SK1498A3 - Layered tablet for the controlled release of active substances - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka vrstvovitej tablety na riadené uvoľňovanie účinných látok v kvapalnom médiu a hlavne jednou vrstvovitou matricou s obsahom účinnej látky, vystavujúcou styčné plochy kvapalnému médiu, už styčné plochy sú aspoň čiastočne kryté krycou vrstvou, spomaľujúcou uvoľňovanie účinnej látky alebo tomuto uvoľňovaniu zabraňujúcou, vyznačujúcou sa tým, že krycia vrstva je vrstva s gradientom hrúbky, dosadajúca na styčné plochy vrstvovitej matrice, nanesená na vrstvovito prefabrikovanú matricu, nalisovaním práškového alebo granulátového, v kvapalnom médiu erodovateľného materiálu. Vynález sa týka najmä vrstvovitej tablety na riadené uvoľňovanie farmaceutických účinných látok do tekutín gastrointestinálneho traktu alebo do kvapalín, ktoré sú vhodné na testovanie liekov.

Súčasný stav techniky

Ako vrstvovité tablety sú podľa súčasného stavu techniky vo farmaceutickej technológii označované také tablety, ktoré sa skladajú z rôznych, pevne na sebe lipnúcich, rovnobežne alebo sústredene vyklenutých vrstiev zo stlačených alebo granulátových častíc (srv. Hunnius Pharmazeutisches Wortenbuch, 6. vydanie, Berlín 1986). V protiklade k poťahovaným tabletám, ktoré sú tabletami s predlisovaným jadrom a celistvo obklopujúcom, tak isto nalisovaním z prášku alebo granulátu vyrobeným materiálom, sa konvenčné vrstvovité tablety, zhotovujú v jednom pracovnom postupe opakovaným, po sebe idúcim lisovaním rôznych druhov častíc, pričom - podmienečne použitím toho istého lisovacieho nástroja pri každom lisovaní - získajú vrstvy charakteristický tvar. Tvary jednotlivých vrstiev je nie teda možné na sebe nezávisle voliť. Použitie biplanárnych lisovacích nástrojov vedie k vrstvovitým tabletám s napospol rovnobežnými vrstvami, ak odhliadneme od okrajových oblastí v oblasti zvolenej fazetky. Pri použití zakriveného lisovacieho nástroja je spodná, ako prvá lisovacia vrstva, bikonvexná, zatialčo horná, respektívne druhá vrstva, je rovnomerne hrubá a prebieha rovnobežne zo zakrivenou hornou rozhraničovacou plochou prvej lisovanej vrstvy.

Vrstvovité tablety a postup ich výroby boli prvýkrát opísané v roku 1917 (US patent 1,248,571). K ich použití vo farmácii vedú rôzne úvahy. Jednako poskytujú možnosť priestorovo oddeliť navzájom nekompatibilné účinné látky a kombinovať ich v jednej tablete. Po druhé, umožňujú kombináciu viac receptúr s rozličnými vlastnosťami uvoľňovania. Napríklad jednu vrstvu je tak možné nasadiť na odovzdávanie iniciačnej dávky účinnej látky v rýchlo sa rozpadajúcom, rýchlo sa uvoľňujúcom zložení, zatialčo druhá vrstva obsahuje udržiavaciu dávku v retardovanej forme.

V neskoršej dobe boli opísané špeciálne vrstvovité tablety na riadené uvoľňovanie účinných látok, najmä na uvoľňovanie podľa nultého stupňa (U. Conte a kol., J, Controlled Rel. 26, s.

39-47,1993). Tieto vrstvovité matricu, ktorá obsahuje účinnú pomocnej látky, ktorá je na strane pokrýva povrch tablety obsahujú napuchnutú látku a najmenej jednu vrstvu ňu nalisovaná, ktorá na jednej matrice. Vrstva pomocnej látky je ďalekosiahlo inertná a pre účinnú látku nepriestupná. Matrica s obsahom účinnej látky uvoľňuje účinnú látku v kvapalných médiách pôsobením difúzie.

