CN114272241A - 一种含有米拉贝隆和索利那新的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的片剂，其中的米拉贝隆为组合物的控释部分，琥珀酸索利那新则以片剂包衣的形式作为速释部分而存在，且可以在含有米拉贝隆的控释部分和含有琥珀酸索利那新的速释部分之间存在另外一层包衣，使得在该片剂的贮存期间米拉贝隆和琥珀酸索利那新得以彼此分隔，从而使两者能够更加稳定的共存于片剂中。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的用于治疗膀胱过度活动症的药物复方片剂，包括处于片剂中央部位的含有米拉贝隆的片芯的控释部分和处于片芯外层的含有琥珀酸索利那新的速释层。本发明将片剂中控释部分的控释功能和速释层的速释功能结合在了一起，按照设计的给药步骤，先后发挥了其中所含有的活性成分的药效，从而使患者获得两种药物在治疗对应的适应症上的协同效果。
背景技术
米拉贝隆(Myrbetriq)是一种β-3肾上腺能激动剂，临床上用于治疗有急迫性尿失禁、尿急和尿频等症状的膀胱过度活动症(OAB)。
索利那新是另一种用于治疗伴有尿失禁和/或尿频、尿急症的药物，一般以其琥珀酸盐即琥珀酸索利那新的形式应用于制剂中。虽然索利那新和米拉贝隆的适应症相同或相近，但两者具有不同的药理特征。不同于米拉贝隆，索利那新为毒蕈碱M3受体选择性拮抗剂。在药剂中，一般使用的为琥珀酸索利那新，在本说明书的后述部分，如无特别说明，“索利那新”既包括索利那新碱也包括琥珀酸索利那新，当其为琥珀酸索利那新时，相应的量是指折算成索利那新碱后的量。
米拉贝隆和索利那新具有不同的作用靶点和作用机制，两者在人体内的直接作用的位点不同，所以在给药后，它们在人体内药理、药代学特征也各异。人们发现，以一定的形式将两者联合用药，可以充分发挥两者的治疗优势，起到更好的治疗效果。但是首先，需要解决的是如何让这两种药物在同一个片剂中稳定共存，并且能够按照设计的给药顺序和给药量从制剂中溶出和被吸收利用。此前，已经有将米拉贝隆和索利那新制成复方制剂联合用药的报道。
CN104602693A公开了一种制备含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的两层片剂。其中的米拉贝隆作为内层控释部分，琥珀酸索利那新作为速释部分的外层速释部分，分别制备成相应的混合粉末，然后进行双层压片，获得含有特定规格的双层片剂。
JP2017078023A公开了一种含有活性成分为米拉贝隆或其药用盐的控释部分和含有活性成分为琥珀酸索利那新的速释部分的双层片剂。在实施例1中，总重为250mg的控释部分含有米拉贝隆25mg，总重为166.7mg的速释部分含有琥珀酸索利那新5mg。
WO2020097328A1公布文件公开了一种中心含有米拉贝隆片(Myrbetriq)作为片芯，而外层以利索那新和欧巴代进行包衣的片剂。其实施例1为片剂中心含有规格为25mg的Myrbetriq,而在外层用5mg索利那新和欧巴代以1：1比例进行包衣。实施例2和实施例1的区别是片剂中心含有规格为50mg的Mybetriq。实施例3和实施例1的区别是在外层用10mg索利那新和欧巴代以1：1比例进行包衣。实施例4和实施例2的区别在于外层用10mg利索那新和欧巴代以1：1比例进行包衣。其中的组合物的包衣层含有不依赖于pH值的水溶性包衣膜。
发明内容
本发明给出了一种新的制备含有米拉贝隆和索利那新的药物组合物的方法及由该方法制备而成的复方药物组合物。该药物组合物包括米拉贝隆的控释部分和索利那新的速释部分，可以制成片剂。患者服用该片剂后，可以使得片剂中的速释部分即含有利索那新的部分快速崩解、溶出和被吸收，而控释部分即含有米拉贝隆的部分，则能够按照设计的要求缓慢而受控地崩解、溶出和被吸收。
