CN107596429A - 一种血液蛋白响应型γ‑聚谷氨酸水凝胶止血材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种血液蛋白响应型γ‑聚谷氨酸水凝胶止血材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种血液蛋白响应型γ‑聚谷氨酸水凝胶止血材料及其制备方法和应用，该止血材料由3‑苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ‑聚谷氨酸聚合物、以水为主体的溶媒、辣根过氧化物酶以及过氧化氢共同制成，通过γ‑聚谷氨酸配位血液中的Fe3+、3‑苯基丙酰胺中的苯环疏水官能团诱导血液蛋白吸附凝血、多巴胺的儿茶酚基团酶促氧化交联成胶实现湿性高强度伤口整合三者协同增强效应，达到高效封堵止血效果。本发明提供的γ‑聚谷氨酸水凝胶止血材料能够有效克服传统按压止血法应用领域的局限性，同时解决了目前众多止血材料血液响应性差和湿性出血伤口整合能力差等问题，具有止血效率高、生物相容性好、可原位注射匹配复杂伤口类型等优点，具有广阔的市场应用前景。

Description

一种血液蛋白响应型γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料及其制备 方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种血液蛋白响应型γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料，及其制备方法和应用。
背景技术
在急救创伤和外科手术中，控制出血是一个急需解决的问题。同时出血也是日常创伤中死亡的第二大主导因素。因出血造成患者创面感染、体温降低、凝血功能障碍或多重器官衰竭等问题不容忽视。同时，手术中的大创面渗血容易遮挡医生手术视野，延长手术时间，延误最佳手术时机，从而加大了手术风险。近几十年来，随着人类科学技术的进步和医疗水平的飞速发展，止血产品的研发取得了不少进展。
目前市场上的止血产品包括如下几类：可吸收止血纱布、明胶海绵、纤维蛋白胶等。这些产品虽然在一定程度上满足了临床需要，但仍然存在一些无法克服的问题。如纱布容易黏连伤口造成二次损伤，明胶海绵自身的吸收渗液能力差，无法匹配深层伤口，止血能力有限；纤维蛋白胶可能带来人体或动物血源性疾病感染、使用较复杂、止血速度慢等。同时，目前对止血材料与血液蛋白相互作用诱导凝血机制的研究尚不成熟，相应的血液蛋白诱导响应型产品未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种血液蛋白响应型γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料，该止血材料有效克服传统按压止血法应用领域的局限性，同时解决了目前众多止血材料血液响应性差和湿性出血伤口整合能力差等问题，具有止血效率高、生物相容性好、可原位注射匹配复杂伤口类型等优点。
本发明的另一个目的是提供所述γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料的制备方法。
本发明的另一个目的是提供所述γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料的应用。
为实现目的，本发明采用如下技术方案：
一种血液蛋白响应型γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料的制备方法，由3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物、以水为主体的溶媒、辣根过氧化物酶、过氧化氢共同制成。
本发明所述的3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物按照如下步骤制备得到：
(1)将γ-聚谷氨酸溶解于MES缓冲液和甲醇的混合溶液中，搅拌混合均匀；
