CN1193516A - 河豚鱼肝油在制备治疗药物依赖性的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及河豚鱼肝油在制备具有戒除药物依赖性的药物中的应用。河豚鱼肝油经常规或特殊方法处理,制备成口服,注射等剂型的药物,或强化食品、营养补剂,可用于戒除人类对海洛因、吗啡、阿片、杜冷丁等毒品的身体依赖性。

Description

河豚鱼肝油在制备治疗药物依赖性的药物中的应用

本发明涉及河豚鱼肝油的药物新用途，具体讲是河豚鱼肝油在制备治疗药物依赖性的药物中的应用，属于药物发明领域。

本发明涉及到的河豚，亦称河鲀。已知全世界大约有30余种河豚，广泛分布于中国沿海，日本沿海，太平洋，印度洋，地中海等海域，但作为可生产的资源来讲，大约中国占有世界的70％以上。有记载的资料表明中国年产量曾达到4万吨，但近年来随着海洋污染严重，捕捞过度，河豚的年产量锐减。但产量也在5千吨以上。屹今为止，我国发现的东方豚品种有：

豹纹东方豚  Fugu    pardalis

紫色东方豚  Fugu    porphyreus

虫纹东方豚  Fugu    vermicularis

星点东方豚  Fugu    niphobles

弓斑东方豚  Fugu    ocellatus

墨绿东方豚  Fugu    basilewskianus

网纹东方豚  Fugu    reticularis

假晴东方豚  Fugu    pseudommus(即阿氏F.abbotti)

红鳍东方豚  Fugu    rubripes

菊黄东方豚  Fugu    flavidus

暗纹东方豚  Fugu    obscurus

双斑东方豚  Fugu    bimaculatus

条纹东方豚  Fugu    xamthopterus

铅点东方豚  Fugu    alboplumbeus

横纹东方豚  Fugu    oblongus

以上15种东方豚常见，罕见的有如下三种：

杂斑东方豚  Fugu    poecilonotus

背斑东方豚  Fugu    stictonotus

金色东方豚  Fugu    chrysops

据考古学研究，大约在新石器时代，日本人的祖先就将河豚鱼作为食物，因为河豚的特殊鱼骨与其它鱼区别显著。河豚鱼骨频繁发现于古墓之中，也许新石器时代的日本大和民族就与之结下了不解这缘。公元前3100年左右的古埃及法老王的墓碑上象形文字也还清晰可见，因为河豚有其特殊的膨胀腹部的特点。河豚鱼含剧毒也是在遥远的古代就已知道。两千年前的中国古书《山海经》之北山经中就有如下记载：“(少阳之山)敦水出焉，东流注於雁门之水，其中多

之鱼，食之杀人。”《山海经》中的

即河豚。而且古人已经知道河豚鱼并非全身有毒，其剧毒物质——河豚毒素主要含于卵巢和肝脏等内脏之中、后汉王充著名的《论衡》一书中记载：“毒螫渥者，在虫则为腹蛇蜂虿，在草则为巴豆冶葛，在鱼则为鲑与 ，故人食鲑肝而死，”鲑即河豚。巢元方《诸病源候论》中记载：“鲐鱼肝及腹内子有大毒，不可食，食之往往致死”鲐鱼即河豚。宋朝祝穆等，人的《事文类聚)》中记载：“河豚有大毒，肝及卵人食之必死”。明朝李时珍的巨著《本草纲目)》中记载：“河豚有大毒，而云无毒者何也？味虽珍美，修治失法，食之杀人，厚生者，宜远之”。《本草拾遗》中记载：“ 肝及子有大毒，入口烂舌、入腹烂肠。”

即河豚。……这些记述与近代关于河豚毒素在河豚体内的分布的研究完全一致。此外，我国古诗及文学著作中关于河豚的内容也不乏其例，宋代伟大的文学家苏轼的《惠崇春江晚景》之一的七绝中有这样的名句：“竹外桃花三两枝，春江水暖鸭先知，蒌蒿满地芦芽短，正是河豚欲上时。”诗中既舒发了诗人对江南春光无限热爱，又表现了江浙人民对美味佳肴河豚鱼的赞美和追求。虞俦尊白堂集四佳句妙酝鼎至再和以谢诗：“不为河豚赋获芽，一壶且复蔫枯虾”。梅俞曾也有诗：“春洲生荻芽，春岸飞杨花，河豚于此时，贵不数鱼虾。”