具体而言，本发明中的药物组合物，如含有米拉贝隆和索利那新的复方片剂，其中的含有米拉贝隆的控释部分位于片剂的中央部位，在患者服用该片剂后，首先，最外层的含有索利那新的速释部分崩解、溶出。其后，位于中央部位的含有米拉贝隆的控释部分将由其中的聚合物吸水后形成的水凝胶来控制释放。
本发明中的药物组合物，如含有米拉贝隆和索利那新的复方片剂具有这样的特征：含有索利那新的速释部分，以薄膜涂层的形式包裹于片剂的控释部分的外层，当患者服用片剂后，其中的速释部分迅速崩解并快速溶出其中的索利那新。其后，位于片剂中央部位的含有米拉贝隆的控释部分在其中的聚合物吸水后形成水凝胶，按照设计要求逐步地溶出其中的米拉贝隆。
本发明中的速释，符合当前本行业内对速释的一般理解，如在15分钟内溶出其中所含药物的至少85％，但是其只是参考性的，并不对本发明构成实质性的限制。
具体而言，本发明中的药物组合物，如含有米拉贝隆和索利那新的复方片剂具有如下的结构：
1)含有米拉贝隆的控释部分。该控释部分含有高分子聚合物及其他辅料，其中的高分子聚合物在吸水后能够形成具有多孔的水凝胶，从而使得其中的药物通过水凝胶缓慢是溶出和被吸收。根据本发明的一个实施例，该部分含有的物质有米拉贝隆、聚环氧乙烷、聚乙二醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、丁基化羟基甲苯。
2)含有琥珀酸索利那新速释部分。该部分以涂层的形式通过喷雾或流化床包衣等形式作为涂层涂覆在上述的1)中的控释部分的外部，从而形成了速释层。该部分具有良好的水溶性，能够在接触胃液后迅速崩解和溶出其中的索利那新。该部分为索利那新和羟丙基和乳糖基材料组成的涂层。
3)薄膜包衣。薄膜包衣位于本发明的组合物最外层，其能够起到保护内部控释部分和速释部分的作用。薄膜包衣的一个可选材料是羟丙甲纤维素2910 6cps包衣材料。
4.)密封涂层。本部分是本发明的可选组件，即在本发明的某些实施方案中存在，而在另外一些实施方案中可以没有。本部分位于上述的控释部分和速释部分之间，也是以涂层的形式存在。该部分为非含药层，其可选的材料之一为羟丙基甲基纤维素聚合物。该密封涂层的作用在于隔离组合物中的控释部分和速释部分，从而增强了药物的稳定性。
具体而言，本发明中的组合物(复方片剂)的制备的基本流程请见附图1，其主要的流程为含有米拉贝隆的控释部分物料筛分——造粒——干燥——研磨——混合——润滑——压片——获得控释部分(内片芯)——含有琥珀酸索利那新速释部分的涂层——薄膜包衣——成片。
本发明的组合物(复方片剂)的另外一种制备的基本流程请见附图2，其主要的流程为含有米拉贝隆的控释部分物料筛分——造粒——干燥——研磨——混合——润滑——压片——获得控释部分(内片芯)——密封涂层——含有琥珀酸索利那新速释部分的涂层——薄膜包衣——成片。
对于上述的1)—4)中各步骤的具体的处方组成及其制备方法，将在下述部分进行详细的描述。
总体而言，本发明中的含有米拉贝隆控释部分和索利那新速释部分的组合物，其中的含有米拉贝隆的控释部分含有能够在吸水后形成水凝胶的高分子化合物，该水凝胶具有控释米拉贝隆的释放速率的能力，根据需要调整高分子化合物的种类和含量及与其他辅料的配比，可以获得设计的药物释放速率。而含有索利那新的速释部分则具有遇水或水溶液(如胃酸)快速崩解并溶出其中所含索利那新的性能。
