CN1190343A - 活性物质控释多层片 - Google Patents

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Abstract

在液体介质中控制活性物质释放的多层片,包含具有与液体介质接触面的至少含一种活性物质的层状基质,其接触面至少部分由延缓或阻止活性物质释放的覆盖层提供,其特征在于:覆盖层是以厚度梯度覆盖在预制的层状基质的接触面上的至少一层外加层,或基质是以厚度梯度位于预制的层状覆盖层的接触面上的至少一层外加层,外加层是通过将粉状或颗粒状材料压在预制的层状基质或预制的层状覆盖层上而施加的。

Description

活性物质控释多层片
本发明涉及在液体介质中控制活性物质释放的多层片，它包含至少一种与液体介质有接触面的含活性物质基质层，其接触面至少部分有延缓或阻止活性物质释放的覆盖层。所述多层片特征在于覆盖层是在基质层的接触面上具有厚度梯度的一层，它通过将在液体基质中会侵蚀的粉状或颗粒状材料加压而涂敷于基质层之上。本发明特别涉及药理活性物质在胃肠道液或适合于试验药物的液体中控制释放的多层片。
在药学技术领域中，多层片是压缩粉末或颗粒的紧密粘合的平行的或具同心圆曲线的几层(参见Hunnius Pharmazeutisches Worterbuch，6th edition，Berlin1986)。压制包衣片是具有预先形成的芯核和完全包围芯核的材料的片剂，也通过将粉末或颗粒材料加压而形成，而常规的多层片是一步操作制成的，以压片机反复对不同种类的颗粒加压，由于每次压缩使用同一压片机，所得各层具有一种特征形状。由于这个原因，各层的形状不能自由地(即相互独立地)加以选择。除了在任选的倒角的边缘区之外，双平面冲头的使用导致多层片始终具有平行的各层。如果使用弯面冲头，首先受压的较低的层呈双凸状，而上层或第2层厚度均匀，并与首先受压的这层的弯曲上界面平行。
1917年，多层片及其制备方法被第一次描述(美国专利1,248,571)。它们被用于药学系出于几方面的考虑。一方面，它们提供了不相容的活性物质以空间分隔的形式结合在一个药片中的可能性。另一方面，它们使具有不同释放特性的几个制剂能合并使用。例如，可用一层释放快速崩解型活性物质的初始剂量，即速释制剂，而第二层包含缓释型的维持剂量。
最近，有人描述了用于活性物质控释(特别是零级释放)的特殊多层片(U.Conte et al.，J.Controlled Rel.26，pp.39-47)。这些多层片包括含活性物质的溶胀基质和在一面压在其上并覆盖基质表面的至少一种赋形剂成分层。非活性成分层基本上是惰性的，不能渗透活性物质。含活性物质的基质借助扩散在液体介质中释放活性物质。
基质在水性介质中的溶胀是为了保证在物质释放过程中不因基质中活性物质的逐渐耗竭和扩散浴的同时扩展而降低释放速率，而是依零级过程维持释放速率。这样的溶胀引起基质表面比干燥状态大大扩大。但是，关于这些多层片实际释放过程所公开的数据表明，在大多数实际例子中溶胀效应不足以维持初始的释放速率。另一方面，如果溶胀基质配制成使其在水性基质中极大程度地溶胀，则片剂的粘合性不够几乎是必然的：它会崩解，从而导致“剂量大量释放”，即剩余的活性物质的突然释放。
在非多层片的给药形式，持续扩大基质与液体释放介质的接触面以控制释放速率的设计原理已被以不同的方式实现。WO94/0747描述(至少是基本上描述)了在几个部位厚度不同、由在液体介质中会侵蚀的材料组成的被膜；该被膜是为用常规包衣或膜包衣方法制备的、属于包衣的固体药物类型(包衣片或胶囊)的装置而设计的。在活性物质释放时，被膜侵蚀；此过程先在被膜的最薄部位终止，它以连续的或非连续的方式进行：被膜的表面膨胀减少，而芯核与释放介质的接触面积增加。
WO 94/0747描述了包有包衣的片剂，但并未揭示可能选择性产生的包衣的厚度梯度，这是利用边界扩大效应所需要的。常规的包衣方法(如制备方法所述)不可避免地会因某些芯核形状而导致厚度轻度不均匀。例如，片子或胶囊包衣时，不能防止边缘和曲率半径小的部位膜的厚度低于平均值。在实施例1和4中，常规包衣方法甚至无例外地形成厚度不均匀。此外，不能预期这些包衣方法(提到流化床和包衣锅方法)可进行到这样的程度，即能以选择性方式形成芯核连续表面扩大所需的可侵蚀被膜的厚度梯度。
由于缺乏合适的制备这些带厚度梯度的可侵蚀包衣的剂型的方法，需要不再是基于包括芯核和包衣的设计原理的其他解决方法。
德国专利申请P 43 41 442.7早已教导(虽然主要参见附图)，得出上述效应的厚度梯度也可通过将剂型安排成大致平行的各层而实现；但关于优选实施方案，并未指明例如复合挤压制品或粘合在一起的几层加压片的形式。如果用压制片作为含活性物质的基质或可侵蚀的赋形剂层，除了在这些层本身不能互相粘合时应当用促进粘合的辅剂这一之外，关于制备工艺并无有用的指示，即例如象多层片那样的情况，应当用何种合适的制备方法或装置设计以使压制片有效地结合或连接以形成给药剂型。
因此，本发明的目的是提供活性物质控释的多层片，包括含活性物质的一层基质，多层片可容易地用已知的压片机进行制备，且其覆盖层控制活性物质在液体介质中的释放速率，但不显示上述现有技术的缺点。按本发明权利要求1前序部分的多层片的目的是通过形成权利要求1特征部分的多层片而达到的。
本发明的多层片属于一类具有含活性物质的层状基质和复于所述基质上、控制活性物质释放的覆盖层的多层片。与本领域已知的这类多层片相反，覆盖层是以厚度梯度覆盖和加压于粉状或颗粒状材料而涂敷的至少一层，它在液体介质中易受侵蚀。
本发明的技术方案将通过覆盖层材料的侵蚀来控制释放速率的原理(其中所述侵蚀受厚度梯度控制)应用于多层片类。这样的多层片中的活性物质的释放速率受其几何形状的控制(特别是覆盖层的厚度梯度及其侵蚀速率)。
