CN118955480A - 一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾c-23位化学修饰物及其制备方法 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾c-23位化学修饰物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾C‑23位化学修饰物及其制备方法，涉及一种抗肿瘤活性修饰物及其制备方法。本发明通过对天然产物水飞蓟宾的化学结构改造及修饰，得到一系列的具有抗肿瘤活性的结构类似物。本发明以水飞蓟宾作为先导化合物，首先对水飞蓟宾C‑23‑OH选择性醚化，生成23‑O‑DMT‑水飞蓟宾，随后再与乙酸酐酰化得到23‑O‑DMT‑3,5,7,20‑四‑O‑乙酰‑水飞蓟宾酯，再使用I2水解游离出C‑23‑OH，再通过与不同酰氯进行酰化，C‑7位水解，最后在C‑7位羟基分别引入不同的酰基，得到一系列新型水飞蓟宾衍生物I1～I17。经药理实验研究表明，此类化合物对人前列腺癌细胞PC‑3和DU145均有明显的抑制作用，且均强于水飞蓟宾。

Description

一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾C-23位化学修饰物及其制备 方法
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤活性修饰物及其制备方法，特别是涉及一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾C-23位化学修饰物及其制备方法。
背景技术
水飞蓟宾是从植物水飞蓟种子中提取的一种多酚类黄酮，是水飞蓟素中的主要活性成分[2]，水飞蓟宾是非对映异构体水飞蓟宾A和水飞蓟宾B(1:1)的混合物。分子式：C25H22O10，分子量：482.436。熔点：164-174℃，密度：1.527g/cm3。水飞蓟宾纯品为类白色结晶粉末，无臭、味微苦涩，有引湿性。易溶于丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇，略溶于氯仿，几乎不溶于水。水飞蓟宾一直以来被用于治疗一系列的肝脏疾病，近年来，水飞蓟宾的抗肿瘤和抗氧化等活性逐渐被开发和报道。水飞蓟宾表现出对前列腺癌细胞、乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、结肠癌细胞，以及肝癌细胞等多种肿瘤细胞具有抑制作用。
水飞蓟宾的化学结构式:
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾C-23位化学修饰物及其制备方法，该方法以水飞蓟宾为先导化合物，设计出一系列水飞蓟宾的化学修饰物，该类化合物对人体前列腺癌细胞(DU 145)和人肝癌细胞(PC-3)具有良好的抑制活性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾C-23位化学修饰物，所述修饰物为对C-23位和C-7位羟基的结构改造，得到一系列水飞蓟宾类似物I1～I17，所述水飞蓟宾化学修饰物如下:
C-23位羟基引入基团R如下表所示：
一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾C-23位化学修饰物制备方法，所述方法包括以下制备步骤：
(1)水飞蓟宾C-23-位羟基与DMT-Cl选择性醚化得到23-O-DMT-水飞蓟宾；
(2)23-O-DMT-水飞蓟宾再与乙酸酐酰化得到23-O-DMT-3,5,7,20-四-O-乙酰-水飞蓟宾酯；
(3)使用I2碘化去除DMT基团，游离出C-23位羟基得到3,5,7,20-四-O-乙酰-水飞蓟宾酯；
(4)3,5,7,20-四-O-乙酰-水飞蓟宾酯通过与不同酰氯进行酰化反应得到23-O-酰氧基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯；另外将3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯通过与不同的卤代烷烃进行烷基化反应得到23-O-烷基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯；
(5)23-O-酰氧基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯或23-O-烷基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯经3-氨基丙醇选择性水解C-7-酯，游离出C-7位羟基得到23-O-酰氧基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯或23-O-烷基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯；
(6)23-O-酰氧基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯或23-O-烷基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯与碘甲烷发生烷基化反应，得到7-O-甲基-23-O酰基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯类衍生物(I1～I15)或7-O-甲基-23-O-烷基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯类衍生物(I15～I17)。
具体实施方式
下面结合实例，对本发明作进一步详述
1.水飞蓟种粕以正己烷预脱脂后，以无水乙醇作为提取溶剂，加热溶解，活性炭脱色，滤液放置析出白色结晶，乙酸乙酯-甲醇重结晶得水飞蓟宾。
2.以水飞蓟宾为原料，吡啶作溶剂，在50℃水浴条件下加入4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(DMT-Cl)，反应3小时。待反应结束后将100mL5％冰盐酸加入反应液中，减压抽滤并干燥得到23-O-DMT-水飞蓟宾(A)。
3.将化合物A溶于吡啶后，加入乙酸酐，以DMAP作为催化剂。TLC监测反应，待反应结束后将100mL5％冰盐酸加入反应液中，减压抽滤并干燥得到23-O-DMT-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾(B)。
4.将得到的化合物B溶解在10mL的甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中。在室温下，使用I2碘化去除C-23位置的保护基团。TLC监测反应，待反应结束后，在反应混合物中加入足够量的硫代硫酸钠以去除任何未反应的I2。随后，将反应混合物转移到分离漏斗中进行萃取，用无水硫酸镁和无水硫酸钠干燥过夜，减压抽滤并干燥得到3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾(C)。
