CN1189165A - 咪唑并[1,5α]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种咪唑并[1,5a]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂,该抑制剂包含一个具有通式Ⅰ的单元,在通式Ⅰ中,R1是氢、低级烷基或酰基,R2是氢或低级烷基,R3和R4分别是氢、低级烷基或一起形成=CH-NR5R6,R5和R6是低级烷基。该化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂且可用于血栓形成和与凝血酶有关的疾病的治疗和预防。
Description
本发明涉及咪唑并[1,5a]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂、其制备方法、包含同样组分的药物组合物、以及上述咪唑并[1,5a]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂在医疗(特别是在治疗和预防血栓形成或其它与凝血酶有关的疾病)上的用途。
咪唑并[1,5a]吡啶衍生物是已知的,例如Klein等(Liebigs Ann.Chem.1623-1637,1983)描述的3-氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮,但没有说明该化合物的药理活性。
本发明的8-取代的3,8-二氨基-咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮衍生物是新化合物,该化合物是选择性的可逆的丝氨酸蛋白酶抑制剂(其在它们的底物的P1位置需要一碱性氨基酸残基)。
本发明涉及包含具有通式I的单元的咪唑并[1,5a]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐:其中R1是氢、低级烷基或酰基,R2是氢或低级烷基,R3和R4分别是氢、低级烷基或一起形成=CH-NR5R6,R5和R6是低级基。
在定义式I的化合物中,术语低级烷基意指优选地具有1-6个碳原子的支链或无支链烷基,例如己基、异丁基、正丙基、异丙基、乙基以及最优选的甲基。
术语酰基意指来源于具有1至6个碳原子的羧酸的1-氧代烷基。例如己酰、叔丁酰、丙酰、乙酰和甲酰。优选的酰基是乙酰。
丝氨酸蛋白酶是一类催化蛋白质底物中的特定肽键水解的蛋白酶。
Schechter和Berger(生物化学生物物理研究通讯。27.157-162,1967)提出了一种经常用于丝氨酸蛋白酶底物中的氨基酸残基的鉴别的命名法。底物: =裂解的键..Pn...P4-P3-P2-P1-P1′-P2′-P3′-P4′...Pn′..酶:..Sn...S4-S3-S2-S1-S1′-S2′-S3′-S4′...Sn′..
在裂解的P1~P1′键的N-末端上的底物亚位点(subsite)的残基指定为P1、P2等,而C-末端上的残基指定为P1′、P2′等。上述的底物亚位点对应于酶上的与其发生键相互作用的可能的亚位点(S1,S2等)。
本发明的化合物是在它们的底物的P1位置上需要一碱性氨基酸残基(如精氨酸或赖氨酸)的丝氨酸蛋白酶抑制剂。上述丝氨酸蛋白酶的典型实例是胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、尿激酶血纤维蛋白溶酶原激活剂、激肽释放酶、钙蛋白酶、精虫头粒蛋白和凝血酶。
本发明提供了肽底物的类似物,该类似物包含仅得自蛋白酶底物的P-区的残基,在这些残基中末端的P1-残基被式I的3,8-二氨基-咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮单元所替换。
本发明的主要目的是提供某些丝氨酸蛋白酶(形成血液凝固级联的部分)的选择性抑制剂。在该酶促级联中,激活形式的凝血因子催化下一个因子的活性,最后造成精氨酸定向的(P1底物残基是精氨酸)丝氨酸蛋白酶凝血酶(因子IIa)自它的母体凝血酶原(因子II)中快速产生。上述后一步由因子Xa(它也是一种精氨酸定向的丝氨酸蛋白酶)催化。凝血酶(在凝血系统中最后的酶)将裂解可溶性血浆蛋白质血纤维蛋白原以产生血纤维蛋白单体,该单体是交联的从而形成不溶性凝胶。除了参与它本身的产生和活性的调节,凝血酶是一种有效的血小板兴奋剂,进而诱导血小板聚集。激活的血小板连同血纤维蛋白聚合物基质和残存的红细胞形成血块或血栓。
凝血酶在止血过程中起着关键作用,该生理过程制动着血液从受伤血管流出。它也在凝血中起着作用,该种凝血是病理状况,因而止血机制的不适当活性导致血管内血栓形成,其又造成血流的间断。凝血能够在动脉和静脉中发生。
至今,两种类型的抗凝剂(即肝素和维生素K拮抗剂)是在临床使用从而阻止凝血的。二者通过降低凝血酶活性间接起作用。肝素主要通过由它的生理抑制剂如抗凝血酶III和肝素辅助因子II加速凝血酶失活起作用。肝素仅在其肠胃外给药时起作用。维生素K拮抗剂(香豆素衍生物华法令是其的熟知实例)是口服活性的,并且通过抑制许多维生素K依赖性凝血因子(II,VII,IV和X)的功能形式的产生起作用。由于它们的作用机理,上述后者制剂有一个缓慢的开始反应和反作用。与肝素和香豆素使用相联系的主要临床问题是流血和它们的小且不可预测的治疗安全限度。
因此需要开发例如直接抑制凝血酶或因子Xa的改善的凝血抑制剂。
已发现:包含本发明的3,8-二氨基-8a-羟基咪唑并[1,5-a]吡啶-1(5H)-酮单元的化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂,该抑制剂在它们的底物P1位置需要一个碱性氮基酸残基(即精氨酸、赖氨酸)。上述化合物大概能在蛋白酶的主要特异性位点S1上相互作用。它们的作用方式的选择性通过在3,8-二氨基-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮单元的8-氨基上的取代基进一步得到确定。取代基可以是任何能够同Sn....S2亚位点相互作用的基团,且优选的是与上述的有关酶底物Pn....P2亚位点同源的肽基或可以是任何与上述酶的推定的活性位点Sn....S2亚位点结合的Pn....P2底物位点的衍生物或类似物。