Puchnutie matrice vo vodnom médiu má zabezpečiť, aby rýchlosť uvoľňovania v priebehu uvoľňovania účinnej látky podmienene pokračujúcim ochudobňovaním matrice o účinnú látky a súčasným predlžovaním difúznej cesty - sa nezmenšovala, lež aby sa v zmysle postupu nultého rádu zachovala. Toto puchnutie spôsobuje podstatné zväčšenie povrchu matrice v porovnaní zo suchým stavom. Dosiaľ uverejnené údaje o skutočnom uvoľňovacom chovaní týchto vrstvovitých tabliet však ukazujú, že v praxi efekt puchnutia na udržanie počiatočnej rýchlosti je väčšinou nedostačujúci. Ak, na druhú stranu, je napuchnutá matrica zložená tak, že vo vodnom médiu puchne veľmi silno, tak to takmer nevyhnuteľne vedie k nedostačujúcej súdržnosti tablety: tá sa rozpadáva a pri tom spôsobuje dávkový dumping, tzn. náhle uvoľnenie zvyšku účinnej látky.

Pri iných formách podávania než sú vrstvovité tablety, bol princíp vytvárania kontinuálneho zväčšovania styčnej plochy matrice s kvapalným uvoľňovacím médiom na riadenie rýchlosti uvoľňovania realizovaný iným spôsobom. Pre prostriedky druhu obalených pevných foriem liekov (potahované tablety a kapsule), tak ako sa vyskytujú v obvyklých postupoch na výrobu dražé a filmových poťahov, opisuje prihláška WO 94/0747 prinajmenšom zárodočné použitie obalu, ktorý má na rôznych miestach rozličnú hrúbku a skladá sa z materiálu, ktorý je erodovateľný v kvapalnom médiu. V priebehu uvoľňovania účinnej látky je obal erodovaný, čo je postup, ktorý je najskôr ukončený na najtenších miestach obalu a ďalej pokračuje kontinuálne alebo diskontinuálne: plocha obalu sa zmenšuje a naopak, styčná plocha jadra s uvoľňovacím médiom sa zväčšuje.

Dokument WO 94/0747 opisuje povlakom obalené tablety. Dokument však neukazuje žiadnu možnosť, ako cielene vyrobiť potrebné gradienty hrúbky obalu, aby sa využil efekt zväčšenia povrchu. Konvenčné obaľovacie postupy, na ktoré sa odkazuje ako na výrobnú metódu, vedú pri určitých tvaroch jadra nutne k mierne nerovnomerným hrúbkam. Tak napríklad nemôže byť zabránené, aby pri obaľovaní tabliet alebo kapsulí nebola na hranách a miestach s malým polomerom zakrivení hrúbka filmu podpriemerne malá. V príkladoch la 4 neboli konvenčné obaľovacie postupy na docielenie nerovnomernej hrúbky ani obmenené. Tak isto je nie možné očakávať, že takéto obaľovacie postupy (odkazuje sa na postupy fluidnej vrstvy a dražovacie kotle) môžu sa upraviť tak, aby sa cielili vyrobené gradienty hrúbky erodovatelného obalu, potrebné na kontinuálne zväčšovanie povrchu jadra.

S ohľadom na nedostatok vhodných výrobných postupov na tieto formy liekov s erodovatelnými obalmi a gradientom hrúbky, existuje potreba alternatívnych riešení, ktoré už nespočívajú na princípe realizácie s jedným jadrom a jedným obalom.

Nemecká patentová prihláška P 43 41 442.7 už poskytuje poučenie - aj keď prevažne len prostredníctvom zvolených vyobrazení - že gradient hrúbky na docielenie predtým opísaného efektu je možné realizovať konštrukciou formy lieku v približne rovnobežných vrstvách, pričom však neodkazuje na výhodné vyhotovenie, napr. v tvare koeextrudátu alebo viac spolu zlepených výliskov. V prípade použitia výliskov pre matricu s obsahom účinnej látky alebo pre erodovatelnú vrstvu pomocnej látky neobsahuje tento dokument - okrem odkazu, že sa má použiť pomocný materiál, spôsobujúci prilnavost, ak vrstvy na seba nepriInú sami od seba - ani žiadne výrobnotechnicky použitelné odkazy, aký by mal byt druh výhodného výrobného postupu resp. ako by malo byť zariadenie vybavené, aby výlisky, ako napríklad v prípade vrstvovitých tabliet, sa mohli efektívne kombinovať resp. zložiť do liekovej formy.