将得到3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾(C)溶解在四氢呋喃中，加入酰氯和三乙胺。让反应在室温下进行1小时，TLC监测反应，待反应结束后将100mL5％冰盐酸加入反应液中，真空抽滤，减压浓缩并干燥得到23-O-酰氧基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾(D)。
其中R为苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基、正己酰基、对氯苯甲酰基、对氟苯甲酰基酰基、苯乙酰基、环己基甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、间氯苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、正丁酰基、氯乙酰基、呋喃甲酰基、苯丙酰基。
将23-O-酰氧基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾(D)溶解于吡啶中，在冰水浴下加入3-氨基丙醇。室温下反应进行35S，TLC监测反应，待反应结束后加入冰乙酸猝灭反应。将反应溶液放入100mL5％的冰盐酸中进行重结晶。减压抽滤并干燥得到23-O-酰氧基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾的合成(E)。
将23-O-酰氧基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾(E)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入CH3I。该反应使用碳酸氢钾和KI作为酸清除剂。反应混合物在80℃的回流下加热2小时。TLC监测反应，待反应结束后加入100mL5％冰盐酸重结晶。减压抽滤并干燥得到7-O-甲基-23-O-苯甲酰基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾(F,I1-I15)。
将得到3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾(C)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF,8mL)中，加入卤代烷。该反应采用碳酸氢钾和KI作为酸清除剂。将反应混合物在80℃的回流下加热2小时，TLC监测反应，待反应结束后加入100mL5％冰盐酸重结晶。
减压抽滤并干燥得到23-O-烷基-3,5,7,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾(G)。
其中R为苄基、甲基。
23-O-烷基-3,5,7,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾(G)重复步骤[0012]和[0013]得到7-O-甲基-23-O-烷基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾(H,I16-I17)。
以Gefitinib为阳性对照物，采取MTT法，对水飞蓟宾及其所合成的化合物进行初步的体外抗肿瘤活性检测。研究表明所合成的化合物对人前列腺癌细胞(PC-3)和(DU 145)人具有一定的抑制作用，化合物结构以及体外实验结果如下表:
注：a.化合物浓度在10μM时测得的抑制率。b.IC50表示半数有效抑制浓度。
采用MTT法对目标化合物的抗肿瘤活性进行了生物活性测试。以吉非替尼作为阳性对照，结果表明，目标化合物对人前列腺癌细胞PC-3和DU 145的抗增殖活性均高于先导化合物水飞蓟宾，且其中I2和I8与阳性对照药吉非替尼相当。体外抗肿瘤实验证明，在C-7羟基引入甲氧基以及在C-23羟基引入芳基和卤原子增强了水飞蓟宾的抗增殖活性。
下面举例说明：
实例1
23-O-DMT-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯的合成
将水飞蓟宾(S,0.241g,0.5mmol)溶于THF中，在50℃进行多次蒸发。将其溶解在
无水吡啶(5mL)中，并加入4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(DMT-Cl,0.440g，1.3mmol)在50℃下进行反应3h，该反应用于保护水飞蓟宾C-23位置的羟基。TLC监测反应至完成后，将反应溶液加入到搅拌的5％盐酸溶液(100mL)中，通过真空抽滤，得到产物23-O-DMT-水飞蓟宾。随后，将23-O-DMT-水飞蓟宾(0.392g，0.5mmol)溶于吡啶中，加入乙酸酐引发酯化反应。以DMAP作为催化剂以加快反应时间。TLC监测反应至完成后，将反应溶液加入到搅拌的5％盐酸溶液(100mL)中，通过真空抽滤，得到干燥白色固体产物23-O-DMT-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯，收率为96.8％(0.461g，0.48mmol)。m.p.143.2～145.6℃。
实例2
3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯的合成
将23-O-DMT-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯(0.476g，0.5mmol)溶解在10mL的甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中。利用I2(355mg，0.7mmol)碘化去除C-23位置的保护基团，在室温下取得了良好的反应效果。采用薄层色谱法(TLC)法监测实验进展。当反应达到其终点时，在反应混合物中加入足够量的硫代硫酸钠以去除任何未反应的I2。随后，将反应混合物转移到分离漏斗中进行萃取，将5％的冰盐酸和二氯甲烷分别用作水相和有机相。然后用无水硫酸镁和无水硫酸钠干燥过夜，然后进行真空抽滤和减压浓缩。经甲醇重结晶，得到粉红色固体3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯(0.304g，0.47mmol)，收率为93.6％。m.p.127.5～130.7℃。
实例3
23-O-苯甲酰基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯的合成
3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯(0.325g,0.5mmol)溶解在THF(10mL)中，然后加入苯甲酰氯(0.6mmol)和三乙胺(140l,1mmol)。让反应在室温下进行1小时，使用薄层色谱(TLC)进行监测。反应完成后，真空抽滤，减压浓缩。最后，重结晶得到的白色固体产物，23-O-苯甲酰基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯(0.363g,0.480mmol)，产率96.11％。m.p.130.9～132.4℃。
实例4
23-O-苯甲酰基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯的合成