一个本发明的优选的实施方案涉及丝氨酸蛋白酶抑制剂(如凝血酶和因子Xa),该抑制剂参与凝血和止血过程。按照优选实施方案,该抑制剂包含具有式I和在8-氨基上的取代基的单元(其是丝氨酸蛋白酶底物的P3-P2亚位点的同系物、衍生物或类似物)。许多这样的P3-P2衍生物已是本领域已知的,例如是并入本文的参考文献中的Hauptmann和Markwardt所描述的(血栓形成和止血研讨会,18,200-217,1992)、Jakubowski等(药物化学年鉴,27,99-108,1992)以及Shuman等(J.Med.Chem.36,314-319,1993)。
按照本发明,优选的化合物是上述式I(其中R1、R2、R3和R4是氢)的3,8-二氨基-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮衍生物。
在更优选的实施方案中,本发明涉及具有式II的丝氨酸蛋白酶抑制剂。其中R1、R2、R3和R4是氢;X是氢、R7、R7-O-C(O)-、R7-C(O)-、R7-SO2-、-(CHR8)mCOOR8或N-保护基,其中R7是(1-12C)烷基或(2-12C)链烯基(该基团可由可不由(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH或卤素取代),或者R7是(3-8C)环烷基、(4-10C)杂环基、(4-14C)芳基、(7-15C)芳烷基和(8-16C)芳烯基(该基团可由可不由(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH或卤素取代),其中的芳基可含有可不含有杂原子;每一个R8基团分别是氢或与R7的含义相同;m是1、2或3;P3是一个键、式-NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)-的氨基酸或其酯衍生物(P是0、1、2或3)、-N(苄基)-CH2-CO-、D-Tiq、Atc、3-Piq、1-Piq或具有疏水侧链的D-氨基酸;P2是脯氨酸或Pec(其可由可不由(1-4C)烷基、卤素、羟基或氧取代,其或者选自甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、2,4-MePro、3,3-Dmp、Ilc、Thz、Hyp、2,2-Dmt、5,5-Dmt、Lac、Apy、Ac5c、1-Nal或2-Nal的氨基酸),或者P2是式-N[(3-8C)环烷基]-CH2-C(O)-的氨基酸,其环可由可不由(1-6C)烷基、卤素、羟基或氧取代;或者P2是一个键,在该情况下P3也是一个键且X是R7-SO2-;或者P2和P3一起表示一个具有式III的二肽模拟结构,该结构在用星号标明的位置上可以与苯环稠合且其中R9是氢或者低级烷基。
在定义X部分中限定的N-保护基是任何通常在肽化学中利用以保护α-氨基的N-保护基,如叔丁氧基碳酰(Boc)基、苄氧基碳酰(Z)基、9-芴基-甲氧基碳酰(Fmoc)基或邻苯二甲酰(Phth)基。合适的N-保护基还能够在T.W.Green和P.G.M.Wuts的《有机合成中的保护基》(第二次印刷,Wiley,NY,1991)中以及在E.Gross和J.Meienhofer主编的《肽、分析、合成、生物学》第三卷(学术出版社,纽约,1981)中发现。
术语(1-12C)烷基意指具有1至12个碳原子的支链或无支链烷基,例如甲基、乙基、叔-丁基、异戊基、庚基、十二烷基和类似基。优选的烷基基团是具有1至6个碳原子的(1-6C)烷基基团。更优选的是具有1至4个碳原子的(1-4C)烷基基团,例如甲基、乙基、异丙基、正-丁基和叔-丁基。
(2-12C)链烯基是具有2至12个碳原子的支链或无支链不饱和烃基。实例是乙烯基、丙烯基、烯丙基和类似基。
术语(1-6C)烷氧基意指具有1至6个碳原子的烷氧基,其烷基部分与前面限定的含义相同。
术语(3-8C)环烷基意指具有3至8个碳原子的环烷基,其是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环戊基和环己基是优选的环烷基基团。
术语(4-10C)杂环基意指具有4至10个碳原子也包含一或两个选自N、O和S的杂原子的取代或非取代的环烃基,如3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基。在杂环基上的取代基可以选自例如(1-6C)烷氧基、羟基、卤素、硝基、氨基、二烷基氨基或低级烷基基团。术语二烷基氨基意指其中烷基与前面限定的含义相同的二烷基氨基基团。(4-14C)芳基基团是具有4至14个碳原子的芳香族部分。上述芳基基团还可以包含一或两个杂原子,并可以用例如(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、羟基、硝基、氨基、二烷基氨基卤素取代。芳基基团的实例是苯基、二甲氧基苯基、萘基、4-联苯基、咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、(异)喹啉基、3-甲基-8-喹啉基、2,3-二氢化茚基、吲哚基和类似基。优选的芳基基团是苯基和萘基。
(7-15C)芳烷基和(8-16C)芳烯基基团分别是被一或更多个芳基取代且碳原子总数分别为7至15和8至16个的烷基和链烯基基团。
术语卤素意指氟、氯、溴或碘。
术语酯衍生物意指任何合适的酯衍生物,优选的是(1-4C)烷基酯,例如甲基酯、乙基酯或叔-丁基酯。