Podstata vynálezu

Úlohou predloženého vynálezu je preto dať k dispozícii vrstvovitú tabletu na riadené uvoľňovanie účinných látok z vrstvovítej matrice s obsahom účinnej látky, ktorá je bez problémov vyrobiteľná na známych tabletovacích lisoch a ktorých krycia vrstva riadi rýchlosť uvoľňovania účinnej látky v kvapalnom médiu, bez toho žeby však mala zhora zmienené nedostatky súčasného stavu techniky.

Úloha je riešená pri vrstvovitej tablete podľa úvodnej časti nároku 1 vynálezom vytvorenia vrstvovitej tablety podľa významovej časti nároku 1.

Vrstvovitá tableta podľa vynálezu patrí do skupiny vrstvovitých tabliet s vrstvovitou matricou s obsahom účinnej látky. V protiklade na vrstvovité tablety tejto skupiny, známeho zo stavu súčasnej techniky, ide však pri krycej vrstve najmenej o raz nanesenú vrstvu, s gradientom dosadajúcej hrúbky, nalisovaním v kvapalných médiách práškového alebo granulátového erodovateľného materiálu.

Podía vynálezu je riešením pre tento druh vrstvovitých tabliet použitie princípu riadenia rýchlosti uvoľňovania pomocou riadenej erózie materiálu krycej vrstvy gradientom hrúbky. Rýchlosť uvoľňovania účinnej látky pri takejto vrstvovítej tablety je riadená prostredníctvom jej geometrického tvaru, hlavne s pomocou gradientu hrúbky krycej vrstvy a s pomocou eróznej rýchlosti.

Na začiatku uvoľňovania difunduje účinná látka z okrajovej zóny matricovej vrstvy s obsahom účinnej látky do uvoľňovacieho média, ktoré obklopuje matricu. Krycia vrstva tu najprv predstavuje difúznu bariéru.

V priebehu uvoľňovania sa ochudobňujú okrajové zóny matricovej vrstvy s obsahom účinnej látky o účinnú látku. Predĺžené difúzne cesty na styčnú plochu s uvoľňovacím médiom a zmenšený gradient koncentrácie na styčnej ploche sa k rýchlosti uvoľňovania prejavujú záporne. Súčasne však dochádza ku kompenzačnému efektu. Krycia vrstva sa eroduje, tým sa zväčšuje styčná plocha s uvoľňovacím médiom, ktorá je k dispozícii na uvoľňovanie. Pri vhodnej voľbe gradientu hrúbky sa môžu tak tie dva, voči sebe protikladné vplyvy na rýchlosť uvoľňovania, uviesť do rovnováhy, takže výsledok je kinetika nultého stupňa, ktorá je v terapii často žiadúca.

Gradienty hrúbky sa však môžu aj inak zvoliť, napríklad tak, že až na konci priebehu uvoľňovania dôjde k podstatnému zväčšeniu styčnej plochy medzi matricou s obsahom účinnej látky a uvoľňovacím médiom.

Vrstvovitú tabletu je možné podľa vynálezu výhodne upraviť aj tak, že na obe strany matricovej vrstvy s obsahom účinnej látky je nalisovaný prášok alebo granulát, ktorým sa vyrobí krycia vrstva, riadiaca uvoľňovanie účinnej látky. Výsledok je trojvrstvová tableta, ktorá sa vonkajším vyhotovením od obvyklých trojvrstvových tabliet odlišuje najmä cielene nanesenými gradientmi hrúbky vrstiev. Pritom je riadiaci vplyv krycích vrstiev na rýchlosť uvoľňovania ešte väčší ako len pri jednej krycej vrstve, lebo potencionálny prírastok styčnej plochy medzi matricovou vrstvou a kvapalným médiom je väčší.