在开始释放时，活性物质从含活性物质基质层的边缘区扩散到周围的释放介质中。覆盖层首先代表扩散屏障。
当释放进行时，含活性物质的基质层的边缘区活性物质含量降低。到达与释放介质接触面的扩散途径的加长和接触面浓度梯度的降低对释放速率具有不利的影响。但同时有一个补偿效应。覆盖层的侵蚀扩大了与释放介质的可利用的接触面积。
如果对厚度梯度作适当的选择，这两种对释放速率的相反影响可加以调节，导致在治疗上通常需要的零级动力学。
然而，厚度梯度还可以不同的方式进行选择，例如，使含活性物质的基质和释放介质之间接触面的显著扩大仅仅在释放过程末起作用。
更有利的是，本发明的多层片也可这样形成：将形成控制活性物质释放的覆盖层的粉状或颗粒状材料压到含活性物质的基质层的两面。这将导致三层片剂，其外观不同于常规的三层片剂，特别是选择性掺入的各层的厚度梯度。在这种情况下，覆盖层对释放速率的控制影响甚至大于只有一层覆盖层的影响，因为基质层和液体介质之间接触面可能增加得更大。
如果多层片要包含两种或两种以上拟以控制的方式释放的活性物质，较有利地或必须还提供有一层以上含活性物质的基质。甚至活性物质以不同速率通过基质层扩散，也能达到预定的释放速率。就此而论，无论对于一种或几种活性物质，均可实现不同的释放速率。例如，从含不同活性物质的基质层，一种活性物质的量可以初始剂量相当快地释放，而另一种活性物质可以维持剂量按延缓的方式释放。
制备上有益的是将含活性物质的基质层的几何形状和覆盖层的几何形状协调起来，使两层均有厚度梯度，其趋向互补。这样的结构可以形成常见的双平面或双凸面外形的多层片。一方面，多层片可在所有用于进一步加工的标准机器上加工(包衣、打光等)或试验；另一方面，可根据基质层的形状预定厚度梯度。因为它首先压片，为此目的，可采用很简单的压片机，在借助特殊的压片机压上覆盖层的下一个严格得多的步骤中，可采用常规的、相对无问题的压模(compressionmold)。
假定是双凸面几何外形，当然还可在后续的包衣工序中对本发明的多层片提供聚合物膜或含糖包衣。用这种方式，可掩盖嗅或味不佳的活性物质，可实现标记片剂、肠溶包衣或其它片剂包衣通常的目的。
按照本发明，设计将下面的步骤结合起来作为本发明多层片的制备方法：首先，在常规的偏心式或旋转式压片机上制备含活性物质的基质层，较佳为采用特殊的冲头，使所得的压片具有厚度梯度，对下面的包衣层所需的厚度梯度作补偿。除了用不同的冲头之外，为了压缩粉状或颗粒状材料作覆盖层，需要使用特殊的压片机。这些特殊的机器必须能接受已压成的片，将其精确地插入模腔，然后可将该模充填制覆盖层的材料，可将这两种成分加压。用于多层片的压片机不能进行这种操作，但现在有时提供新一代的特殊包衣压片机。它们在真空下输送元件以接受压制品并将它们转到模孔中。这些机器由于其接受和输送预制的压制品的精确性而特别适用于本发明多层片的制备。
原则上，还可以相反的顺序进行制备：先将覆盖层制成压片形，接着加入粉状或颗粒状材料作含活性物质的基质层、压片。
将多层片和其它成分结合，可制具有其它给药剂型的本发明其它药物的多层片。特别有益的是，与在胃中具有长效作用的治疗系统合用。从而，可以获得活性物质的控制释放，其持续时间甚至长于现有储库形式可达到的持续时间，因为在胃肠道吸收部位的停留时间延长。
多层片的一个优选实施方案可这样提供：基质由一层以上组成，所述的每一层由不同的材料组成和/或包括不同的活性物质。
基质本身在液体介质中可侵蚀或不受侵蚀。在后一情况下，活性物质经扩散而释放。如果基质侵蚀，其侵蚀必须慢于覆盖层的侵蚀。
而且，含活性物质的基质可有厚度梯度，其趋向与覆盖其上的覆盖层互补。此外，本发明的多层片可有两种含活性物质的基质，其与液体释放介质的接触面有不同的覆盖层，它们有不同的厚度梯度，可由不同可侵蚀性的的材料组成。
下面将借助附图所示实施例对本发明作更详细的阐述：
图1a、1b、1c：表示以下来源的典型多层片：
a)Hunnius Pharmazeutisches Worterbuch
b)和c)Pharmaceutical Dosage Forms，Vol.1(ed.H.A.Lieberman et al)
图2-图5：表示本发明或其部分的不同实施方案的多层片。
图1a表示具有预制的芯核(10)和完全包围它且也通过加压于粉状或颗粒状材料而形成的壳(11)的所谓包衣片。芯核(10)和/或壳(11)可包含不同的活性物质。如果壳(11)无活性物质，它可以是压制包衣片的延缓作用型；例如，壳(11)的材料在胃肠道的不同的酸性或碱性环境中侵蚀，然后活性物质在肠道的不同区域从芯核(10)中释放。
多层片1b的各层(12至14)可以类似的方式实施，图1c片剂的各层(15、16)同样实施。
图2表示按本发明的一种多层片的例子。它是具有倒角边缘(9)的双平面片。该多层片具有包含活性物质(2)的基质层(1)和在液体介质中提供含活性物质的基质和介质间接触面的表面(3)。表面或接触面(3)的一部分被压在层状基质(1)上的、延缓或阻止活性物质释放的覆盖层(4)覆盖着，它由具有厚度梯度的可侵蚀材料组成。
图3表示图1本发明的多层片在释放过程中的状态。不被覆盖层(4)覆盖的含活性物质的层状基质(1)的边缘区(5)已释放部分活性物质(2)；它们变得缺乏活性物质。在厚度小的部位，覆盖层(4)的侵蚀已在层状基质上形成增加的接触面(6)。
图4例示活性物质完全释放后的可能状态；延缓释放的覆盖层已完全从层状基质(7)侵蚀掉，后者现已无活性物质。
图5表示本发明多层片的另一个实施例。它是双凸面三层片剂，具有含活性物质的双平面基质层(1)和压在其上的可侵蚀材料的两层覆盖层(4和8)。