(2)向步骤(1)得到的混合体系中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，在冰浴条件下搅拌活化2～10h；
(3)将3-苯基丙酰胺和多巴胺加入到步骤(2)活化后的体系中，室温下反应5～12h；
(4)将步骤(3)得到的体系转移至透析袋中，置于去离子水中透析3～7天；
(5)将步骤(4)透析后的溶液冷冻干燥得到3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物。
步骤(1)中，所述γ-聚谷氨酸分子量范围为10万～200万道尔顿，γ-聚谷氨酸与混合溶液的质量体积比为10～30g/L，优选为15～20g/L；所述的MES缓冲液为0.05～0.2M的pH＝4.8～6.0的MES缓冲液，优选为0.1～0.12M的pH＝5.0～5.5的MES缓冲液；MES缓冲液和甲醇的体积比为1～3∶1。
步骤(2)中，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为5～1∶1，优选为3～2∶1；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与γ-聚谷氨酸中羧基的摩尔比为3～1∶1，优选为2～1∶1。
步骤(3)中，γ-聚谷氨酸中羧基与3-苯基丙酰胺的摩尔比为1∶1～4，优选为1∶2～3；γ-聚谷氨酸中羧基与多巴胺的摩尔比为1∶1～4，优选为1∶2～3。
本发明所述的γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料的制备方法包括如下步骤：
(1)以PBS缓冲液作为溶剂，在常温下分别配制A原液和B原液：
A原液溶质为3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物和辣根过氧化物酶；
B原液溶质为3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物和过氧化氢；
(2)将步骤(1)得到的A原液和B原液分别加入微流体双管注射设备的AB管中，推出得到γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料。
步骤(1)中，A原液中，溶质3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物的浓度为3～10wt％；辣根过氧化物酶的浓度为5～20.0UmL-1；B原液中，溶质γ-3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物的浓度为3～10wt％；过氧化氢的浓度为1～10.0mM；所述的PBS缓冲液为0.05～0.15M的pH＝7.0～7.5的PBS缓冲液。
步骤(2)中，A原液和B原液等体积推出混合。
步骤(2)中，所述的微流体双管注射设备为双头注射器，或者通过微流体泵控制的自制的双头管。
上述制备方法制备得到的血液蛋白响应型γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料在本发明的保护范围之内。
本发明所述的血液蛋白响应型γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料在制备止血粉、止血膜、止血泡沫、止血海绵或止血喷雾中的应用也在本发明的保护范围之内。
本发明所述的3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物也称为γ-聚谷氨酸-3-苯基丙酰胺-多巴胺(γ-PGA-PHPA-DA)聚合物。
有益效果：