组合物的每一单位中含有的米拉贝隆和索利拉新的量也是其中的一个重要特征。在本发明的一个实施例中，每一米拉贝隆/索利拉新复方片剂中含有的两者的含量分别是50mg和5mg。在本发明的另一个实施例中，米拉贝隆和索利拉新复方片剂中两者的含量分别是25mg和5mg。其中的米拉贝隆分布在该复方片剂的控释部分，该控释部分位于片剂的中央部位，而索利拉新分布于该复方片剂的速释部分，该速释部分以涂层的形式包覆于控释部分。在速释部分之外，还有一层包衣层。在本发明的部分实施例中，在上述的含有米拉贝隆的控释部分和含有索利那新的速释部分之间，还有一层密封涂层，该涂层的作用是在药片贮存期间隔离其中的控释部分和速释部分，从而增强了组合物的稳定性。关于本发明的组合物中，控释部分和速释部分的具体组成，将在实施例部分予以说明。
本发明所涉及的由含有米拉贝隆的控释部分和含有索利那新的速释部分组成的组合物的制备及该组合物本身，具有如下的优点：
1)减少了制备组合物的操作步骤，简化操作流程和降低设备要求。已有的含有米拉贝隆控释部分和索利那新速释部分的片剂大多为需要两次压片的普通双层片剂。普通双层片压片时，不仅需要对两种原料分别进行制粒、过筛、混合，还需要专用的双层压片机进行压片，该步骤不仅步骤繁多、操作繁琐，对压片设备的要求也极高(双层压片机价格昂贵)。而本发明中的组合物复方片剂，只需要进行一次压片、包衣，只需要普通压片机和包衣机即可实现，不仅具有较高的经济性，同时还简化操作流程和降低操作难度。
2)极大地降低了成本。压片双层片需要用到大量辅料，如乳糖、MCC、HPC、硬脂酸镁等，成本较高，而本发明中使用的以涂层方式制备含有利索那新速释层的方式，一般增重仅为片剂整体重量的3-5％，辅料用量少，故能很好的降低用料成本；
3)涂层方式能提高药物的均匀分布。相比普通双层片剂，将索利那非用涂层方式涂覆在米拉贝隆控释部分压片制成的片芯表面，能显著提高索利那非在制剂中的分布(含量)均匀性，避免出现单位剂量中含量不均匀的现象。而双层压片可能会与颗粒流动性、可压性和压片机稳定性等性质的影响而造成药物在片剂中含量不均匀；
4)更加快速的溶出效果。片剂的溶出需要经过片剂吸水-膨胀/溶蚀-崩解等步骤，相对而言，其需要的时间较长，同时片剂的溶出还在很大程度上受到片剂硬度的影响，而会造成不同硬度片剂药物溶出不均一的现象。而涂层方式是将药物均匀分布的片剂表面并形成3-5mm的薄膜，该薄膜具有与水接触后快速崩解并使得其中的药物溶于水的特性，相对而言，溶出速度快、不同批次产品性能均一。
本发明人根据以上的理论和实验结果做出了本发明，概括而言，本发明涉及一种含有米拉贝隆和索利那新或琥珀酸索利那新的组合物，该组合物包括位于组合物中央部位的含有米拉贝隆的控释部分和含有索利那新或琥珀酸索利那新的速释部分的涂层，该涂层均匀、完整而致密地包裹了含有米拉贝隆的控释部分，在含有索利那新或琥珀酸索利那新的速释部分的涂层外面，还有一层包衣层。
上述含有米拉贝隆和索利那新或琥珀酸索利那新的组合物，其中的米拉贝隆的含量为50mg或25mg，而索利那新或琥珀酸索利那新以索利那新计，其含量为5mg。
该含有米拉贝隆和索利那新或琥珀酸索利那新的组合物，其中的控释部分含有能形成多孔的水凝胶的高分子化合物，形成的多孔水凝胶能够控制其中含有的米拉贝隆的溶出速率，而其中的速释部分含有索利那新或琥珀酸索利那新和易溶于水而又成膜性好的材料，遇水后，该速释部分能迅速崩解并溶出索利那新或琥珀酸索利那新。
上述的该含有米拉贝隆和索利那新或琥珀酸索利那新的组合物，其中的可形成多孔的水凝胶的高分子化合物可以是聚环氧乙烷2,000,000，其中所述的易溶于水而又成膜性好的材料为羟丙基和乳糖基涂层材料。
上述的含有米拉贝隆和索利那新或琥珀酸索利那新的组合物，其特征在于其处方组成如下：
控释部分米拉贝隆片芯：米拉贝隆、聚环氧乙烷2,000,000、聚乙二醇、微晶纤维素、羟基丙基纤维素、丁基化羟基甲苯、硬脂酸镁；
速释部分索利那新涂层：索利那新或琥珀酸索利那新、羟丙基和乳糖基涂层材料；
薄膜包衣：羟丙甲纤维素2910 6cps包衣材料。