术语疏水侧链意指可由可不由例如环己基、环辛基、苯基、吡啶基、萘基、四氢化萘基和类似基的(3-8C)环烷基基团或芳香族基团(其可以包含杂原子,例如氮)取代的(1-12C)烷基,该疏水侧链能够用例如卤素、硝基、三氟甲基、低级烷基(例如甲基或乙基)、(1-6C)烷氧基(例如甲氧基)、苯氧基、苄氧基和类似基的取代基取代或不取代。在按照式III的上述化合物中,在R9定义中低级烷基的含义与前面所限定的相同。
特别优选的是式II的丝氨酸蛋白酶抑制剂,其中R1、R2、R3和R4是氢;X是氢、低级烷基、酰基基团、R7-SO2-,其中R7是(4-10C)杂环基、(6-14C)芳基(该芳基基团可以包含杂原子),或者X是N-保护基;P3是一个键,在该种情况下,X是R7-SO2-,或者P3选自D-Phe、D-Nle、D-Dpa、D-MePhe、D-I-Tiq、D-Cyk、D-Phg、D-Tic、D-Atc、D-2-Nal、D-2-Pal、D-Chg和D-2-Nag;P2选自脯氨酸、Pec、甘氨酸、缬氨酸、Ile、2,4-MePro、3,3-Dmp、Ilc、Thz、Hyp、2,2-Dmt、5,5-Dmt、Lac、Apy和Ac5c;或者P2是一个键,在该种情况下P3也是一个键且X是R7-SO2-;P2和P3合起来表示具有式III(在星号标明的位置与苯稠合)的二肽模拟结构。在优选的丝氨酸蛋白酶抑制剂中的式II的P3的定义中的芳香族氨基酸残基,例如Phe、Dpa、Tiq、Phg、Nal和Nag,可以在有关的芳环上被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、卤素、羟基或硝基所取代。优选的苯丙氨酸(Phe)或苯基甘氨酸(Phg)衍生物在上述苯基基团的对位有一个氯代或硝代取代基。
在本发明的最优选的实施方案中丝氨酸蛋白酶抑制剂是乙酸盐形式的。
按照通式II的上述化合物能够通过X-P3-P2-OH与具有式IV的3,8-二氨基-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮衍生物的缩合制备:其中R1、R2、R3、R4、P2、P3和X与前面所限定的含义相同。
在其中X-P3-P2-OH表示肽基基团或R7-SO2-P2-OH或者包含式III二肽模拟结构的那些情况下,通过在其它合适地保护的结构上羧酸功能的激活,通过通常用于肽片段缩合的方法(例如叠氮化物法、混合酐法、活化酯法,或优选地,通过碳化二亚胺法),特别是通过添加如N-羟基丁二酰胺和N-羟基苯并三唑的催化和抑制外消旋化的化合物能够进行缩合。在肽化学中常见的上述缩合方法的综述在《肽、分析、合成、生物学》第三卷(出处同上),该文献包括在参考文献中给出。
在其中X表示R7-SO2,P2和P3是一个键的那些情况下,通过利用例如R7-SO2Cl(其中R7与前面所限定的含义相同)的活化磺酰卤衍生物缩合能够得以进行。
式IV的上述化合物能够从通式V的3-氨基-6-胍基-2-氧代己酸衍生物中制备其中R2与式I所限定的含义相同,其中R10和R11表示在肽化学中常见的N-保护基,R12表示正如前面所限定的低级烷基,通过胍基保护基R10的除去,在其之后用本领域已知的方法将获得的化合物VI(其中R2和R11与式V所限定的含义相同)选择性地烷基化、酰化或者转化成为化合物VI的8-[(氨基)亚甲基)-氨基衍生物,在其之后除去R11。
通式V的3-氨基-6-胍基-2-氧基己酸衍生物能够通过在α-氨基上和在氨基酸精氨酸或2-烷基取代的精氨酸的胍基上引入保护基而后用本领域已知的方法把羧酸功能转化成为α-酮酯功能来制备。
本发明的化合物能够在用于治疗和预防凝血酶介导的和与凝血酶有关的疾病的药物制造中使用。这样的疾病包括肺栓塞、血栓性静脉炎、血栓形成或栓塞导致的动脉闭塞、在血管成形术或血栓溶解期间或之后动脉再闭塞、深处静脉血栓形成、动脉损伤或心脏病发作过程之后的再狭窄、手术后的静脉血栓形成或栓塞、急性或慢性动脉粥样硬化、中风、心肌梗塞、癌症和转移瘤以及神经退化性疾病。
本发明的化合物也能够用作为体外抗凝剂。
上述能够以游离碱形式产生的式I或II的新化合物可以以药学上可接受的盐形式从反应混合物中分离出来。通过用例如乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸的有机酸处理式I或II的游离碱,也可以获得药学上可接受的盐。
本发明化合物可以具有一个或更多个手性碳原子,因此上述化合物可以以纯对映体,或者以对映体的混合物,或者以包含非对映异构体的混合物获得。获得纯对映体的方法是本领域所熟知的,例如从旋光性酸和外消旋混合物获得的盐的结晶或利用手性柱的色谱法。
本发明化合物可以经肠或不经肠使用,对人类来说最佳的每日剂量为每kg体重0.001-10mg。例如标准参考文献(Gennaro等,Remington药物科学(第18版,Mack出版社,1990,特别见部分8:药物制剂和它们的制造))中所描述的,将上述化合物同药物上合适的助剂混合,可以压缩成例如药丸、药片的固态剂量单位,或者加工成胶囊或栓剂。借助于药物上合适的液体,上述化合物也能够以溶液、悬液、乳液形式的注射制剂应用,或者以例如鼻喷雾剂的喷雾剂应用。
为了制造例如药片的剂量单位,可以考虑使用例如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等常规添加剂。一般地,能够使用任何药学上可接受的不干扰活性化合物功能的添加剂。用其使上述化合物能够得以使用的合适载体包括以合适量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物和类似物、或它们的混合物。
本发明将进一步由下列实施例说明。