Ak má vrstvovitá tableta obsahovať a riadne uvoľňovať dve alebo viac účinných látok, môže sa matrica s obsahom účinnej látky vystrojiť, výhodne alebo nutne, viac ako jednou vrstvou. Tým sa umožní uvolňovať účinné látky, difundujúce cez matricové vrstvy, rozdielne rýchlo, ale zo zadanými vlastnosťami. Pritom sa môžu realizovať rozdielne rýchlosti uvoľňovania - či už pre jednu, alebo pre viac účinných látok. Tak sa napríklad, z rôznych matricových vrstiev s obsahom účinnej látky, môže uvoľniť jedno množstvo účinnej látky relatívne rýchlo ako iniciačná dávka a ďalšie množstvo účinnej látky retardované, ako látka udržiavacia.

Pre výrobu je priaznivé prispôsobiť geometriu matricovéj vrstvy s obsahom účinnej látky a kryciu vrstvu tak, aby obe vrstvy mali také gradienty hrúbky, smery ktorých prebiehajú navzájom komplementárne.

Takouto konštrukciou môže vrstvovitá tableta celkovo získať obvyklý biplanárny alebo bikonvexný tvar. Tým, po prvé, ostáva vrstvovitá tableta prístupná na spracovanie na všetkých bežných strojoch ďalšími postupmi (obaľovanie, konfekcionovanie, atd.) alebo na testovanie, a po druhé, umožní sa zadať gradienty hrúbky už tvarom matricovéj vrstvy. Pretože matricová vrstva je lisovaná napred, sú na ňu použiteľné veľmi jednoduché tabletovacie lisy. Pri podstatne kritickejšom neskoršom nalisovaní krycej vrstvy pomocou špeciálnych lisov sa môže použiť konvenčný, relatívne bezproblémový lisovací stroj.

Za predpokladu bikonvexnej celkovej geometrie sa môže podľa vynálezu vrstvovitá tableta vystrojiť polymérnym filmom alebo obalom s obsahom cukru. Takto je možné maskovať zapáchajúce alebo odporne chutiace účinné látky, značkovať tablety, indukovať rezistenciu proti žalúdočným šťavám a uskutočňovať všeobecné ciele obaľovania tabliet.

Ako výrobný postup pre vrstvovitú tabletu podľa vynálezu sa predpokladá kombinácia nasledujúcich krokov: najskôr sa vyrobí matricová vrstva obsahujúca účinnú látku na bežnom výstredníkovom alebo rotačnom lise, výhodne so špeciálnym lisovacím nástrojom, ktorý je vyhotovený tak, že už pri týmto nástrojom vyhotovenom výlisku vznikajú gradienty hrúbky, ktoré prebiehajú komplementárne na žiadané gradienty hrúbky neskoršej krycej vrstvy. Na zlisovanie s práškovým alebo granulátovým materiálom na kryciu vrstvu je tiež okrem iného lisovacieho nástroja nutné použiť špeciálnych tabletovacích strojov. Tieto špeciálne stroje musia byť schopné uchopiť výlisok a presne ho vložiť do lisovacieho otvoru, do ktorého sa potom naplní materiál na kryciu vrstvu a obe zložky sa môžu zlisovať. Lisy na vrstvovíté tablety nie sú takto schopné pracovať, ale už je ponuka špeciálnych lisov novej generácie na obaľované tablety, ktoré majú vákuovo ovládané transférové elementy na uchopenie výlisku a jeho transfer do lisovacieho otvoru. Pre presnosť, s akou môžu prefabrikované výlisky uchopiť a prenášať, sú tieto stroje mimoriadne vhodné na výrobu vrstvovitých tabliet podľa vynálezu.

Principiálne môže výroba postupovať aj opačným sledom tak, že sa najskôr vyrobí krycia vrstva ako výlisok a tento sa potom zlisuje, keď sa dáva prídavok prášku alebo granulátu pre matricu s obsahom účinnej látky.

Kombinácia vrstvovítej tablety s inými zložkami môže vrstvovitú tabletu podľa vynálezu doplniť na ďalšiu formu lieku s inými spôsobmi podávania. Hlavne výhodná je kombinácia s terapeutickým systémom, ktorý má predĺženú dobu účinnosti v žalúdku. To sa môže docieliť riadeným uvoľňovaním účinnej látky aj po dlhšom časovom období ako pri súčasných retardačných formách, pretože sa predĺži doba pobytu v rezorpčne aktívnom úseku gastrointestinálneho traktu.