上述的含有米拉贝隆和索利那新或琥珀酸索利那新的组合物，其中在位于组合物中央部位的含有米拉贝隆的控释部分和含有索利那新或琥珀酸索利那新的速释部分的涂层之间，还可以含有一层密封涂层。
本发明还涉及一种制备上述的米拉贝隆和索利那新或琥珀酸索利那新的组合物的方法，其特征在于首先制备含有米拉贝隆的控释部分作为片芯，片芯位于组合物的中央部位，然后在该片芯外进行含有索利那新或琥珀酸索利那新的速释部分的涂层，使得其中控释部分和速释部分分别含有设计的药物含量，最后在该涂层外进行包衣。如果是在控释部分和速释部分之间还有一层密封涂层的组合物，则需要在制备了片芯后在该片芯上实施一层密封涂层。
下面的实施例部分详细地描述了制备本发明中的组合物及该组合物制备的方法。
附图说明
附图1为本发明中不含有密封涂层的米拉贝隆/索利那新复方片剂的制备流程，即实施例1-6的制备流程图。
附图2为本发明中含有密封涂层的米拉贝隆/索利那新复方片剂的制备流程，即实施例7-12的制备流程图。
附图3为本发明中不含有密封涂层的米拉贝隆/索利那新复方片剂的结构示意图，即实施例1-6中片剂的结构示意图。
附图4为本发明中含有密封涂层的米拉贝隆/索利那新复方片剂的结构示意图，即实施例7-12中片剂的结构示意图。
具体实施方式
实施例1
本实施例制备了每片含有50mg米拉贝隆和5mg索利那新的复方片剂，其中米拉贝隆分布于片剂中央的片芯中，为片剂中的控释部分，索利那新则以涂层的方式包裹控释部分所在的片芯，最后在含有索利那新的涂层外再进行一层包衣。本实施例中的复方片剂的制备流程按照附图1中的步骤进行，处方组成见表1。对于本领域的技术人员而言，结合图1和表1中给出的实施步骤和处方组成，该制备方法是明确和易于进行的。
表1 实施例1-3的处方组成
实施例2-3
实施例2-3中的含有米拉贝隆和索利那新的复方片剂的制备方法和实施例1相同，其处方组成见表1中的相应部分。
实施例4
本实施例制备了每片含有25mg米拉贝隆和5mg索利那新的复方片剂，其中米拉贝隆分布于片剂中央的片芯中，为片剂中的控释部分，索利那新则以涂层的方式包裹控释部分所在的片芯，最后在含有索利那新的涂层外再进行一层包衣。本实施例中的复方片剂的制备流程按照附图1中的步骤进行，处方组成见表2。对于本领域的技术人员而言，结合图1和表2中给出的实施步骤和处方组成，该制备方法是明确和易于进行的。
表2 实施例4-6的处方组成
实施例4-6
实施例5-6中的含有米拉贝隆和索利那新的复方片剂的制备方法和实施例4相同，其处方组成见表2中的相应部分。
实施例7
本实施例制备了每片含有50mg米拉贝隆和5mg索利那新的复方片剂，其中米拉贝隆分布于片剂中央的片芯中，为片剂中的控释部分。在控释部分所在的片芯外，有一层由羟丙基甲基纤维素聚合物组成的密封涂层。索利那新则以另一涂层的方式包裹了拥有了上述密封涂层的片芯，最后在含有索利那新的涂层外再进行一层包衣。本实施例中的复方片剂的制备流程按照附图2中的步骤进行，处方组成见表3。对于本领域的技术人员而言，结合图2和表3中给出的实施步骤和处方组成，该制备方法是明确和易于进行的。
表3 实施例7-9的处方组成
实施例8-9
实施例8-9中的含有米拉贝隆和索利那新的复方片剂的制备方法和实施例7相同，其处方组成见表3中的相应部分。
实施例10
本实施例制备了每片含有25mg米拉贝隆和5mg索利那新的复方片剂，其中米拉贝隆分布于片剂中央的片芯中，为片剂中的控释部分。在控释部分所在的片芯外，有一层由羟丙基甲基纤维素聚合物组成的密封涂层。索利那新则以另一涂层的方式包裹了拥有了上述密封涂层的片芯，最后在含有索利那新的涂层外再进行一层包衣。本实施例中的复方片剂的制备流程按照附图2中的步骤进行，处方组成见表4。对于本领域的技术人员而言，结合图2和表4中给出的实施步骤和处方组成，该制备方法是明确和易于进行的。