河豚鱼虽因含毒使人畏惧而不受欢迎，但每年鱼汛被随网带起的河豚鱼却日益增多。如何将此渔获物利用起来，化害为利，提高其经济价值，变废为宝，已为许多学者所关注。五十年代末，有人开始河豚鱼综合利用的探索(江苏水产所：《水产品加工综合利用资料选集》p100，1963，)，六十年代有学者专门对虫纹东方豚(Fugu vermicularis)和红鳍东方豚(Fugu rubripes)的肝油作医用试验(高辉：《红鳍园豚鱼肝油的药用研究》海洋药物论文集，P55，1979(1)；侯文璞：《虫纹园豚肝油的医用问题)》，太平洋西部渔业会议论文集(6)，P319，1962)，七十年代初有人将河豚鱼肝油制成“新生油”，用于肿瘤临床实验(伍汉霖：《中国有毒鱼类和药用鱼类》，上海科技出版社，P274，1978)，1980年日本尾高誉男“由河豚肝油做的外用药”获得专利。(尾高誉男：《由河豚肝油制作的外用药》日本专利公报。昭P4319，1980，7)

         表1、各种河豚鱼的各器官含毒量中文名         拉丁名                  卵巢  精巢   肝    皮    肠    肉    血星点东方豚     Fugu niphobles           3+    1+    3+    2+    3+    1+杂斑东方豚    ^aFugu poecilonotus       3+    2+    3+    2+    2+    1+豹纹东方豚    ^aFugu pardalis           3+    1+    3+    2+    2+    -     -虫纹东方豚    ^aFugu vermicularis       3+    -     3+    2+    2+    1+紫色虫纹东方豚^aFugu verm porphyreus    3+    -     3+    2+    2+    -弓斑东方豚     Fugu ocellatus           3+    2+    2+    2+墨绿东方豚     Fugu basilewskianus      2+    -     2+    1+    2+    -     -金色东方豚    ^aFugu chrysops           2+    1+    1+    1+    -假睛东方豚     Fugu pseudommus          2+    -     1+    1+    1+    -红鳍东方豚    ^aFugu rubripes           2+    -     2+    -     1+    -     -条纹东方豚    ^aFugu xanthopterus       2+    -     2+    -     1+    -背斑东方豚     Fugu stictonotus         2+    -     2+    1+    -     -光鳍兔头豚     Lagocephalus

           laevigatus inermis       -     -     2+    -     -     -白兔头豚      ^aLagocephalus eunaris    -     -     -     -     -     -水纹扁背豚     Canthigaster rivulatus   -     -     1+    2+    1+    -六斑剌豚       Diodon holacanthus       -     -     -     -     1+瘤剌豚         Chilonycterus affinis    -     -     -     -     1+    -箱豚           Ostracion tuberculatus1  +     -     -     -     1+棘背角箱豚     Lactoria diaphana        -     -     -     1+

a通常食用的河豚

+相对有毒：3+剧毒  2+强毒  1+弱毒    -无毒

据世界辑毒组织提供的可靠的统计数字表明：1994年全世界毒品销售总额高达6200亿美圆。超过军火和石油销售额而越居世界贸易之首。无论是欧洲巴黎、伦敦，还是北美华盛顿、纽约、亚洲等国，毒品已在整个世界泛滥。

本发明所指的毒品包括鸦片、吗啡、海洛因、大麻、冰毒以及可卡因等能使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品，通常人们所说的“食白粉”是指吸食其中一种成瘾性很强的白色粉状麻醉品一海洛因。它属生物碱衍生物类毒品，是吸毒者最主要食用的一种毒品，它常被吸毒者用来掺入香烟中烧吸(烟吸)，火烤后抽吸(烫吸、走板、追龙)，或溶于水后从静脉血管内注入以满足其求药行为。长期反复应用，必然形成毒瘾，并产生强烈的依赖性。一旦断药就会引起一种十分痛苦的戒断综合症。

吸毒这个罪恶的幽灵，在历史的长河中危害了我们人类数百年，新中国成立后，人民政府采取了一系列措施，使这个罪恶的幽灵逐渐消踪灭迹。然而在今天，毒品泛滥又在我国死灰复燃，并有恶化趋势。吸毒能严重损害人的身心健康，影响人的正常精神活动，一朝上瘾便一发不可收拾。瘾癖形成后每日必须有毒品来维持，一旦停用就会产生十分难受的戒断症状。吸毒还会带来许多严重的社会问题，吸毒者多数是人格变态，意志坠落、社会责任心荡然无存。毒品消费带来巨额金钱的消耗导致倾家荡产，驱使一部分人挺而走险，走上犯罪的道路。

