CZ420997A3 - Vrstevnatá tableta pro řízené uvolňování účinných látek - Google Patents

Description

Vrstevnatá tableta pro řízené uvolňování účinných látek

Oblast techniky

Vynález se týká vrstevnaté tablety pro řízené uvolňování účinných látek v kapalném médiu s nejméně jednou vrstevnatou matricí s obsahem účinné látky, vystavující styčné plochy kapalnému médiu, jíž styčné plochy jsou alespoň částečně kryty krycí vrstvou, zpomalující uvolňování účinné látky nebo tomuto uvolňování zabraňující, vyznačující setin, že krycí vrstva jé vrstva s gradientem tloušťky, dosedající na styčné plochy vrstevnaté matrice, nanesená na vrstevnatě prefabrikovanou matrici nališoyáním práškového nebo granulátového, v kapalném médiu erodovatelného materiálu. Vynález se týká zejména vrstevnaté tablety pro řízené uvolňování farmaceutických účinných látek dp tekutin gástrointestinálního traktu nebo do kapalin, které jsou vhodné pro testování léků.

Dosavadní stav techniky

Jako vrstevnaté tablety jsou podle dosavadního stavu techniky ve farmaceutické technologii označovány takové tablety, které se skládají z různých, pevně na sobě lnoucích, rovnoběžně nebo soustředné vyklenutých vrstev ze stlačených práškových nebo granulátových částic (srv. Hunnius Pharmazeutisches Worterbuch,

6. vydání, Berlín 1986). V protikladu k potahovaným tabletám, které jsou tabletami s předlisovaným jádrem a celíštve ______ obklopujícím, rovněž _nalispváním_ z prášku_____nebo___granulátu _t vyrobeným materiálem, se konvenční vrstevnaté tablety zhotovují

- v jednom pracovním postupu opakovaným, po sobě jdoucím lisováním #

i různých druhů Částic, přičemž - podmíněně použitím téhož

- lisovacího nástroje při každém lisování - získají vrstvy Charakteristický tvar. Tvary jednotlivých vrstev tedy není možno na sobě nezávisle volit. Použití biplanárních lisovacích nástrojů vede k vrstevnatým tabletám š vesměs rovnoběžnými vrstvami, jestliže Odhlédneme od okrajových oblastí v oblasti zvolené fasetky. Při použití zakřiveného lisovacího nástroje je Spodní, jako první lisovaná vrstva, bikonvexní, zatímco horní, ·· *· ·· ·· A »·«««««· v* «· ······· • » · · · · ♦ · · · ♦· * · · · · · ·· ·»*· « ·· ···· ·· ··

- 2 respektive druhá vrstva, je rovnoměrně tlustá a probíhá rovnoběžně se zakřivenou horní rozhraničovací plochou první lisované vrstvy.

Vrstevnaté tablety a postup jejich výroby byly poprvé popsány v roce 1917 (US patent 1,248,571). K jejich použití ve farmacii vedou různé úvahy. Jednak poskytují možnost prostorově oddělit navzájem nekompatibilní účinné látky a kombinovat jé v jedné tabletě. Za druhé umožňují kombinaci více receptur s rozličnými vlastnostmi uvolňování. Například jednu vrstvu je ták možno nasadit pro odevzdávání iniciační dávky účinné látky v rychle se rozpadajícím, rychle se uvolňujícím složení, zatímco druhá vrstva obsahuje udržovací dávku v retardované formě.

V pozdější době byly popsány speciální vrstevnaté tablety pro řízené uvolňování účinných látek, zejména pro uvolňování podle nultého řádu (U. Conte a kol.> J, Controlled Rel. 26, s. 39-47, 1993). Tyto vrstevnaté tablety obsahují nabotnavou ) matrici, která obsahuje účinnou látku a nejméně jednu vrstvu pomocné látky, která je na ňi nalisována, která povrch matrice na jedné straně pokrývá. Vrstva pomocné látky je dalekosáhle inertní a pro účinnou látku neprostupná. Matrice s obsahem účinné látky uvolňuje účinnou látku v kapalných médiích působením difúze.