氨基酸的下列缩写已在整个说明书和权利要求书中使用:Aic = 2-氨基二氢化茚-2-羧酸Ac5c = 氨基环戊烷-2-羧酸Apy = 氨基吡咯烷酮Arg = 精氨酸Atc = 2-氨基四氢化萘-2-羧酸Cha = 环已基丙氨酸Chg = 环己基甘氨酸Cyk = 环辛基丙氨酸3,3-Dmp = 3,3-二甲基脯氨酸2,2-Dmt = 2,2-二甲基噻唑烷-4-羧酸5,5-Dmt = 5,5-二甲基噻唑烷-4-羧酸Dpa = 3,3-二苯基丙氨酸Hyp = 4-羟基脯氨酸Ilc = (s)-二氢吲哚-2-羧酸Lac = 3-氨基-2-氧代-1-哌啶(δ-内酰胺)MePhe = α-甲基苯丙氨酸2-Nag = 2-萘基甘氨酸1-Nal = 1-萘基丙氨酸2-Nal = 2-萘基丙氨酸Nle = 正亮氨酸2-Pal = 2-吡啶丙氨酸Pec = 2-哌啶酸Phg = 苯基甘氨酸1-Piq = 1-羧基氢化异喹啉3-Piq = 3-羧基氢化异喹啉Pro = 脯氨酸Thz = 噻唑烷-4-羧酸Tic = 1,2,3,4-四氢异喹碄-3-羧酸1-Tiq = 1-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉其它所用的缩写是:Ac = 乙酰Pmc = 2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰
本申请中论及的所有的肽序列按照一般接受的规定书写,其中N-末端氨基酸在左而C-末端氨基酸在右。如果没有说明氨基酸的构型,那么在本申请中提到的天然产生的且为″非蛋白质″的所有氨基酸是L-形式。
利用预涂二氧化硅布色谱板(Merck,F254)在下列溶剂系统中进行上行薄层色谱(TLC):系统A:二氯甲烷-乙酸乙酯=9∶1(v/v)系统B:正-丁醇-吡啶-乙酸-水=10∶1∶1∶2(v/v/v/v)系统C:乙酸乙酯-吡啶-乙酸-水=63∶20∶6∶11(v/v/v/v)系统D:正-丁醇-吡啶-乙酸-水=6∶1∶1∶2(v/v/v/v)系统E:甲苯∶乙醇=8∶2(v/v)系统F:乙酸乙酯-吡啶-乙酸-水=63∶10∶3∶5.5(v/v/v/v)系统G:二氯甲烷∶乙酸乙酯=95∶5(v/v)系统H:乙酸乙酯-吡啶-乙酸-水=6∶2∶2∶1(v/v/v/v)实施例1(方案I)3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮(6)A:Nα,Nδ,N-三-苄氧基碳酰-L-精氨酸甲酯(Z-Arg(Z2)-OMe;1)。
将按照有关描述(Jetten等,四面体通讯。1991,32,6025-6028)制备的Nα,Nδ,N-三-苄氧基碳酰-L-精氨酸(40g)溶解于二氯甲烷(1080ml)和甲醇(120ml)的混合物中。
将2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU;22.4g)添加至上述溶液中,随后添加三乙胺至上述溶液中直到表观pH值为8。将上述混合物在室温下搅拌1小时,其后用水、碳酸氢钠溶液以及水依次洗涤上述溶液,干燥并蒸发上述溶液得到固体残余物,将该残余物用甲醇结晶。产量:35g。Rf0.60(系统G)。B:Nα,Nδ,N-三-苄氧基碳酰-L-精氨醛(Arginal)(Z-Arg(Z2)-H;2)
在-78℃下将己烷中的二异丁基氢化铝溶液(180ml;1M)滴加至无水二氯甲烷(700ml)中的搅拌过的Z-Arg(Z2)-OMe(90g)溶液中。上述混合物在-78℃下搅拌1小时,其后将乙醇中的20%(v/v)的浓盐酸溶液添加至混合物中直到pH为2。用二氯甲烷萃取混合物。用水、碳酸氢钠溶液以及水洗涤,干燥(硫酸钠)并蒸发上述萃取液以给出粗制品(25g),该粗制品不需经进一步的纯化处理。Rf0.48(系统A)。C:2-乙酸基-3-(苄氧基碳酰氨基)-6-(二苄氧基-碳酰胍基)己腈(3)
将水(700ml)中的氰化钠(28g)和三乙基苄基氯化铵(35g)溶液以及乙酸酐(14ml)随着搅拌同时添加至预冷却的二氯甲烷(700ml)中的Z-Arg(Z2)-H(30g)溶液中。将上述混合物在0-5℃下搅拌30分钟。分离出有机层并随后用水和盐水洗涤该有机层,干燥(硫酸钠)并蒸发上述有机层以给出残余物,在二氧化硅上用色谱法分离该残余物。利用二氯甲烷/乙酸乙酯(95∶5,v/v)洗脱给出了一种固体产物(17g)。Rf0.76(系统A)。D:3-(苄氧基碳酰氨基)-6-(二苄氧基碳酰胍基)-2-羟基己酸甲酯(4)
将2-乙酸基-3-(苄氧基碳酰氨基)-6-(二苄氧基碳酰胍基)己腈(6.0g)溶解在二乙醚和甲醇(3∶1v/v;140ml)的混合物中。在-78℃下将氯化氢气体通过上述溶液直到获得3M的溶液。上述混合物在5℃下搅拌16个小时,随后用二氯甲烷萃取上述混合液。用水、碳酸氢钠溶液以及水洗涤合并的萃取液,干燥(硫酸钠)并蒸发上述萃取液给出胶质物(6.1g)。Rf0.48(系统A)。E:3-(苄氧基碳酰氨基)-6-(二苄氧基碳酰胍基)-2-氧代-己酸甲酯(5)
将铬酸(1.3ml在含水的硫酸中的8N溶液)慢慢地添加至丙酮(130ml)中的预冷却的3-(苄氧基碳酰氨基)-6-(二苄氧基碳酰胍基)-2-羟基己酸甲酯(1.3g)溶液中。在0℃下将上述混合物搅拌1小时,然后注入冰水中。过滤出沉淀,用水洗涤并在真空中干燥以给出一白色固体(1.15g)。Rf0.80(系统A)。F:3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮(6)
将盐酸(1.04ml的1M含水溶液)和在活性炭上的钯(Pd/C10%;64mg)添加至二甲基甲酰胺(20ml)中的3-(苄氧基碳酰氨基)-6-(二苄氧基碳酰胍基)-2-氧代-己酸甲酯(644mg)溶液中。将氢气通过上述溶液直到如通过薄层色谱所监测的反应完成。过滤上述反应混合物以除去催化剂。在真空中蒸发上述滤液以给出油状物(320mg)。Rf0.50(系统B)。实施例2(方案I)N8(D-苯丙氨酰-脯氨酰)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮(8)