毒品是个全球性问题。世界各国对此十分重视，成立了世界辑毒组织，全面加强反毒措施，我国已建立国家禁毒委员会，负责全国的禁毒工作，全球的禁毒战略主要有两条：1.减少毒品的非法供应；2.减少对毒品的非法需求。前者主要通过执法部门采取严厉措施坚决打击非法种植和贩毒活动；后者是以卫生产门为主体，对吸毒患者采取教育、治疗与康复等综合措施使之脱瘾，减少对毒品的非法需求，重点在对吸毒者进行戒毒治疗。

面对毒品问题在全世界泛滥，各国政府都投入了大量的资金组织科学工作者研究治疗吸毒患者的物效药品。尽管研制出一批新药，但终因各种原因，这些新药在不同程度和不同方面存在不少缺陷，例如：目前世界各国普遍采用的戒毒药品有：丁丙诺菲、苯胺咪唑啉、美沙酮、鸦片酊、纳曲酮、蛇毒、克痛宁、东莨菪碱、乌头碱等，这些药品对以往戒毒工作起到了一些作用，但其毒付作用大，效果并不理想，有的只有减缓作用，不能快速脱瘾或戒断；有的本身就具有成瘾性，易产生交替成瘾；有的使人昏睡，造成精神错乱等。

因此，开发研制一种本身无成瘾性，无毒副作用的具有戒毒作用的药物是非常有实用价值的。

我们在多年研究河豚鱼综合利用、变废为宝的过程中，发现河豚鱼的肝油具有镇痛、抑癌、抗炎和增强机体免疫力的临床疗效，与此同时，还发现了河豚鱼肝油在戒毒方面的新用途。

本发明目的是提供河豚鱼肝油在制备治疗药物依赖性的药物中的应用。

本发明的另一个目的是提供了河豚鱼肝油在制备戒毒营养剂中的应用。本发明的另一个目的是提供了河豚鱼肝油在制备治疗癌症、类风湿性关节炎及其他慢性疼痛的药物中的应用。

本发明的另一个目的是提供了河豚鱼肝油在制备治疗皮肤皲裂、破溃性皮炎、小儿尿湿皮炎等顽固性皮肤病的药物中的应用。

本发明的河豚鱼肝油系一种海洋药物。它具有明显的镇痛，抑瘤，增强机体免疫力的功效。外用也具有镇痛，止痒，消肿，愈伤，促进皮肤皲裂愈合及溃疡修复的作用。对生物碱类毒品(海洛因、吗啡、鸦片、杜冷丁等)有较好的拮抗疗效。根据吸毒的时间长短，一般2-5天可完全脱瘾，而且无任何毒、副症状和后遗症。长期服用还具有增强食欲，改善睡眠，大小便正常，体重明显增加的作用。河豚鱼肝油中富含烯键，二十二碳四烯酸、五烯酸含量超过20％，显然对于激活脑神经、修复因毒品损伤的大脑是有好处的。

用本发明的“河豚鱼肝油”给吸毒者脱瘾，改变了以往药物戒断时间周期长，戒断痛苦、副作用大的缺点；能够很好地使吸毒患者在短时间彻底戒断毒瘾，使之重新返回社会，过正常人的生活。

本发明所说的河豚鱼肝油是河豚鱼的肝脏中提取的肝油，该河豚鱼肝油可以根据临床患者的需要而制备成任何一种适合于临床使用的药剂，例如，胶囊剂，乳剂，注射剂等。

本品不含有任何世界禁用的精神性麻醉剂及兴奋剂等毒品，其制作方法是蒸汽吹蒸或红外灯烤制以及有机溶媒提取。然后进行油水分离，因为其中的剧毒物质河豚毒素是不溶于油脂的，所以基本上能除去了绝大部分毒素，再冷凝抽滤除去硬脂，得澄清透明的河豚肝油。

本发明所说的河豚包括全部东方豚属(Fugu)的鱼种和兔头豚(Laevigatus inermis)以及扁背豚(Canthigasier rivulatus)等非东方豚属河豚鱼。本发明的河豚肝油优选是从下述东方豚属中的任何一种的肝脏中提取的：

豹纹东方豚  Fugu    pardalis

紫色东方豚  Fugu    porphyreus

虫纹东方豚  Fugu    vermicularis

星点东方豚  Fugu    niphobles

弓斑东方豚  Fugu    ocellatus

墨绿东方豚  Fugu    basilewskianus

网纹东方豚  Fugu    reticularis

假晴东方豚  Fugu    pseudommus(即阿氏F.abbotti)