本发明以安全无毒、吸水性强且可生物降解材料γ-聚谷氨酸为主体材料，在其分子侧链修饰3-苯基丙酰胺和多巴胺基团，天然γ-聚谷氨酸结构上大量羧基可以与血液中的Fe3+结合形成血栓，加快止血速度；其分子侧链上的3-苯基丙酰胺中的苯环疏水官能团具有诱导血液蛋白中的纤维蛋白原和γ-球蛋白等糖蛋白吸附能力，与血小板形成复合体，并促使血小板的第三因子释放，从而又能进一步激活凝血XII因子，加速凝血过程；多巴胺的儿茶酚基团通过多重相互作用黏附于出血组织表面并在辣根过氧化物酶催化条件下氧化交联成胶，保障材料在湿性出血伤口位点的“锚定”能力，同时，γ-聚谷氨酸-3-苯基丙酰胺-多巴胺聚合物原位凝胶的特性使得该止血凝胶材料可以与复杂深层伤口匹配，应用范围较广，包括内脏出血，协同γ-PGA和3-苯基丙酰胺，增强材料止血性能。该止血材料有效克服传统按压止血法应用领域的局限性，同时解决了目前众多止血材料血液响应性差和湿性出血伤口整合能力差等问题，具有止血效率高、生物相容性好、可原位注射匹配复杂伤口类型等优点，具有广阔的市场应用前景。
附图说明
图1为本发明的反应原理示意图；
图2为辣根过氧化物酶原位催化γ-聚谷氨酸-3-苯基丙酰胺-多巴胺成胶；
图3为γ-聚谷氨酸水凝胶的扫描电镜图片(SEM)；
图4为止血实验动物模型；
图5为材料止血速度对比图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：
将γ-聚谷氨酸(γ-PGA，分子量为10万道尔顿)溶解于MES缓冲液(pH＝4.8，0.1M)和甲醇的混合溶液中(MES/MeOH＝1/1，v/v)，γ-PGA与混合溶液的质量体积比为10g/L，搅拌混合均匀；然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在冰浴条件下搅拌活化2h。分别加入3-苯基丙酰胺(PHPA)和多巴胺(DA)，室温条件下搅拌反应5h；各物质的摩尔比如下，EDC∶γ-PGA(-COOH)＝1∶1，EDC∶NHS＝1∶1，γ-PGA(-COOH)∶PHPA＝1∶1，γ-PGA(-COOH)∶DA＝1∶1。得到的体系转移至透析袋中，置于去离子水中透析3天；将得到的透析后的纯化溶液冷冻干燥得到γ-聚谷氨酸-3-苯基丙酰胺-多巴胺(γ-PGA-PHPA-DA)聚合物，PHPA和DA接枝率分别为6％和11％。
实施例2：
将γ-PGA(分子量为30万道尔顿)溶解于MES缓冲液(pH＝5.0，0.05M)和甲醇的混合溶液中(MES/MeOH＝1/1，v/v)，γ-PGA与混合溶液的质量体积比为10g/L，搅拌混合均匀；然后加入EDC和NHS，在冰浴条件下搅拌活化3h。分别加入PHPA和DA，室温条件下搅拌反应10h；各物质的摩尔比如下，EDC∶γ-PGA(-COOH)＝2∶1，EDC∶NHS＝1∶1，γ-PGA(-COOH)∶PHPA＝1∶2，γ-PGA(-COOH)∶DA＝1∶1。得到的体系转移至透析袋中，置于去离子水中透析5天；将得到的透析后的纯化溶液冷冻干燥得到γ-PGA-PHPA-DA聚合物，PHPA和DA接枝率分别为13％和9％。
实施例3：
将γ-PGA(分子量为70万道尔顿)溶解于MES缓冲液(pH＝5.5，0.12M)和甲醇的混合溶液中(MES/MeOH＝1/1，v/v)，γ-PGA与混合溶液的质量体积比为15g/L，搅拌混合均匀；然后加入EDC和NHS，在冰浴条件下搅拌活化6h。分别加入PHPA和DA，室温条件下搅拌反应8h；各物质的摩尔比如下，EDC∶γ-PGA(-COOH)＝3∶1，EDC∶NHS＝1∶1，γ-PGA(-COOH)∶PHPA＝1∶3，γ-PGA(-COOH)∶DA＝1∶1。得到的体系转移至透析袋中，置于去离子水中透析7天；将得到的透析后的纯化溶液冷冻干燥得到γ-PGA-PHPA-DA聚合物，PHPA和DA接枝率分别为17％和6％。
实施例4：
将γ-PGA(分子量为150万道尔顿)溶解于MES缓冲液(pH＝6.0，0.2M)和甲醇的混合溶液中(MES/MeOH＝1/1，v/v)，γ-PGA与混合溶液的质量体积比为30g/L，搅拌混合均匀；然后加入EDC和NHS，在冰浴条件下搅拌活化8h。分别加入PHPA和DA，室温条件下搅拌反应12h；各物质的摩尔比如下，EDC∶γ-PGA(-COOH)＝2∶1，EDC∶NHS＝2∶1，γ-PGA(-COOH)∶PHPA＝1∶4，γ-PGA(-COOH)∶DA＝1∶2。得到的体系转移至透析袋中，置于去离子水中透析5天；将得到的透析后的纯化溶液冷冻干燥得到γ-PGA-PHPA-DA聚合物，PHPA和DA接枝率分别为17％和13％。