Botnání matrice ve vodném médiu má zajistit, aby rychlost uvolňování v průběhu uvolňování účinné látky - podmíněno __ pokračujícím ^.ochuzováním matrice___ó -účinnoů—látku- a - -současným prodlužováním difuzní cesty - se nezmenšovala> nýbrž aby ve \ smyslu postupu nultého řádu byla zachována. Toto botnání způsobuje podstatně zvětšení povrchu matrice ve srovnání se suchým stavem. Dosud zveřejněná data o skutečném uvolňovacím chování těchto vrstevnatých tablet však ukazují, že v praxi efekt botnání pro udržení počáteční rychlosti uvolňování je většinou nedostačující. Jestliže ná druhou stranu je nabotnavé matrice složena tak, že ve vodném médiu botná velmi silně, tak to vede téměř nevyhnutelně k nedostačující soudržnosti tablety:

• · ·999 ta se rozpadá a při tom. způsobuje dávkový dumping, tzn. náhlé uvolnění zbytku účinné látky.

Při jiných formách podávání než jsou vrstevnaté tablety, byl princip vytváření kontinuálního zvětšování styčné plochy matrice s kapalným uvolňovacím médiem pro řízení rychlosti uvolňování realizován jiným způsobem. Pro prostředky druhu

R· obalených pevných forem léků (potahované tablety a kapsle), ták jak se vyskytují v obvyklých postupech pro výrobu dražé a filmových potahů, popisuje .přihláška WO 94/0747 přinejmenším zárodečně použití obalu, který má na různých místech rozličnou tloušťku a skládá se z materiálu, který je erodovatelný v kapalném médiu. V průběhu uvolňování účinné látky je obal erodován, což je postup, který je nejprve ukončen na nejtenčích místech obalu a dále pokračuje kontinuálně nebo diskontinuálně: plocha obalu se zmenšuje a naopak styčná plocha jádra s uvolňovacím médiem se zvětšuje· i Dokument WO 94/0747 popisuje povlakem obalené tablety.

* Dokument však neukazuje žádnou možnost, jak cíleně vyrobit potřebné gradienty tloušťky obalu, aby byl využit efekt zvětšení povrchu. Konvenční obalovací postupy, ha které je odkazováno jako na výrobní metodu, vedou při určitých tvarech jádra nutně k mírně nerovnoměrným tloušťkám. Tak nemůže být např. zabráněno, aby při obalování tablet nebó kapslí nebyla na hranách a místech s malým poloměrem zakřivení tloušťka filmu podprůměrně malá. V příkladech 1 a 4 nebyly konvenční obalovací postupy pro docílení nerovnoměrné^ tloušťky_ani obměněny.________Nelze____také, očekávat, žé takovéto obalovací postupy (odkazováno je na • postupy fluidní vrstvy a dražovacího kotle) mohou být upraveny tak, aby byly cíleně vyrobeny gradienty tloušťky erodovatelného obalu, potřebné pro kontinuální Zvětšování povrchu jádra.

Vzhledem k nedostatku vhodných výrobních postupů pro tyto formy léků s erodovatelnými obaly s gradientem tloušťky, existuje potřeba alternativních řešení, která již nespočívají na principu provedení s jedním jádrem a jedním obalem.

·· ·Μ· • · • · • ·

·· ·· • to • to · · to toto*·

Německá patentová přihláška P 43 41 442.7 poskytuje již poučení i když převážně jen prostřednictvím zvolených vyobrazení že gradient tloušřky pro docílení shora popsaného efektu je možno realizovat konstrukcí formy léku v přibližně rovnoběžných vrstvách, přičemž však neodkazuje na výhodné provedéní, např. ve tvaru koeextrudátu nebo více spolu slepených výlisků. V případě použití výlisků pro matrici s obsahem účinné látky nebo pro erodovatelnou vrstvu pomocné látky neobsahuje tento dokument - kromě odkážu, že má být použit pomocný materiál, způsobujíčí přilnavost, jestliže vrstvy sami od sebe ha sobě neulpívají - ani žádné výrobnětechnicky použitelné odkazy, jaký by měl být druh výhodného výrobního postupu resp. jak by mělo být zařízení vybaveno, aby výlisky, jako např. v případě vrstevnatých tablet, mohly být efektivně kombinovány resp. složeny do formy léku.