Výhodná realizácia vrstvovitej tablety môže spočívať aj v tom, že sa matrica skladá z viac ako jednej vrstvy a každá z týchto vrstiev je z rozdielneho materiálu a/alebo obsahuje rozdielne účinné látky.

Čo sa týka matrice, tá môže byt v kvapalnom médiu neerodovateľná, pričom v druhom prípade sa účinná látka uvolňuje difúziou. Erózia matrice sa musí diať pomalšie, ako erózia krycej vrstvy.

Matrica s obsahom účinnej látky môže vykazovať aj gradient hrúbky, smer ktorého je komplementárny na dosadajúcu kryciu vrstvu. Vrstvovitá tableta môže mať podlá vynálezu ďalej dve matrice s obsahom účinnej látky, ktorých styčné plochy s kvapalným uvoľňovacím médiom majú rozdielne krycie vrstvy, pričom tieto sú vyhotovené s rozdielnymi gradientmi hrúbky a môžu byť z rozdielnych erodovateľných materiálov.

Príklady realizácie vynálezu

V nasledujúcej časti bude vynález osvetlený na základe príkladov realizácie na výkresoch. Výkresy znázorňujú:

Obr. la, lb, lc: typické vrstvovité tablety z:

a) publikácie Hunnius Pharmazeutisches

Wortenbuch

b) a c) publikácie Pharmaceutical Dosage Forms zv. 1 (vyd. H. A. Lieberman a kol.)

Obr. 2 až 5: rôzne vyhotovenia vrstvovitých tabliet alebo ich časti podľa vynálezu.

V obr. la je tzv potahovaná tableta s predlisovaným jadrom 10 a jadro 10 celkom obklopujúcim, tak isto lisovaním prášku alebo granulátu vyrobeným obalom 11. Jadro 10 a/alebo obal 11 neobsahuje žiadnu účinnú látku a tak sa môže jednať o retardačnú formu obaľovanej tablety, pričom materiál obalu 11 napríklad eroduje v rozdielne kyslom alebo alkalickom prostredí gastrointestinálneho traktu a potom sa účinná látka z jadra 10 uvoľňuje v rozdielnych oblastiach intestinálneho traktu. Obdobne môžu byt usporiadané vrstvy 12 až 14 vrstvovitej tablety podľa obr. lb a tak isto vrstvy 15,16 tablety podľa obr. lc.

Obr. 2 ukazuje príklad tablety podľa vynálezu. Tu ide o biplanárny tabletový tvar s fazetovým okrajom 9. Vrstvovitá tableta má vrstvovítú matricu 1, ktorá obsahuje účinnú látku 2 a má povrchovú plochu 3., ktorá v kvapalnom médiu predstavuje styčnú plochu medzi matricou s obsahom účinnej látky a médiom. Horná časť, resp. styčné plochy 2 iná na vrstvovitú matricu 1 nalisovanú kryciu vrstvu £ z erodovateľného materiálu s gradientom hrúbky, ktorá spomaľuje, resp. zabraňuje uvoľňovaniu účinnej látky.

Obr. 3 ukazuje stav vrstvovitej tablety podľa vynálezu z obr. 1 v priebehu uvoľňovania. Krycou vrstvou 4. nezakryté okrajové zóny 5 vrstvovitej matrice s obsahom účinnej látky 1 odovzdali časť účinnej látky 2; sú o účinnú látku ochudobnené. Erózia krycej vrstvy 4 viedla na miestach menšej hrúbky už na vrstvovitej matrici ku vzniku dodatočnej styčnej plochy 6.

Obr. 4 ukazuje príklad možného stavu po ukončenom uvoľňovaní účinnej látky; vrstvovitá matrica 7, teraz bez účinnej látky, eróziou celkom stratila oneskorujúce zakrytie.