红鳍东方豚  Fugu    rubripes

菊黄东方豚  Fugu    flavidus

暗纹东方豚  Fugu    obscurus

双斑东方豚  Fugu    bimaculatus

条纹东方豚  Fugu    xamthopterus

铅点东方豚  Fugu    alboplumbeus

横纹东方豚  Fugu    oblongus

杂斑东方豚  Fugu    poeeilonotus

背斑东方豚  Fugu    stictonotus

金色东方豚  Fugu    chrysops

本发明河豚鱼肝油的制备方法是：

从河豚鱼(优选黄海、渤海捕获的东方豚种类)，其新鲜肝脏，于红外灯下烤制取肝油，静止沉淀，除去下层血水及上层浮沫，得到河豚肝油的原油。

将原油冷凝后用G-4滤棒抽滤，得粗制河豚肝油。所制备的河豚肝油，灭菌后可以用软胶囊机制成河豚鱼肝油油丸，或灌封于玻璃安瓿中制成制剂或口服液。

本发明的河豚鱼肝油中含有微量河豚毒素，约1-3ppm，可以用下述方法尽量除去。以50-60℃的去离子水洗涤3次，静置，油水分离，离心除去水分，冷凝，抽滤除去硬脂而得到澄明去毒河豚鱼肝油。对此去毒河豚鱼肝油进行TTX含毒测定，大约为0.003μg/ml。这种产品称之为本发明的精制河豚鱼肝油或称去毒河豚鱼肝油。因粗品河豚肝油和精制河豚鱼肝油的临床疗效一致，本发明从经济的角度出发优选粗制河豚鱼肝油。

本发明的河豚鱼肝油粗制品的质量标准：

性状：本品为黄色或澄黄色，澄明液体，有正常鱼肝油腥味，无败油味。

比重：0.900-0.930

折光率：1.4710-1.4765

酸价：1.8-4.0

河豚毒素(TTX)检测1.0μg～3.0μgTTX/ml

将本发明的河豚鱼肝油粗制品用50-60℃的去离子水洗涤3次，静置，油水分离，离心除去水分，冷凝，抽滤除去硬脂而得到澄明去毒河豚鱼肝油的精制品。

发明的河豚鱼肝油精制品的质量标准：

性状：本品为黄色或澄黄色，澄明液体，有正常色肝油腥味，无哈油味。

比重：0.9010-0.9210

折光率：1.4710-1.4765

酸价：1.8-3.8

河豚毒素(TTX)检测0.003μg～0.005μgTTX/ml

用河豚鱼肝油制成的药物制剂，其使用方法是：

由本品制成的软胶囊对戒毒患者早，晚各1-2ml口服，患者身体发瘾症状将大为改观或基本消失。一般患者能安静入睡，大小便正常。个别患者在第1-3天有烦躁感可以辅以安神镇静药物对症治疗，如氯硝西泮，安定，冬眠灵以及有关中草药等。

患者经3-5天治疗后，用纳络酮催瘾为阴性。尿吗啡检测第2-3天后转为阴性。

患者可以长期服用本发明的河豚肝油，对戒毒康复期出现的睡眠障碍，大小便不正常，全身痉痛等症状改善大有好处。

本发明的临床试用效果：

60例吸食海洛因的住院病人，符合CCMD＝2，DSM＝III＝R精神活动物质所致精神障碍-阿片依赖诊断标准的自愿戒毒者。其中男性45人，女性17人。年龄在16-28岁患者46人，28-38岁患者14人。使用方法烫吸者55人，烫吸加静脉注射者5人。瘾量多在0.5-1.0g间。吸毒时间半年以上者15人，1年以内者8人，1年以上者17人。第一次戒毒者49人，二次或两次以上复吸戒毒者11人。河豚肝油胶囊用药方法是根据瘾量的大小，吸毒时间的长短及戒断反应的轻重，采取不同方法治疗。一般5-6天为一疗程。在第一次口服河豚肝油胶囊时辅以镇静剂，肌注安定、氯硝西泮或冬眠灵，治疗中静脉给予10％葡萄糖加能量合剂，肌苷等。

用河豚肝油胶囊治疗的60例病人均在4天以后脱瘾。病人一般情况明显好转，停药后不再出现严重的戒断反应。在用药4天以后，肌注纳络酮，病人无不良反应。即纳络酮催瘾试验呈阴性。尿吗啡检测为阴性。临床观察结果表明，本发明的河豚肝油胶囊对吸毒病人在戒断治疗中出现的骨痛、肌肉痛、头痛、血管肿痛有明显的镇痛作用，而且作用比较持久。对伴随疼痛而出现的情绪反应，如烦躁，焦虑，紧张，失眠等在辅以镇静药的前提下有较好的作用。对其他症状如畏寒，发热，肌镇颤，出汗，咳嗽，胸闷，乏力，食欲不振等及其他临床的症状如鸡皮疹，瞳孔散大，心率增快等症状的改善有一定的作用。这些症状常常随着病人疼痛的减轻及情绪反映的缓解而减轻。观察结果还表明，本发明的河豚肝油胶囊用于戒毒病人的脱瘾治疗，能有效的控制毒瘾的发作，消除戒断反应有较好的治疗效果。停药已不再出现较重的戒断反应，在治疗中病人痛苦较小，无明显的副作用。不产生依赖性，病人易接受，脱瘾率达95％。