将1-羟基-苯并三唑(233mg)和二环已基碳化二亚胺(261mg)依次添加至二甲基甲酰胺(10ml)中的Boc-D-Phe-OH(0.41g)溶液中,此时温度保持在0-5℃。将上述反应混合物搅拌15分钟,其后添加二甲基甲酰胺(10ml)中的3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮(192mg)溶液(其pH已在此前通过三乙胺的添加调节至7)。在室温下将上述溶液搅拌16个小时,其后过滤出沉淀的二环己基脲。上述滤液蒸发至小体积。添加正丁醇,随后用碳酸氢钠溶液和水洗涤上述溶液,干燥(硫酸钠)并蒸发上述溶液以给出Nα-Boc-保护的化合物(0.89g)。Rf0.50(系统C)。
在0℃下将上述粗制品溶解在90%的含水三氟乙酸(15ml)(也包含茴香醚(0.43ml))中。在室温下将上述混合物搅拌2个小时,然后在真空中蒸发。将上述残余物溶解在叔丁醇-水(1∶1v/v)中,并按份儿添加Dowex-2(X-8,乙酸盐形式)直到溶液的pH提高至5-6。滤出上述离子交换树脂,其后冻干滤液。在二氧化硅上用色谱法分离上述产物。用正丁醇-吡啶-乙酸-水的洗脱(8∶1∶1∶2v/v/v/v)洗脱给出了上述标题化合物8(120mg)。Rf0.70(系统D)。NMR光谱的数据与具有8S,8aR-构型的结构一致。方案I实施例3N8(Nα(甲基)-D-苯丙氨酰-脯氨酰)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮A:Z-N(Me)-D-Phe-OH
将苄酯基氯(6.4毫摩尔)添加至在二噁烷-水(1∶1,v/v)中的H-N(Me)-D-Phe-OH(4.0毫摩尔)和氢氧化钠(4.0毫摩尔)的溶液中。当通过添加氢氧化钠(在水中的4N溶液)保持pH值为12时,将上述溶液搅拌24小时。用二乙醚萃取上述反应混合物以除去多余的苄酯基氯。将含水盐酸添加至上述溶液中直到pH值为2。用乙酸乙酯萃取沉淀的产物。用盐水洗涤上述有机层,干燥(硫酸钠)并在真空中蒸发上述有机层以给出糖浆状物(76%)。Rf0.45(系统E)。B:Z-N(Me)-D-Phe-Pro-OMe
将Z-N(Me)-D-Phe-OH(3毫摩尔)、H-Pro-OMe-HCl(3毫摩尔)和N-羟基苯并三唑(6毫摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中。将4-乙基吗啉添加至上述溶液中直到pH为6.5,其后将上述溶液冷却至0℃。将在二甲基甲酰胺(5ml)中的二环己基碳化二亚胺(3.3毫摩尔)溶液慢慢地添加至上述冷却溶液中。在0℃下将上述混合物搅拌1个小时,然后在室温下搅拌16个小时。滤出沉淀的二环己基脲,并将滤液在真空中蒸发以给出糖浆状物,将该糖浆状物溶解在乙酸乙酯中。然后用碳酸氢钠溶液、硫酸氢钠溶液和盐水洗涤上述溶液,干燥(硫酸钠)并在真空中蒸发上述溶液以给出泡沫状物(96%)。Rf0.47(系统E)。C:Z-N(Me)-D-Phe-Pro-OH
当搅拌时将氢氧化钠(6毫摩尔;4N含水溶液)添加至二噁烷-水(1∶1 v/v)中的Z-N(Me)-D-Phe-Pro-OMe(3毫摩尔)溶液中。上述溶液在室温下保持16小时。用水稀释上述溶液并用二乙醚萃取该溶液。添加盐酸至上述含水溶液中直到pH值为2。用乙酸乙酯萃取沉淀的产物。用盐水洗涤上述合并的萃取物,干燥(硫酸钠)并蒸发上述混合萃取物以给出泡沫状物(0.94g;77%)。Rf0.22(系统E)。D:通过利用如实施例2所描述的偶联方法偶联3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮和Z-N(Me)-D-Phe-Pro-OH,随后通过利用催化脱氢作用除去Nα-苄氧基碳酰保护基,上述标题化合物得到制备。Rf0.60(系统C)。实施例4N8(D-二苯丙氨酰-脯氨酰)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮A:Z-D-Dpa-OH
在搅拌下将二噁烷(15ml)中的N-(苄氧基碳酰)琥珀酰亚胺(Z-ONSu;2.0毫摩尔)溶液慢慢地添加至10%碳酸氢钠含水溶液中的D-二苯丙氨酸(H-D-Dpa-OH;2.0毫摩尔)溶液中。将上述混合物搅拌2天,其后用二乙醚洗涤上述混合物。通过盐酸的添加将上述含水溶液酸化至pH值为1-2。用乙酸乙酯萃取沉淀的产物。用盐水洗涤上述合并的萃取物,干燥(硫酸钠)并蒸发之以给出油状物(0.74g;100%)。Rf0.77(系统E)。B:Z-D-Dpa-Pro-OtBu
将Z-D-Dpa-OH(2.0毫摩尔)、H-Pro-OtBu-HCl(2.0毫摩尔)和N-羟基苯并三唑(4毫摩尔)溶解于二甲基甲酰胺(15ml)。将4-乙基吗啉添加至搅拌过的上述溶液中直到pH值为6.5,其后将上述溶液冷却到0℃。将二甲基甲酰胺(4ml)中的二环己基碳化二亚胺(2.2毫摩尔)溶液慢慢地添加到低温反应混合物中,然后将其在0℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌16小时。滤出沉淀的二环己基脲,并将滤液在真空中蒸发以给出糖浆状物,将该糖浆状物溶解于乙酸乙酯中。然后用碳酸氢钠溶液、硫酸氢钠溶液和盐水洗涤上述溶液,干燥(硫酸钠)并在真空中蒸发上述溶液以给出油状物(0.88g;83%)。Rf0.69(系统E)。C:Z-D-Dpa-Pro-OH
在0℃下将Z-D-Dpa-Pro-OtBu(1.67毫摩尔)溶解于90%的含水三氟乙酸(15ml)(也包含茴香醚(0.43ml))。在室温下将上述混合物搅拌30分钟,然后在真空中蒸发。用二乙醚研制上述残余物以给出固体状物(0.33g;42%)。Rf0.53(系统E)。FAB-MS:mm472。D:通过利用如实施例2所描述的偶联方法偶联3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮和Z-D-Dpa-Pro-OH,然后由催化脱氢作用除去Nα-苄氧基碳酰保护基,上述标题化合物得到制备。Rf0.40(系统C)。实施例5N8(H-D-Phe-Ilc)-3,8-二氨-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮A:Z-D-Phe-Ilc-OH