Podstata vynálezu

Úlohou předloženého vynálezu je proto dát k dispozici vrstevnatou tabletu pro řízené uvolňování účinných látek z vrstevnaté matrice s obsahem účinné látky, která je bez problémů vyrobitelná na známých tabletóvacích lisech a jejíž krycí vrstva řídí rychlost uvolňování účinné látky v kapalném mediu, aniž by však měla shora zmíněné nedostatky dosavadního stavu techniky.

Úloha je řešena u vrstevnaté tablety podle úvodní části . nároku! vynálezem _ vytvoření... .vrstevnaté -tablety, podle - výžnakové části nároku 1.

Vrstevnatá tableta podle vynálezu patří do skupiny vrstevnatých tablet s vrstevnatou matricí s obsahem účinné látky, které mají krycí vrstvu, která řídí uvolňování účinné látky. V protikladu k vrstevnatým tabletám této skupiny, známým ze stavu dosavadní techniky, jedná se však u krycí vrstvy nejméně jednu, s gradientem tlouštky dosedající, nalisováním práškového nebo granulátoyého, v kapalných médiích erodovatelného materiálu, nanesenou vrstvu.

·· ·♦*· • »

Řešením podle vynálezu je na tento druh vrstevnatých tablet použit princip řízení rychlosti uvolňování pomocí gradientem tloušťky řízené eroze materiálu krycí vrstvy. Rychlost uvolňování účinné látky u takovéto vrstevnaté tablety je řízena prostřednictvím jejího geometrického tvaru, zejména pomocí gradientů tloušťky krycí vrstvy a pomocí éřozní rychlostí.

Na začátku uvolňování difunduje účinná látka ž okrajové zóny . matricové vrstvy s obsahem účinné látky do uvolňovacího média, které matrici obklopuje. Krycí vrstva zde nejprve představuje difuzní barieru.

V průběhu uvolňování se ochuzují okrajové zóny matricově vrstvy s obsahem účinné látky o účinnou látku. Prodloužené difuzní cesty k styčné plose s uvolňovacím médiem a Zmenšený gradient koncentrace na styčné ploše se projevuj í záporně na rychlost uvolňování. Současně však dochází ke kompenzačnímu efektu. Krycí vrstva se ěrodujé, tím se zvětšuje styčná plocha s uvolňovacím médiem, která je pro uvolňování k dispozici. Při vhodné volbě gradientu tloušťky mohou rovněž tyto dva, vůči sobě protikladné vlivy na rychlost uvolňování, být uvedeny ďó rovnováhy, takže výsledkem je kinetika nultého řádu, která je v terapii často žádoucí.

Gradienty tloušťky mohou například tak, že teprve na k podstatnému zvětšení styčné být však zvoleny i jinak, konci průběhu uvolňování dojde plochy mezi matricí s obsahem

Výhodně je možno vrstevnatou tabletu podle vynálezu upravit také tak, že k oběma stranám matricové vrstvy s obsahem účinné látky je nalisován prášek nebo granulát, kterýmse vyrobí krycí vrstva, řídicí uvolňování účinné látky. Výsledkem je třívrstvá tableta, která se vnějším provedením od obvyklých třívrstvých tablet odlišuje zejména cíleně nanesenými gradienty tloušťky vrstev. Přitom je řídicí vliv krycích vrstev ňa rychlost uvolňování ještě větší než jen u jedné krycí vrstvy, neboť ** ···· «· «· ·· ·· , « * · · · · · · · ·· * * · · · · · ··· · · * « »·· ··· ,,,, , *· ·*·· ·· **

- 6 potenciální přírůstek styčné plochy mezi matricovou vrstvou a kapalným médiem je větší.

Má-li vrstevnatá tableta obsahovat.a řízené uvolňovat dvě nebo více účinných látek, může být výhodné nebo nutné, vybavit matrici s obsahem účinné látky více než jednou vrstvou. Tím še umožní uvolňovat účinné látky, difundující matricovými vrstvami, rozdílně rychle, avšak se zadanými rychlostmi. Přitom mohou být realizovány rozdílné rychlosti uvolňování - at pro jednu nebo pro více účinných látek. Tak například může být z různých matricových vrstev s obsahem účinné látky uvolněno jedno množství účinné látky relativně rychle jako iniciační dávka a další množství účinné látky retardované jako dávka udržovací.