实验例1：

河豚肝油镇痛药理实验

实验材料：精制虫纹东方豚肝油及其33.3％乳剂(油/水)。实验动物为小白鼠、大白鼠、家兔。采用热板法、扭体法、压力测痛法、辐射热法，K⁺透入法。小鼠、大鼠热板法与扭体法实验均表明精制河豚肝油有镇痛作用，P＜0.01或＜0.001差异非常显著。其特点是出现药效较慢，往往需要连续给药数日后，作用才显现，而延续时间长，优于度冷丁(见表2-5)临床结果与此一致。大鼠压力测痛法及家兔辐射热法，K⁺透入法实验表明，精制河豚肝油使实验动物痛阈提高，连续给药三日后效果为佳。

                 表2、精制河豚肝油和度冷丁多次用药，停药53小时后痛阈

                                        值变化T检验

组  别	动物数	痛阈值(秒)		痛阈提高百 分 率	T检验
								药前	药后	T	P	结论
		精制肝油组	9		19.4	47.4	144.3％						3.17	≤0.01	非常显著
度冷丁组	10			18.5				18.3	-1.08％	1.1	＞0.05	不显著
		生理盐水组	10		16.2	16.3	-0.06％						/	/	/

                         表3、小鼠热板法测定精制河豚肝油乳剂腹腔注射后镇痛作用

鼠数(只)	体重(克)	性别	痛  阈  值(秒)    (痛阈提高百分率)
										药前	药    后
			一日	二日	三日	四日	五日	六日
									20		18.7	雌	16.8	21.8	27	26.3	36.7	52.4	30.9
				(30％)**	(61％)**	60.3％)**	119％**	212％**		84.4％**

^**P＜0.01，差异非常显著。

                  表4、小鼠扭体法测定精制河豚肝油皮下注射后镇痛作用

组    别	鼠数(只)	5天用药后扭体数/30秒(X±SD)	扭体反应抑制率	显著性测验
							T值	P值	结论
				精制河豚肝油组	10	3.2±4.2				90％	3.22	＜0.01	差异
菜油对照组	10	33.1±29.1							非常显著

                表5、大鼠扭体法测定精制河豚肝油及吗啡的镇痛作用

组    别	鼠数(只)	扭体数/5分(X±SD)		扭体反应抑制率％	显著性测验
								药  前	药  后	T值	P值	结论
		生理盐水组	10		2.7±1.2	3±1.6	/						1.02	＞0.05	不显著
菜油组	13			2.7±1.0				3.1±1.7	/	1.7	″	″
		吗啡组	18		″	0.06±0.2	98.1						12.3	＜0.001	非常显著
精    制河豚肝油组	16			2.7±1.2				1.0±1.5	66.7	4.86	″	″

实验例2：河豚鱼肝脏提取物对动物肿瘤抑制作用的研究

材料与方法：

由河北省水产研究所和大连水产公司提供虫纹东方鲀(Fuguvermicularis)、红鳍东方豚(Fugu rubripes)、菊黄东方豚(Fugufravidus)的新鲜肝脏。并按下法制备四种动物抑瘤实验样品：

样品A：取新鲜河豚鱼肝脏，除去胆囊，洗净、沥干、用250W红外线灯烤肝，收集肝油，静置沉淀，除尽下层血水、离心分离除去杂质和水分。

样品B：将样品A用温蒸馏水洗3次，离心除尽水分。

样品C：将样品B放冰箱0-4℃冷冻8小时后，用布氏漏斗抽滤，除去硬脂，所得澄清肝油。

样品D：新鲜河豚鱼肝脏，用组织捣碎机捣碎，加蒸馏水浸泡、离心分离、收集上层澄清液。

取小鼠S₁₈₀腹水型瘤株，颈椎脱位法处死，在无菌操作下，剖腹吸取腹水(乳白色)用生理盐水按照1∶3稀释，实验动物选择健康的昆明种小白鼠，体重17-25g，于每只实验小鼠右腋部皮下接种瘤株稀释液0.2ml，接种3-4天后，剔除肿瘤生长不好和无瘤者，随机将动物分组，分实验组与对照组，每组为20只或25只动物。实验组以药物连续灌胃或注射10天，每次0.2ml或0.5ml，实验组全部停药2-3天后，将所有动物处死解剖、记录体重和瘤重，比较实验组和对照组的差别，并将两组瘤重进行统计学处理、计算抑瘤率。

