcIgM、HBV-DNA(PCR)、谷丙转氨酶、胆红素、白蛋白及白蛋白/球蛋白比值，于治疗第90天及停药后90天分别检查肝功能及HBV标记物各一次，记录临床症状及肝脾大小情况。
三.临床治疗结果
治疗第90天时，HBsAg60例转(-)性21例(35％)，HBeAg32例转(-)性22例(71％)，HBV-DNA58例转(-)性46例(79％)，肝功检查：ALT＞40u降至40u以下者24例(96％)，胆红素8例轻度升高及白蛋白及蛋白比值4例异常者全部恢复正常。
停药后90天复查，另有2例HBV-DNA继续转为(-)外(82.8％)，其余与服药第90天时血清指标和肝功检查结果相同。
以上结果显示，乙肝清胶囊对乙肝HBV标记物的清除及肝功能的恢复有显著作用，对患者血清指标HBsAg、HbeAg、HBV-DNA均有明显的转阴作用。在用药过程中，病人的主要自觉症状，如肝瘀气滞、肝肾阴虚所致的胸闷胁痛、肢体倦怠、肝区疼痛、口苦纳差、失眠、脉弦细数、舌质红嫩等症状均有显著的改观。通过以上研究肯定了乙肝清胶囊对乙肝的治疗作用。
另外，还进行了乙肝清的药效学研究，选用鸭肝模型进行试验，发现本品大剂量给药后5天和10天，鸭血清DHBV-DNA显著下降，P＜0.05-0.01。
Claims (10)
1.一种治疗乙肝的组合物，其特征在于由以下重量配比的原料制成：叶下珠5-20、云芝2-8、丹参1-5、紫草1-5。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述原料的重量配比为：叶下珠10、云芝4、丹参1、紫草1。
3.制备权利要求1或2所述组合物的方法，其特征在于包括以下步骤：叶下珠依次用水提取和乙醇提取，得到水提液浸膏I和醇提液；丹参与紫草共同用乙醇提取，得醇提液，与叶下珠的醇提液合并，回收溶剂，得浸膏II；云芝与丹参、紫草的药渣合并，水提取，得水提取液，回收溶剂，得浸膏III；将浸膏I、II、III混匀，制粒，烘干，制成胶囊剂或颗粒剂，或制粒后压片制成片剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于叶下珠依次用乙醇和水提取。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：叶下珠的水提取液上大孔吸附树脂柱吸附，用30-75％的乙醇洗脱完全，合并洗脱液，浓缩得浸膏I。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：叶下珠的水提取液上H103大孔吸附树脂柱吸附，依次用30％和60％的乙醇洗脱完全，合并洗脱液，浓缩得浸膏I。
7.鉴定权利要求1或2所述的组合物中化学成分的方法，包括以下至少一项：
A.取组合物适量，如果组合物是固体，直接用适量75-95％乙醇提取，如果组合物是液体，蒸发除去溶剂后，用适量75-95％乙醇提取，弃去滤液，药渣加水适量提取，过滤，取滤液2ml，加碱性酒石酸铜试液4-5滴，置水浴中加热5分钟，生成红色沉淀；
B.取组合物适量，如果组合物是固体，直接用适量氯仿提取，如果组合物是液体，蒸发除去溶剂后，用适量氯仿提取，滤液浓缩至约1ml，作为供试品溶液，另取叶下珠对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以0.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲酸按10∶4∶1比例配制的混合溶液为展开剂，展开，取出，晾干；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
C.取组合物适量，如果组合物是固体，直接用适量乙醇提取，如果组合物是液体，蒸发除去溶剂后，用适量乙醇提取，滤液浓缩至约2ml，作为供试品溶液，另取丹参酮IIA对照品，用乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以0.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯以19∶1比例配制的混合溶液为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
D.以C的供试液作为供试品溶液，取在左旋紫草素对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以0.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲酸按5∶1∶0.1的比例配制的混合溶液为展开剂，展开，取出，晾干；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的紫红色斑点；再喷以10％氢氧化钾溶液，斑点变蓝色。
8.测定权利要求1或2所述的组合物中糅质含量的方法，包括以下步骤：
取组合物适量，如果是固体，精密称定，直接用适量水提取，如果组合物是液体，精密量取，蒸发除去溶剂后，用适量水提取，滤过，水洗残渣，洗液与滤液合并，再加水适量，35±2℃温热备用；精密吸取0.5mol/L硫酸锌标准溶液20ml于500ml容量瓶中，加0.025％甲基红的乙醇溶液1滴，滴加氨水至溶液显微黄色，将上述备用溶液缓缓并入容量瓶中，不断振摇，加毕继续振摇1分钟，35±2℃加热30分钟，期间振摇数次，取出，冷至室温，稀释至刻度，摇匀后以干燥滤纸滤过，弃去初滤液；精密吸取续滤液50ml，置500ml三角瓶中，加水300ml，加pH为10的氯化铵-氨水缓冲溶液25ml，铬黑T指示剂0.1g，摇匀，用0.05mol/L乙二胺四乙酸二钠标准溶液滴定，溶液由紫红色转为蓝色为终点，并按下式计算：
其中
V＝MZN 2+×20-MEDTA×VEDTA×10；
0.1556为由试验测得的比例常数；
W为称样量。
9.根据权利要求1或2所述的组合物在制备治疗乙肝的药物中的用途。
10.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于其中的云芝可以用茯苓、猪苓、灵芝或紫芝代替。
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