Claims (13)

1.在液体介质中控制活性物质释放的多层片，包含具有与液体介质接触面的至少含一种活性物质的层状基质，其接触面至少部分由延缓或阻止活性物质释放的覆盖层提供，其特征在于：覆盖层是以厚度梯度覆盖在预制的层状基质的接触面上的至少一层外加层，或基质是以厚度梯度位于预制的层状覆盖层的接触面上的至少一层外加层，外加层是通过将粉状或颗粒状材料压在预制的层状基质或预制的层状覆盖层上而施加的。
2.如权利要求1所述的多层片，其特征还在于与液体介质接触的层状基质的面积大小决定于因厚度梯度而以不同速率进行的覆盖层的侵蚀过程。
3.如权利要求1或2所述的多层片，其特征还在于覆盖层由一层以上组成。
4.如权利要求1-3之一所述的多层片，其特征还在于含活性物质的基质由一层以上组成，所述每一层是不同的材料和/或包含不同的活性物质。
5.如权利要求4所述的具有两层含活性物质基质的多层片，其特征还在于它们与液体释放介质的接触面上有不同的覆盖层，这些覆盖层具有不同的厚度梯度和/或由不同的可侵蚀性的材料组成。
6.如权利要求1-5之一所述的多层片，其特征还在于含活性物质的基质层具有厚度梯度，其趋向与覆盖其上的覆盖层的厚度梯度的趋向互补。
7.如权利要求1-6之一所述的多层片，其中含活性物质的基质层和/或覆盖它的覆盖层具有厚度梯度，其特征还在于厚度梯度在其整个范围连续地或不连续地变化。
8.如权利要求1-6之一所述的多层片，其特征还在于它是在胃中存留时间延长的给药剂型的一个成分。
9.如权利要求1-8之一所述的多层片，其特征还在于它以聚合物膜包衣。
10.权利要求1-9所述多层片的制备方法，其特征在于：将含活性物质的基质层以预制压片的形式插入压片机的模中，在加入粉状或颗粒状材料作为覆盖层的情况下在其中压成多层片。
11.如权利要求10所述的方法，其特征还在于：将覆盖层以预制压片的形式插入压片机的模中，在加入粉状或颗粒状材料作为含活性物质的基质层的情况下在其中压成多层片。
12.如权利要求10或11所述的方法，其特征还在于使用带有真空输送元件的旋转式压片机将预制的压片插入模中，以制备权利要求1-9所述的多层片。
13.权利要求1-9所述多层片作为药物的用途。
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