实验结果：

将实验结果总结如表6。

                        表6、河豚鱼肝脏提取物抑瘤(S₁₈₀)作用

样品	鱼品种	动物数(只)	给药方法	给药剂量(毫升/日只	Δ	抑制率(10)	P值
								B	虫纹东方豚	25	ip	0.5	0.2	75	＜0.01
A	红鳍东方豚	25	ip	0.5	0.6	36	＜0.05
								对照		20			0.9
A	虫纹东方豚	20	po	0.5	0.8	49	＜0.05
								对照		18			1.5
C	虫纹东方豚	20	po	0.5	1.0	43
								A	同上	20	po	0.5	0.8	30	＜0.05
对照		20			1.1
								A	菊黄东方豚	20	po	0.4	1.0	47	＜0.05
对照		20			1.9

本实验经多次抑瘤实验。对3个品种的河豚鱼肝提取的4种实验样品进行了实验观察，前三种样品对小鼠S₁₈₀有一定的抑瘤作用，抑制率分别为30-73％。其中样品B和样品C瘤体抑制率较高。如样品B小鼠S₁₈₀的抑制率最高达75％，样品A有一定抑制作用，但有毒性反应、主要表现为动物消瘦，减食、乃至死亡。样品C毒性很大，有河豚毒素样作用，降低剂量后亦无抑瘤作用。样品A、B、C实验组动物解剖后发现，于注射部位有药物积存，吸收不完全。重复实验结果不够稳定。

讨论与小结：

从多次实验看，河豚肝油对小鼠S₁₈₀瘤株有一定的抑制作用。其抑制作用大小，似乎与河豚的品种无关。国内外药理研究的资料迄今为止尚未发现河豚毒素有抑瘤作用的确切报道。本实验结果表明河豚肝油对小鼠S₁₈₀瘤株有一定的抑制作用。

实验例3：河豚鱼肝油治疗皮肤病的疗效观察

应用河豚鱼肝油治疗湿疹、神经性皮炎及皮肤皲裂等浅在性皮肤病共62例，现总结如下。

一、病例选择

选择临床症状典型，疗效易于判断的各种皮肤病74例做为疗效观察对象，其中62例经过2次及2次以上的随防观察。该62例中，男性32例，女性30例，年龄最大者77岁，最小者45天，平均年龄33.6岁。

二、治疗方法

共分两种，一为河豚鱼肝油原油，一为10％河豚鱼肝油软膏。

1.河豚鱼肝油原油：不加稀释的原油直接涂布于皮肤病变部位，每日2-3次。

2.10％河豚鱼肝油软膏：河豚鱼肝油1毫升，加于9克含水软膏内调匀，每日2-3次外用。

三、疗效判定标准

1.痊愈：局部病变完全消失，或溃疡与糜烂面完全愈合，自觉症状消失；

2.显效：局部病变消失1/2以上，或溃疡与糜烂面愈合1/2以上；

3.进步：上述病变与皮损有明显减轻但未达显效标准；

4.无效：病变，皮损及主观症状未见明显改变。

四、治疗结果

1.河豚鱼肝油组：接受河豚鱼肝油原油外用治疗者共58例，其中痊愈者15例，占25.86％；显效者15例，占25.86％；进步者12例，占20.69％。

2.10％河豚鱼肝油软膏组：接受10％河豚鱼肝油软膏治疗者4例，皆为神经性皮炎，其中显效者1例，无效者3例。

在接受河豚鱼肝油治疗组的58例中，共包括各种皮肤病14种，各种皮肤病对河豚鱼肝油治疗的反应不同，详见下表7。

               表7、河豚鱼肝油对58例各种皮肤病的疗效

病    种	例数	痊愈	显效	进步	无效
						神经性皮炎	20	1		6	6
湿    疹	11	2	4	3
						皮肤皲裂	8	6	1		1
固定性药疹的皮肤糜烂	4	3	1
						小腿慢性溃疡	3		2	1
天疱疮遗留的冠状沟溃疡	2	2
						日光性皮炎	2			1	1
冷  冻  伤	1	1
						脂溢性皮炎	3				3
脓  疱  疮	1			1
						线状皮炎、皮肤癌、银屑病(各1例)	3				3
共    计	58	15	15	12	16