表4 实施例10-12的处方组成
实施例11-12
实施例11-12中的含有米拉贝隆和索利那新的复方片剂的制备方法和实施例10相同，其处方组成见表4中的相应部分。
Claims (9)
1.一种含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的组合物，该组合物包括位于组合物中央部位的含有米拉贝隆的控释部分和含有琥珀酸索利那新的速释部分的涂层，该涂层均匀、完整而致密地包裹着含有米拉贝隆的控释部分，在含有琥珀酸索利那新的速释部分的涂层外面，还有一层包衣层。
2.权利要求1所述的含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的组合物，其中的米拉贝隆的含量为50mg或25mg，而琥珀酸索利那新以索利那新计含量为5mg。
3.权利要求1或2所述的含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的组合物，其中的控释部分含有能形成多孔的水凝胶的高分子化合物，形成的多孔水凝胶能够控制其中含有的米拉贝隆的溶出速率，而其中的速释部分含有琥珀酸索利那新和易溶于水而又成膜性好的材料，遇水后，该速释部分能迅速崩解并溶出琥珀酸索利那新。
4.权利要求3所述的含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的组合物，其中的可形成多孔的水凝胶的高分子化合物为聚环氧乙烷2,000,000，其中所述的易溶于水而又成膜性好的材料为羟丙基纤维素和乳糖。
5.权利要求3所述的含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的组合物，其特征在于其
处方组成如下：
控释部分米拉贝隆片芯：米拉贝隆、聚环氧乙烷2,000,000、聚乙二醇、微晶纤维素、羟基丙基纤维素、丁基化羟基甲苯、硬脂酸镁；
速释部分索利那新涂层：琥珀酸索利那新、羟丙基纤维素和乳糖；
薄膜包衣：羟丙甲纤维素包衣材料。
6.权利要求1、2、4、5之任一项所述的含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的组合物，其中在位于组合物中央部位的含有米拉贝隆的控释部分和含有琥珀酸索利那新的速释部分的涂层之间，还含有一层密封涂层。
7.权利要求3所述的含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的组合物，其中在位于组合物中央部位的含有米拉贝隆的控释部分和含有琥珀酸索利那新的速释部分的涂层之间，还含有一层密封涂层。
8.一种制备含有权利要求1-5之任一项所述的含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的组合物的方法，其特征在于首先制备含有米拉贝隆的控释部分作为片芯，片芯位于组合物的中央部位，然后在该片芯外进行含有琥珀酸索利那新的速释部分的涂层，使得其中控释部分和速释部分分别含有设计的药物含量，最后在该涂层外进行包衣。
9.一种制备权利要求6或7所述的含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的组合物的方法，其特征在于首先制备含有米拉贝隆的控释部分作为片芯，片芯位于组合物的中央部位，然后在该片芯外进行密封涂层，密封涂层隔离了控释部分的米拉贝隆和速释部分的琥珀酸索利那新，接下来在该具有密封涂层的片芯外进行含有琥珀酸索利那新的速释部分的涂层，使得其中控释部分和速释部分分别含有所需的药物含量，最后在该涂层外进行包衣。
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