Pro výrobu je příznivě přizpůsobit geometrii matricové vrstvy s obsahem účinné látky a krycí vrstvu tak, aby obě vrstvy měly takové gradienty tlouštky, jejichž směry probíhají navzájem komplementrárriě.

Takovouto konstrukcí může vrstevnatá tableta celkově získat obvyklý biplanární nebo bikonvexní tvar. Tím za prve zůstává vrstevnatá tableta přístupná pro zpracování na všech běžných strojích dalšími postupy (obalování, konfékcionování átd.) nebo přo testování a za -druhé bude umožněno gradienty tloušťky Zadat již tvarem matricové vrstvy. Jelikož matricová vrstva je lisována napřed, jsou pro ni použitelné velmi jednoduché tabletovací lisy. Při podstatně kritičtějším pozdějším nálisovávání — lisů—Tiuůže být použit konvenční, relativně bezproblémový, lisovací nástroj.

Za předpokladu bikonvexní celkové geometrie může být vrstevnatá tableta podle vynálezu samozřejmě také v navazujícím obalovačím postupu opatřena polymerním filmem nebo obalem s obsahem cukru. Takto jé možno maskovat zapáchající n^bo Odporně chutnající účinné látky, značkovat tablety, indukovat rezistenci proti žaludečním stávám a uskutečňovat obvyklé cíle obalování tablet.

• · Φ··· • * *

φ φ φ φ φ φφ φ φ « φ φ · φφ

Jako výrobní postup pro vrstevnatou tabletu podle vynálezu se předpokládá kombinace následujících kroků: nejprve se vyrobí matricová vrstva obsahující účinnou látku na běžném výstřědníkovém nebo rotačním lisu, výhodné se speciálním lisovacím nástrojem, který je proveden tak, že již při tímto nástrojem vytvářeném výlisku vznikají gradienty tloušťky, které probíhají komplementárně k žádaným gradientům tloušťky pozdější krycí vrstvy. PrO slisovávání s práškovým nebo granulátovým materiálem pro krycí vrstvu je kromě jiného lisovacího nástroje nutné také použití speciálních tabletovacích strojů. Tyto speciální stroje musí být schopny uchopit výlisek a přesně ho Vložit do lisovničového otvoru, ůb kterého sě potomnaplní materiál prů krycí vrstvu a obě složky mohou být slisovány. Lisy na vrstevnaté tablety takto pracovat nejsou schopny, ale již jsou nabízeny speciální lisy nové generace na obalované tablety, které mají vakuově ovládané transferové elementy pro uchopení výlisku a jeho transfer do lisovničového otvoru. Pro přesnost, s jakou mohou prefabrikované výlisky uchopit a přenášet, jsou tyto stroje obzvláště vhodné pro výrobu vrstevnatých tablet podle vynálezu.

Principiálně může výroba postupovat i opačným sledem ták, že nejprve še vyrobí krycí vrstva jako výlisek a tento se potom za přídavku prášku nebo granulátu pro matrici s obsahem účinné látky slisuje.

Kombinace vrstevnaté tablety s jinými složkami může

s jinými způsoby podávání. Zejména výhodná je kombinace š terapeutickým systémem, který má prodlouženou dobu účinnosti v žaludku. Tak může být docíleno řízené uvolňování účinné látky i po delší časové období než u dosavadních retardačních forem, protože se prodlouží doba pobytu v resorpčně aktivním úseku gastrointestinálního traktu.

Výhodné provedení vrstevnaté tablety může spočívat také vtom, že se matrice skládá z více než jedné vrstvy a každá ·· <··· ž těchto vrstev jé z rozdílného materiálu a/nebo obsahuje rozdílné účinné látky.

Co se týká matrice, ta může být v kapalném médiu erodovatélná nebo neerodovatelná, přičemž ve druhém případě se účinná látka uvolňuje difúzí. Eroze matrice se musí dít pomalejší, nežli eroze krycí vrstvy.