五、讨论

1.各种皮肤病的不同疗效：河豚鱼肝油治疗的58例中，以神经性皮炎、湿疹、皮肤皲裂，固定性药疹的皮肤糜烂，天疱疮遗留的冠状沟溃疡，小腿慢性溃疡等疗效最好。脂溢性皮炎疗效最差，共3例中无1例有效。其余为日光性皮炎，脓疱疮，线状皮炎，银屑病及皮肤癌，因仅各有1例，不能做出评价。

2.10％河豚鱼肝油软膏组：共治疗神经性皮炎4例，3例无效，仅1例显效，初步提示10％河豚鱼肝油软膏的疗效可能低于河豚鱼肝油的原油，但需进一步研究才能肯定。

3.河豚鱼肝油的治疗效能：河豚鱼肝油外用显示有以下效能：(1)止痒一在神经性皮炎治疗中，外用河豚鱼肝油之后，多在使用1-2次后即有止痒作用；(2)促进皲裂愈合；(3)促进糜烂与溃疡的修复。

4.起效时间与治愈时间因病种及病情而不同。神经性皮炎及湿疹的瘙痒，多在第1次用药后即可见效，在继续用药后则可出现继续进步，2-3日内病变缩小变薄，但也可在第2-3日再用药时出现局部发红或病变加大的现象，虽为数甚少，但也说明有刺激作用。固定性药疹的皮肤糜烂，湿疹引起的乳头皲裂、天疱疮遗留的冠状沟溃疡及小腿慢性溃疡等，则在用药2-3日后即有明显进步，3-4日后即可愈合。

实验例4：河豚鱼肝油对类风湿性关节炎的疗效观察

一、一般资料分析：

男5人，女11人；最小年龄14岁，最大年龄71岁，平均年龄约43岁。

病史：最短2年，最长30年，平均12.1年。

用药时间：最短一个月，最长14个月，平均每例用药128天。

给药途径及剂量：口服2ml，每日2-3次。

用药总量为9158ml，平均每例572ml。

二、镇痛疗效(北医临床药理研究所拟定标准)：

(一)疼痛强度分级及16例病人分布

0.无疼痛；

1.轻度疼痛(睡眠不受干扰)

2.中度疼痛(睡眠受干扰)；

3.剧烈疼痛(不用镇痛药时患者不能睡眠，不得休息)

16例中疼痛强度3级者11例；2级者5例。

(二)疼痛缓解度分级及16例镇痛效果

0.不缓解；

1.轻度缓解；

2.中度缓解(中度止痛)

3.明显缓解(明显止痛)；

4.完全缓解(安全止痛)。

16例中，有效12例，占75％；(完全缓解1例占6.25％，明显缓解7例占43.75％，轻度缓解4例占25％。)不缓解4例占25％。

三、一般状况改善：

(一)一般状况改善包括：

食欲    睡眠    体力(含体重增加)  精神

(二)改善评定标准：

显著：一般状况3项以上好转；

有：2项好转；

略有：1项好转；

无：无变化或恶化。

评定结果显著改善8例，占50％；有改善2例占12.5％；略改善2例占12.5％；无改善4例占25％；总改善率75％。

四、讨论：

类风湿性关节炎患者大都是长年久病，关节变形，疼痛难忍，甚至丧失劳动能力，生活不能自理。迄今国内外对本病的治疗尚无特殊满意的方法。由于长期服用抗风湿药物，病人合并胃肠道刺激等副作用，一般情况差，爱伴有贫血。16例患者疼痛大都在3级以上，口服河豚肝油后，3/4的病人疼痛能够缓解，少数病人疼痛完全消失，镇痛效果显著。同时，患者一般状况亦有不同程度的改善，除少数病人厌鱼腥味，恶心外，未见任何毒副作用。回归热型非脂性膜炎及全身性播散性红斑狼疮病人各一例用药后，关节疼痛及发热均未见缓解。河豚肝油治疗类风湿性关节炎，虽不能达到百分之百的疗效，却能对长期医治无效疼痛难忍的某些患者产生一定疗效，不失为一个有实用价值的类风湿性关节炎治疗药物。

实验例5：河豚鱼肝油治疗尿布皮炎的疗效观察

观察方法

一.诊断标准及分度：

轻度：肛门周围和臀部浸渍性红斑

中度：伴有小丘疹和疱疹。

重度：伴有水肿、糜烂或溃疡。

二、治疗和观察方法

局部常规护理后，局部涂抹河豚鱼肝油，每天一次，在治疗期间局部不敷用其它药物，次日观察局部变化，重新定度，涂抹河豚肝油，直至痊愈。

观察结果

一、河豚肝油治疗结果(附表7)