将23-O-苯甲酰基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯(0.377g，0.5mmol)溶解于吡啶中，在冰水浴下加入3-氨基丙醇(115L，1.5mmol)。让反应进行35S，并通过加入冰乙酸迅速猝灭反应。使用薄层色谱法(TLC)监测反应。反应完成后，将反应溶液放入5％的冰盐酸中进行重结晶。最后，通过真空过滤得到23-O-苯甲酰基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯(0.345g，0.484mmol)，收率为96.9％。m.p.137.6～139.1℃。
实例5
化合物I1：7-O-甲基-23-O-酰基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯的合成
将23-O-酰基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯(0.326g，0.5mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，8mL)中，然后加入CH3I(93.29L，1.5mmol，3equiv)。该反应采用碳酸氢钾(1.5mmol，3equiv)和KI(5mg)作为酸清除剂。然后将反应混合物在80℃的回流下加热2小时。用薄层色谱板监测反应完成后，加入100mL 5％冰盐酸。最后，通过真空过滤得到7-O-甲基-23-O-酰基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯(0.312g，0.430mmol)，收率为85.9％。m.p.113.5～117.6℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝6.9Hz,2H),7.77(t,J＝7.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,2H),7.26–6.97(m,8H),6.01(t,J＝12.0Hz,1H),5.72(d,J＝12.3Hz,1H),5.12(t,J＝7.9Hz,1H),4.67–4.60(m),4.14(d,J＝10.9Hz,1H),3.97(dd,J＝12.4,5.0Hz,1H),3.79(s,3H,OCH3),3.62(s,3H,OCH3),2.31(s,3H),2.26(s,3H),2.01(s,3H).
实例6
化合物I16：7-O-甲基-23-O-苄基-3,5,20,-三-O-乙酰基-水飞蓟宾的合成
将3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯(0.3265g，0.5mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF,8mL)中，然后加入溴化苄(178.33L,1.5mmol,3equiv)。该反应采用碳酸氢钾(1.5mmol，3equiv)和KI(5mg)作为酸清除剂。将反应混合物在80℃的回流下加热2小时。用薄层色谱板监测反应完成后，加入100mL 5％冰盐酸。最后，通过真空过滤得到淡粉色固体，随后，按照I1-S-4～I1-S-5的实验步骤，最终得到产物7-O-甲基-23-O-苄基-3,5,20,-三-O-乙酰基-水飞蓟宾(0.308g,0.432mmol),产率86.35％。m.p.133.3～134.6.1℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45–7.34(m,5H),7.28–7.22(m,2H),7.15(dd,J＝8.1,3.0Hz,1H),7.10–7.02(m,3H),6.67(d,d,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),5.85(t,J＝12.2Hz,1H),5.58(d,J＝12.3Hz,1H),5.21(s,2H),5.12(t,J＝8.1Hz,1H),4.68–4.57(m,1H),4.14(d,J＝12.2Hz,1H),3.98(dd,J＝12.4,5.0Hz,1H),3.79(s,3H,OCH3),3.77(s,3H,OCH3),2.28(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3),2.01(s,3H,CH3)。

Claims (2)

1.一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾C-23位化学修饰物，其特征在于，所述修饰物为对C-23位和C-7位羟基的结构改造，得到一系列水飞蓟宾类似物I1～I17，所述水飞蓟宾化学修饰物如下:
C-23位羟基引入基团R如下表所示：
2.一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾C-23位化学修饰物制备方法，其特征在于，所述方法包括以下制备步骤：
(1)水飞蓟宾C-23-位羟基与DMT-Cl选择性醚化得到23-O-DMT-水飞蓟宾；
(2)23-O-DMT-水飞蓟宾再与乙酸酐酰化得到23-O-DMT-3,5,7,20-四-O-乙酰-水飞蓟宾酯；
(3)使用I2碘化去除DMT基团，游离出C-23位羟基得到3,5,7,20-四-O-乙酰-水飞蓟宾酯；
(4)3,5,7,20-四-O-乙酰-水飞蓟宾酯通过与不同酰氯进行酰化反应得到23-O-酰氧基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯；另外将3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯通过与不同的卤代烷烃进行烷基化反应得到23-O-烷基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯；
(5)23-O-酰氧基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯或23-O-烷基-3,5,7,20-四-O-乙酰基-水飞蓟宾酯经3-氨基丙醇选择性水解C-7-酯，游离出C-7位羟基得到23-O-酰氧基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯或23-O-烷基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯；
(6)23-O-酰氧基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯或23-O-烷基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯与碘甲烷发生烷基化反应，得到7-O-甲基-23-O酰基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯类衍生物(I1～I15)或7-O-甲基-23-O-烷基-3,5,20-三-O-乙酰基-水飞蓟宾酯类衍生物(I15～I17)。
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