Matrice s obsahem účinné látky může vykazovat také gradient tloušťky, jehož směr je komplementární k dosedající krycí vrstvě. Vrstevnatá tableta podle vynálezu muže dále mít dvě matrice s obsahem účinné látky, jejichž styčně plochy s kapalným uvolňovacím médiem mají rozdílné krycí vrstvy, přičemž tyto jsou provedeny s rozdílnými gradienty tloušťky a mohou být z rozdílných erodovaťelnýčh materiálů.

Příklady provedení vynálezu

V následující části bude vynález osvětlen na základě příkladů provedení ve výkresech. Výkresy znázorňuji:

Obr. la, lb, 1c: typické vrstevnaté tablety z:

a) publikace Hunnius Pharmazeutisches Wórterbuch

b) a c) publikace Pharmáceutical Dosage Foriiiš sv.l (vyd. H.A. Liéberman a kol.)

Obr_._;_-2^až._5:_____„různá..prove,dění, yrstévnatých-tablet -nebo jejichčástí podle vynalezu

V obr. la je tzv. potahované tableta s předlisovaným jádrem 10 a jádro 10 zcela obklopujícím., rovněž lisováním prášku nebo granulátu vyrobeným obalem 11. Jádro 10 a/nebo obal 11 mohou obsahovat rozdílné účinné látky. Jestliže obal 11 neobsahuje žádnou účinnou látku, tak se může jednat o retardační formu obalované tablety, přičemž materiál obalu 11 například eroduje V rozdílně kyselém nebo alkalickém prostředí gastrointestinálního traktu a potom se účinná látka z jádra 10 uvolňuje «4 ·♦*·

*	•	4 «
•	•	• ·
•	•	• » «
*	•	• ·
4444	•	• ·

• 4

4 4	44	4 1
4 4	4 ·	4 4
4	4 4	4 4
4 «	4 4 4	4 4
4	4	4 4
4« · 4	4 ·	4 4

v rozdílných oblastech intestinálního traktu. Podobně mohou být uspořádány vrstvy 12 až 14 vrstevnaté tablety podle obr. 1b a rovněž vrstvy 15, 16 tablety podle obr. 1c.

Obr. 2 ukazuje příklad tablety podle vynálezu. Zde se jedná o biplanární tabletový tvar s fazetovým okrajem 9. Vrstevnatá tableta má vrstevnatou matrici 1, která obsahuje účinnou látku 2 a má povrchovou plochu 2, která v kapalném médiu představuje styčnou plochu mezi matricí s obsahem účinné látky a médiem.

Část horní, resp. styčné plochy 2 má ná vrstevnatou matrici 1 nalisovanou krycí vrstvu 4 s gradientem tloušťky, která z erodovatelného zpomaluje, materiálu resp. zabraňuj e uvolňování účinné látky

Obr. 3 ukazuje stav vrstevnaté tablety podle vynálezu z obr, 1 v průběhu uvolňování. Krycí vrstvou 4 nezakryté okrajové zóny 5 vrstevnaté matrice s obsahem účinné látky 1 odevzdaly část účinné látky 2; jsou o účinnou látku ochuzeny. Eroze krycí vrstvy4 vedla na místech menší tlouštky již na vrstevnaté matrici ke vzniku dodatečné styčné plochy 6.

Obr. 4 ukazuje příklad možného stavu po ukončeném uvolňování účinné látky; vrstevnatá matrice 7, nyní bez účinné látky, erozí zcela ztratila zpožďující zakrytí.