疗效皮损	例数	涂抹治疗次数
										1	2	3	4	5	6	总计次数	平均次数
		轻度	32	2	11	14	5	-	-									86	2.69
中度	18									-	4	8	0	-	-	56	3.11
		重度	6	-	-	-	2	3	1									29	4.83

我们曾用河豚肝油双盲疗法安慰剂精制花生油对6例轻度患者试用二天无明显好转，市售复方鱼肝油软膏(含鱼肝油、氧化锌、利凡诺和按叶油等)对三例中度患者试用三天效果不理想。

本组资料表明：河豚肝油局部涂抹治疗尿布皮炎轻、中、重三度患者平均各治疗2.69次、3.11次和4.83次治愈。

实验例6：河豚肝油作皮肤粘膜外用药的疗效观察

1980年以来在使用河豚肝油治疗癌症的过程中，观察到对直肠癌、宫颈癌局部填塞有抗感染、减少渗出、出血和部分缓解疼痛的作用，进而开展了对皮肤粘膜外用的观察。兹将临床应用情况报告如下：

一、使用方法

1.皮肤粘膜表面涂抹，每天1-2次。

2.病变局部油纱贴敷包裹，每天1次。

3.肛门、直肠、阴道局部填塞。

二、治疗病种

烫伤(沸水5、沸油2、蒸汽2、液蜡1、高速金属屑2)12例；鱼刺、刀刃刺伤5例；小腿溃疡及慢性湿疹6例，鱼鳞病2例，银屑病、神经性皮炎4例，红斑狼疮1例；脂膜炎结节1例，乳房湿疹及皲裂2例；带状疱疹4例；婴儿脂溢性湿疹4例；龟头冠沟药疹糜烂及阴囊湿疹3例；肛裂溃疡、混合痔12例；直肠癌、宫颈癌腔内填塞3例；外阴白斑3例；共62例。

用药时间按病种不同，3-60天，平均用药16.4天。

用药量依病程各异，3-100ml，平均用药23.1ml。

三、疗效标准

痊愈：原病损基本消失，症状消失。

显效：病损缩小1/2以上，症状显著减轻。

有效：病损缩小不及1/4，症状有减轻。

无效：无变化或继续发展。

四、疗效评定

痊愈29例(46.8％)，显效14例(22.6％)，有效3例(4.8％)，缓解7例(11.3％)，无效9例(14.5％)，总有效率85.5％。

全部病例应用中未发现毒副作用，未发现过敏反应，大面积应用鱼腥味可致患者及周围人群厌恶。

实施例1

取新鲜的河豚鱼肝脏摘除胆囊血丝，水冲去粘液血污，沥干，冷冻(-15～-30℃保存备用。烤肝取油一步是将肝块均匀的摊放于铺有纱布的筛网上。在离肝20cm高处用250w的红外灯热烤，筛网下放置肝油收集器，大约3小时左右肝块可渗尽肝油。合并收集的烤制肝油。静止沉淀，除去血水及浮沫，得到河豚肝油的原油。

此原油于冰箱中0-4℃冷冻放置过液，冷凝后用G-4滤棒抽滤，得粗制河豚肝油，然后用软胶囊机制成河豚鱼肝油油丸。

实施例2

如以上实施例1所得红外灯烤制的河豚鱼肝油原油，用加热的等体积的无离子水(55-60℃)洗涤三次  油水分离，将所得油于离心机中离心(转速为3000-5000转/分)分离水份。再于0-2℃的冰箱中放置过夜，然后用G-4滤棒减压抽滤，得澄明河豚鱼肝油，即本发明的精制河豚鱼肝油(去毒河豚肝油)，然后用安瓿灌封机灌封，使每支安瓿内装2ml，安瓿瓶用流通蒸汽灭菌15分钟，印字、包装、抽检，即得试验品。

Claims (6)

1、河豚鱼肝油在制备治疗药物依赖性的药物中应用。

2、河豚鱼肝油在制备具有戒毒作用的药物中的应用。

3、河豚鱼肝油在制备治疗毒品依赖性的药物中的应用。

4、河豚鱼肝油在制备治疗毒品依赖性的食品中的应用。

5、河豚鱼肝油在制备治疗癌症、类风湿性关节及其他慢性疼痛的药物中的应用。

6、河豚鱼肝油在制备治疗皮肤皲裂、破溃性皮炎、小儿尿湿皮炎等顽固性皮肤病的药物中的应用。