将4-乙基吗啉(1毫摩尔)添加到四氢呋喃(10ml)中的(S)-二氢吲哚-2-羧酸(1毫摩尔;163mg)和Z-D-Phe-OH的N-羧酸酐(4毫摩尔;1.3g)的溶液中。将上述混合物在室温下搅拌16小时,其后将上述溶剂在真空中蒸发。在溶剂系统二氯甲烷-甲醇-甲苯-水(5∶8∶5∶3;v/v/v/v)中由逆流分配法纯化上述粗制品以给出定量产量(0.45g)的Z-D-Phe-Ilc-OH。Rf0.60(系统F)。FAB-MS:mm444。B:N8(Z-Phe-Ilc)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮
将4-乙基吗啉(0.67毫摩尔)添加到Z-D-Phe-Ilc-OH(0.67毫摩尔;300mg)和3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮(0.71毫摩尔;320mg)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中。将N-羟基苯并三唑(1.1毫摩尔;150mg)和二环己基碳化二亚胺(0.71毫摩尔;147mg)依次添加至上述溶液中,同时保持温度为0-2℃。在0-2℃下将上述混合物搅拌1小时,接着又在室温下搅拌16小时。滤出二环己基脲,其后在真空中蒸发上述滤液。将残余物溶于正丁醇。用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤上述溶液,干燥(硫酸钠)并在真空中蒸发以给出泡沫状物(322mg;70%)。Rf0.37(系统C)。C:将活性炭上的钯(Pd/C 10%;30mg)添加至甲醇(10ml)中的实施例5B的产物(0.43毫摩尔;300mg)的溶液中。搅拌上述溶液的同时,将氢气通过上述溶液,该过程历时16小时。由过滤除去上述催化剂,其后在真空中蒸发上述滤液。在氧化铝(Lichroprep AloxT;25-30pm)上用色谱法分离上述残余物。用乙酸乙酯-吡啶-乙酸-水(63∶20∶6∶11;v/v/v/v)洗脱给出上述标题化合物(135mg,45%)。Rf0.35(系统C)。实施例6
用如实施例1-5中所描述的类似方式制备:N8(H-D-MePhe-Pro)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(H-D-1-Tiq-Pro)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(H-D-Nle-Pro)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(Pmc-Gly)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(Phth-Gly)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(H-D-Atc-Pro)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(Ac-D-Phe-Pro)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(H-D-2-Nag-Pro)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(H-D-Phe-3,3-Dmp)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(H-D-Phe-2,4-Mepro)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(H-D-Phe-2,2-Dmt)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(H-D-Phe-5,5-Dmt)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(H-D-Phe-Thz)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮N8(H-D-Phe-Hyp)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡-1(5H)-酮实施例7N8[2-(S)[4(R)-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)-1,3,4,5-四氢-3-氧代-2H-2-苯并氮杂-2-基]1-氧代-丙基]-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮A:N-邻苯二甲酰-D-苯丙氨酰-L-丙氨酸甲酯
将三乙胺(1.15ml,8.3毫摩尔)添加至二氯甲烷(20ml)中的L-丙氨酸甲酯氢氯化物(1.15g,8.3毫摩尔)溶液中,然后将N-邻苯二甲酰-D-苯丙氨酸(2.44g,8.3毫摩尔)和N-羟基苯并三唑(1.27g,9.1毫摩尔)添加至上述溶液中。搅拌上述混合物直到一种澄清的黄色溶液形成。将上述溶液冷却到0℃,并将1-[3-(二甲氨基)-丙基-3-乙基)碳化二亚胺(1.74g,9.1毫摩尔)添加至其中。在室温下搅拌64小时之后,用二氯甲烷(50ml)将上述溶液稀释。添加含水盐酸(1N;50ml)并过滤所产生的悬液。分离各层,并依次用含水盐酸(1N;15ml)、饱和的含水碳酸氢钠(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤上述有机相。干燥(硫酸钠)并蒸发上述有机萃取物以给出2.50g(80%)的晶状物质。从乙酸乙酯/庚烷中结晶出一分析样品,熔点118-120℃。B:N-邻苯二甲酰-D-苯丙氨酰-L-丙氨酸