Obr. 5 ukazuje další provedení vrstevnaté tablety podle vynalezu. Zde se jedná o bikonvexní třívrstvovou tabletu s ^biplanární matricovou vrstvou s óbsahem tirinné .látky.-i-a-dvěma. na ni halisovanými krycími vrstvami 4 a 8 z erodovatelného materiálu.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Vrstevnatá tableta pro řízené uvolňování účinných látek v kapalném médiu s nejméně jednou vrstevnatou matricí s obsahem účinné látky, vystavující styčné plochy kapalnému médiu, jíž styčné plochy jsou alespoň částečně kryty krycí vrstvou, zpomalující uvolňování účinné látky nebo tomuto uvolňování zabraňující, vyznačuj í c í se t í m, že krycí vrstva jest alespoň jedna přídavná vrstva,s gradientem tloušťky dosedající ha styčné plochy vrstevnatě prefabrikované matrice nebo že matrice jest alespoň jedna přídavná vrstva, s gradientem tloušťky dosedající na styčné plochy vrstevnatě prefabrikované krycí vrstvy, nanesená nalisováním práškového nebo granulátového materiálu na vrstevnatě prefabrikovanou matrici, nebo nanesená nalisováním práškového nebo granulátového materiálu na vrstevnatě prefabrikovanou krycí vrstvu.
2. 2. Vrstevnatá tableta podle nároku 1, vy z nač u j í c í se tím, že velikost ploch vrstevnaté tablety, které jsou ve styku s kapalným médiem, je určována erozí krycí vrstvy, pokračující následkem gradientu tloušťky s rozdílnou rychlostí.
3. 3. Vrstevnatá tableta podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že krycí vrstva se skládá z více než jedné vrstvy.
4. 4. Vrstevnatá tableta podle jednoho z nároků 1 až 3, vyzná č u jící s é tím, že matrice s obsahem účinné látky se skládá z více než jedné vrstvy a každá z těchto vrstev je z rozdílného materiálu a/hebo obsahuje rozdílné účinně látky.

   00 0000
5. 5. Vrstevnatá tableta podle nároku 4, která má dvě matrice s obsahem účinné látky, vy z n a č u j í c í se tím, že jejich styčné plochy mají rozdílné krycí vrstvy a že krycí vrstvy mají rozdílné gradienty tloušťky a/nebo jsou z rozdílně erodovatelného materiálu.
6. 6. Vrstevnatá tableta podle jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jedna matrice s obsahem účinné látky má gradient tloušťky, jehož směr je komplementární ke směru gradientu tloušťky dosedající krycí vrstvy.
7. 7. Vrstevnatá tableta podle nároků 1 až 6, přičemž matricová vrstva s obsahem účinné látky a/nebo krycí vrstva, kryjící matricovou vrstvu, mají gradienty tloušťky, vyznačující s e t í m, že gradienty tloušťky se v jejich oblasti kontinuálně nebo diskontinuálně mění.
8. 8. Vrstevnatá tableta podle jednoho z nároků 1 až 6, vy značující se t í m, že je součástí formy léku s prodlouženou dobou setrvání v žaludku.
9. 9. Vrstevnatá tableta podle jednoho z nároků 1 až 8, v y z n a č u j í c i s e t í m, žě je potažena polymerovým filmem.
10. 10. Postup přípravy vrstevnaté tablety podle nároků 1 až 9, ___vy z n á_č u j í_c í _^.s._.e____t _í_m.____že. matricová .vrstva, š obsahem účinné látky se vloží jako prefabrikovaný výlisek do lisovnice tabletovacího stroje, kde se za přídavku prášku nebo granulátu pro krycí vrstvu slisuje na vrstevnatou tabletu.
11. 11. Postup podle nároků 10, vyznačující se t í m, že krycí vrstva se jako prefabrikovaný výlisek vloží do lisovnice tabletovacího Stroje, kde se za přídavku prášku nebo granulátu pro účinnou látku Obsahující matricovou vrstvu slisuje na vrstevnatou tabletu.

    • « · · · · · • · ·« * * • · · · · · «· • · · · « · · φφ • · · · · · · φ · φ >· • · · · · ♦ ·>

    ·♦·· · ·· ··«· · φφ
12. 12. Postup podle nároku 10 nebo.11, v y z n a č u jí c í se tím, že používá rotační tabletovací lisy s vakuově ovládanými transferovými elementy pro vkládání prefabrikovaných výlisků do lisovnic pro výrobu vrstevnatých tablet podle nároků 1 až 9.
13. 13. Vrstevnatá tableta podle jednoho z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, žerná složení jako farmaceutický prostředek s nejméně jedním léčivým prostředkem jako účinnou látkou.