Obr. 5 ukazuje ďalšiu realizáciu vrstvovitej tablety podľa vynálezu. Tu ide o bikonvexnú trojvrstvovú tabletu s biplanárnou matricovou vrstvou s obsahom účinnej látky 1 a dvoma na ňu nalisovanými krycími vrstvami 4 a 8 z erodovateľného materiálu.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Vrstvovitá tableta na riadené uvoľňovanie účinných látok v kvapalnom médiu s najmenej jednou vrstvovítou matricou s obsahom účinnej látky, vystavujúca styčné plochy kvapalnému médiu, ktorej styčné plochy sú aspoň čiastočne kryté krycou vrstvou, spomaľujúcou uvoľňovanie účinnej látky alebo tomuto uvoľňovaniu zabraňujúce, vyznačujúca sa tým, že kombinuje určujúce znaky:

   a) že matrica je tvarové teliesko s gradientom hrúbky, predlisované z prášku alebo granulátu substrátu s obsahom účinnej látky a

   b) že krycia vrstva je prídavná vrstva, taktiež s gradientom hrúbky, kryjúca aspoň čiastočne styčné plochy matrice, urobená z prášku alebo granulátu v kvapalnom médiu erodovatelného substrátu nalisovaním na styčné plochy matrice vykazujúcej gradient hrúbky, pričom

   c) gradienty hrúbky krycej vrstvy sú vopred dané tvarom matricovej vrstvy a smer gradientov hrúbky matrice je komplementárny k smeru gradientu hrúbky krycej vrstvy.
2. 2. Vrstvovitá tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že veľkosť plôch vrstvovítej tablety, ktoré sú v styku s kvapalným médiom, je určovaná eróziou krycej vrstvy, pokračujúcou následkom gradienta hrúbky s rozdielnou rýchlosťou.
3. 3. Vrstvovitá tableta podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že krycia vrstva sa skladá z viac ako jednej vrstvy.
4. 4. Vrstvovitá tableta podlá jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že matrica s obsahom účinnej látky sa skladá z viac ako jednej vrstvy a každá z týchto vrstiev je rozdielneho materiálu a/alebo obsahuje rozdielne účinné látky.

   podlá nároku 4, obsahom účinnej látky, m, že ich styčné plochy a že krycie vrstvy majú a/alebo sú z rozdielne

   Vrstvovitá tableta ktorá má dve matrice s vyznačujúca sa tý majú rozdielne krycie vrstvy rozdielne gradienty hrúbky erodovatelného materiálu.
5. 6. Vrstvovitá tableta podlá nárokov 1 až 5, pričom matricová vrstva s obsahom účinnej látky a/alebo krycia vrstva, kryjúca matricovú vrstvu, majú gradienty hrúbky, vyznačujúca sa tým, že gradienty hrúbky sa v ich oblasti kontinuálne alebo diskontinuálne menia.
6. 7. Vrstvovitá tableta podlá jedného z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že je súčasťou formy lieku s predĺženou dobou zotrvania v žalúdku.

   8. Vrstvovitá tableta podlá jedného z nároku 1 až 7, vyznač u j ú c a sa tým, že je potiahnutá polymérovým filmom. 9. Postup prípravy vrstvovitej tablety podlá nároku 1 až 8, vyznač u j ú c i sa tým, že je kombináciou

   nasledujúcich pracovných úkonov:

   a) lisovaním z práškového alebo granulátového materiálu ako aj z materiálu s obsahom účinnej látky, sa s použitím výstredníkového alebo rotačného lisu a špeciálneho lisovacieho nástroja vyrobí matrica takým spôsobom, že sa na nej vytvoria gradienty hrúbky, ktoré prebiehajú komplementárne k požadovaným gradientom hrúbky neskoršej krycej vrstvy;

   b) takto získané výlisky matrice sa zavedú do otvoru lisovnice tabletovacieho stroja, a potom sa doplní práškový materiál pre kryciu vrstvu;

   c) nakoniec sa matrica a práškový materiál pre kryciu vrstvu zlisujú, pričom tvarom matricovej vrstvy sa vytvoria gradienty hrúbky.
7. 10. Vrstvovitá tableta podlá jedného z vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prostriedok najmenej s prostriedkom ako účinnou látkou.