将水(11ml)和浓HCl(6ml)添加至丙酮(20ml)中的N-邻苯二甲酰-D-苯丙氨酰-L-丙氨酸甲酯(1.46g,3.8毫摩尔)溶液中。将上述混合物回流3.5小时。在冷却到室温之后,由过滤分离出0.80g(2.1毫摩尔)上述标题化合物。浓缩上述母液以除去丙酮,并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取上述含水溶液。用饱和含水碳酸氢钠(3×25ml)萃取上述有机层。用乙酸乙酯(25ml)洗涤上述合并的含水萃取物,并用浓盐酸将其pH调节至1。添加乙酸乙酯(50ml),分离各层,并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取含水部分。用盐水(2×50ml)洗涤上述合并的乙酸乙酯萃取物,干燥(硫酸钠)和蒸发以给出0.50g的上述标题酸。总产量1.30g(3.6毫摩尔,92%)。得自甲醇的晶体,熔点241-242℃。C:3-[2(R)-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)-4(S)-甲基-1-氧代-3-苯丙基]-5-噁唑烷酮
将过量的仲甲醛(0.50g)和4分子筛(2.5g)添加至无水二氯甲烷中的N-邻苯二甲酰-D-苯丙氨酰-L-丙氨酸(0.50g,1.4毫摩尔)溶液中。在室温下将上述悬液搅拌30分钟。添加三氟甲磺酸(120μl,1.4毫摩尔),继续搅拌24小时。过滤并用饱和含水碳酸氢钠(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤上述溶液。干燥(硫酸钠)并蒸发上述有机相直到干燥。用柱色谱法(二氧化硅,乙酸乙酯/庚烷1∶2)纯化上述残余物以给出400mg(1.1毫摩尔,80%)的上述标题化合物,Rf(乙酸乙酯/庚烷2∶1)0.45。D:4(R)-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)-α(S)-甲基-1,3,4,5-四氢-3-氧代-2H-2-苯并氮杂-2-乙酸
将如上描述所获得的噁唑烷酮(250mg,0.7毫摩尔)溶解于无水二氯甲烷(1ml)中,并将其添加至三氟甲磺酸(1ml)中。将上述混合物剧烈搅拌2小时。在用二氯甲烷(10ml)稀释上述反应混合物之后,伴随着连续的剧烈搅拌小心地将水(15ml)添加至上述反应混合物中。分离各层,同时用二氯甲烷(2×10ml)萃取含水相。用盐水(25ml)洗涤上述合并的有机层,干燥(硫酸钠)并蒸发上述洗涤产物。将残余物从乙醇/二乙醚中结晶出来以给出150mg(0.4毫摩尔,60%)的上述标题化合物,熔点209-210℃。E:N8[2-(S)[4(R)-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)-1,3,4,5-四氢-3-氧代-2H-2-苯并氮杂-2-基]1-氧代-丙基)3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮
将D中所描述的酸(75mg,0.19毫摩尔)添加至无水二甲基甲酰胺(15ml)中的3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮,2HCl(90mg,57%纯,0.19毫摩尔)溶液中。用4-乙基吗啉将pH调节至7.4,并将N-羟基苯并三唑(45mg,0.3毫摩尔)添加于其中。在冷却到0℃之后,添加二环己基碳化二亚胺(42mg,0.2毫摩尔),在0℃下将所产生的溶液搅拌3小时并在室温下进一步搅拌33小时。部分蒸发上述溶液,并添加几滴水。将上述溶液搅拌30分钟,过滤并蒸发上述溶液直到干燥。由柱色谱法(氧化铝;用乙酸乙酯∶吡啶∶乙酸∶水=6/2/2/1,v/v/v/v洗脱)的纯化给出75mg的上述标题化合物。Rf0.65(系统H)。实施例83-[[二甲氨基)亚甲基]氨基]-N8(2-萘基磺酰基)-8-氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并-[1,5a]吡啶-1(5H)-酮
将三乙胺添加至二甲基甲酰胺(10ml)中的3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并-[1,5a]吡啶-1(5H)-酮(100mg)溶液中直到表观pH为8。搅拌的同时将2-萘基磺酰氯(135.5mg)和等摩尔量的三乙胺依次添加至上述溶液中。在室温下将上述混合物搅拌16小时,其后将挥发组分除去。用柱色谱法(二氧化硅,乙酸乙酯-吡啶-乙酸-水=5∶2∶2∶1;v/v/v/v)纯化上述残余物以给出上述标题化合物(12.6mg)。Rf0.45(系统C)。实施例9N8-(2-萘基磺酰基)-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮
将三乙胺添加至在二甲基甲酰胺(10ml)中的3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮(257mg)溶液中直到表观pH为8。搅拌的同时将2-萘基磺酰氯(227mg)和等摩尔量的三乙胺依次添加至上述溶液中。在室温下将混合物搅拌16小时,其后将挥发组分除去。用柱色谱法(二氧化硅,乙酸乙酯-吡啶-乙酸-水=5∶2∶2∶1;v/v/v/v)纯化上述残余物以给出上述标题化合物(26mg)。Rf0.30(系统C)。实施例10N8-[Nα(2-萘基磺酰基)甘氨酰]-3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮
将Nα(2-萘基磺酰基)甘氨酸(2-Nas-Gly-OH;1.0毫摩尔)(由2-萘基磺酰氯和甲基甘氨酸酯的缩合,然后由在氢氧化钠水溶液中的甲酯的皂化制备)、3,8-二氨基-6,7,8,8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1,5a]吡啶-1(5H)-酮,HCl(1.0毫摩尔)和N-羟基苯并三唑(2.0毫摩尔)溶解于二甲基甲酰胺(15ml)。通过4-乙基吗啉的添加将上述溶液的pH调节至6.5,其后将上述溶液冷却至0℃并添加二环己基碳化二亚胺(1.1毫摩尔)。在0℃下将上述混合物搅拌1小时并进一步在室温下搅拌17小时。滤出沉淀的二环己基脲,蒸发滤液留下残余物,将该残余物溶解在丁醇中。用5%(w/v)的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤上述有机相,其后在真空中除去丁醇。然后用在氧化铝(Alox T;25-40μm)上的色谱法纯化上述粗制品以给出上述标题化合物(70mg)。Rf0.40(系统H)。
Claims (8)
2.权利要求1的丝氨酸蛋白酶抑制剂,其中R1、R2、R3和R4是氢。
3.具有式II的权利要求2的丝氨酸蛋白酶抑制剂:其中R1、R2、R3和R4是氢;X是氢、R7、R7-O-C(O)-、R7-C(O)-、R7-SO2-、-(CHR8)mCOOR8或N-保护基,其中R7是(1-12C)烷基或(2-12C)链烯基,该基团可由可不由(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH或卤素取代,或者R7是(3-8C)环烷基、(4-10C)杂环基、(4-14C)芳基、(7-15C)芳烷基和(8-16C)芳烯基,该基团可由可不由(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH或卤素取代,并且其中的芳基可含有可不含有杂原子;每一个R8基团分别是氢或与R7的含义相同;m是1、2或3;P3是一个键、式-NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)-的氨基酸或其酯衍生物(p是0、1、2或3)、-N(苄基)-CH2-CO-、D-Tiq、Atc、3-Piq、1-Piq或具有疏水侧链的D-氨基酸;P2是脯氨酸或Pec(其可由可不由(1-4C)烷基、卤素、羟基或氧取代),或一种选自甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、2,4-MePro、3,3-Dmp、Ilc、Thz、Hyp、2,2-Dmt、5,5-Dmt、Lac、Apy、Ac5c、1-Nal或2-Nal的氨基酸,或者P2是式-N[(3-8C)环烷基]-CH2-C(O)-的氨基酸,其环可由可不由(1-6C)烷基、卤素、羟基或氧取代;或者P2是一个键,在该情况下P3也是一个键且X是R7-SO2-;或者P2和P3一起表示一个具有式III的二肽模拟结构该结构在用星号标明的位置上可以与苯环稠合且其中R9是氢或者低级烷基。
4.权利要求3的丝氨酸蛋白酶抑制剂,其中X是氢、低级烷基、酰基、R7-SO2-,其中R7是(4-10C)杂环基、(6-14C)芳基,该芳基可以包含杂原子,或者X是N-保护基;P3是一个键,在该情况下X是R7-SO2-,或者P3选自D-Phe、D-Nle、D-Dpa、D-MePhe、D-1-Tiq、D-Cyk、D-Phg、D-Tic、D-Atc、D-2-Nal、D-2-Pal、D-Chg和D-2-Nag;P2选自脯氨酸、Pec、甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、2,4-MePro、3,3-Dmp、Ilc、Thz、Hyp、2,2-Dmt、5,5-Dmt、Lac、Apy、Ac5c,或者P2是一个键,在该情况下P3也是一个键且X是R7-SO2-;或者P2和P3一起表示一个具有式III的二肽模拟结构,在星号标明的位置与苯环稠合。
5.权利要求1-4之任一的丝氨酸蛋白酶抑制剂,其中所说的抑制剂是乙酸盐形式的。
6.一种药物组合物,该组合物包含与药学上可接受的助剂混合的权利要求1-5之任一的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
7.应用于治疗中的权利要求1-5之任一的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
8.一种权利要求1-5之任一的丝氨酸蛋白酶抑制剂在制造治疗或者预防血栓形成或其它与凝血酶有关的疾病的药物上的用途。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN107596429A (zh) * | 2017-09-29 | 2018-01-19 | 南京轩凯生物科技有限公司 | 一种血液蛋白响应型γ‑聚谷氨酸水凝胶止血材料及其制备方法和应用 |
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1996
- 1996-05-29 CN CN96195027A patent/CN1189165A/zh active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107596429A (zh) * | 2017-09-29 | 2018-01-19 | 南京轩凯生物科技有限公司 | 一种血液蛋白响应型γ‑聚谷氨酸水凝胶止血材料及其制备方法和应用 |
CN107596429B (zh) * | 2017-09-29 | 2020-09-29 | 南京轩凯生物科技有限公司 | 一种血液蛋白响应型γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料及其制备方法和应用 |
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