实施例5：
将γ-PGA(分子量为200万道尔顿)溶解于MES缓冲液(pH＝4.8，0.2M)和甲醇的混合溶液中(MES/MeOH＝1/1，v/v)，γ-PGA与混合溶液的质量体积比为20g/L，搅拌混合均匀；然后加入EDC和NHS，在冰浴条件下搅拌活化10h。分别加入PHPA和DA，室温条件下搅拌反应7h；各物质的摩尔比如下，EDC∶γ-PGA(-COOH)＝1∶1，EDC∶NHS＝3∶1，γ-PGA(-COOH)∶PHPA＝1∶2，γ-PGA(-COOH)∶DA＝1∶3。得到的体系转移至透析袋中，置于去离子水中透析5天；将得到的透析后的纯化溶液冷冻干燥得到γ-PGA-PHPA-DA聚合物，PHPA和DA接枝率分别为11％和16％。
实施例6：
将γ-PGA(分子量为100万道尔顿)溶解于MES缓冲液(pH＝5.5，0.1M)和甲醇的混合溶液中(MES/MeOH＝3/1，v/v)，γ-PGA与混合溶液的质量体积比为30g/L，搅拌混合均匀；然后加入EDC和NHS，在冰浴条件下搅拌活化8h。分别加入PHPA和DA，室温条件下搅拌反应12h；各物质的摩尔比如下，EDC∶γ-PGA(-COOH)＝2∶1，EDC∶NHS＝3∶1，γ-PGA(-COOH)∶PHPA＝1∶4，γ-PGA(-COOH)∶DA＝1∶4。得到的体系转移至透析袋中，置于去离子水中透析7天；将得到的透析后的纯化溶液冷冻干燥得到γ-PGA-PHPA-DA聚合物，PHPA和DA接枝率分别为12％和18％。
实施例7：
将γ-PGA(分子量为70万道尔顿)溶解于MES缓冲液(pH＝4.8，0.1M)和甲醇的混合溶液中(MES/MeOH＝1/1，v/v)，γ-PGA与混合溶液的质量体积比为15g/L，搅拌混合均匀；然后加入EDC和NHS，在冰浴条件下搅拌活化5h。分别加入PHPA和DA，室温条件下搅拌反应10h；各物质的摩尔比如下，EDC∶γ-PGA(-COOH)＝2∶1，EDC∶NHS＝3∶1，γ-PGA(-COOH)∶PHPA＝1∶4，γ-PGA(-COOH)∶DA＝1∶4。得到的体系转移至透析袋中，置于去离子水中透析5天；将得到的透析后的纯化溶液冷冻干燥得到γ-PGA-PHPA-DA聚合物，PHPA和DA接枝率分别为19％和21％。
实施例8：
成胶实验：采用的配胶聚合物为实施例7中得到的γ-PGA-PHPA-DA聚合物。具体方案为：用PBS缓冲液(0.01M，pH＝7.0)在常温条件下分别配制水凝胶的A、B原液，A溶质为：γ-PGA-PHPA-DA聚合物、辣根过氧化物酶(HRP)，B溶质为：γ-PGA-PHPA-DA聚合物、过氧化氢(H2O2)。A原液中，γ-PGA-PHPA-DA浓度为3wt％，HRP浓度为5U mL-1。B原液中γ-PGA-DOPA浓度为3wt％，H2O2浓度为1mM。将AB原液按照1∶1(v/v)的体积比分别加入双头注射器的AB管中，缓慢推出得到γ-PGA-PHPA-DA水凝胶，成胶时间56s。
实施例9：
成胶实验：采用的配胶聚合物为实施例7中得到的γ-PGA-PHPA-DA聚合物。用0.01mol/L PBS缓冲液(0.01M，pH＝7.2)在常温条件下分别配制水凝胶的A、B原液，A溶质为：γ-PGA-PHPA-DA聚合物、辣根过氧化物酶(HRP)，B溶质为：γ-PGA-PHPA-DA聚合物、过氧化氢(H2O2)。A原液中，γ-PGA-PHPA-DA浓度为6wt％，HRP浓度为10U mL-1。B原液中γ-PGA-DOPA浓度为6wt％，H2O2浓度为5mM。将AB原液按照1∶1(v/v)的体积比分别加入双头注射器的AB管中，缓慢推出得到γ-PGA-PHPA-DA水凝胶，成胶时间36s。
实施例10：
成胶实验：采用的配胶聚合物为实施例7中得到的γ-PGA-PHPA-DA聚合物。用0.01mol/LPBS缓冲液(0.01M，pH＝7.5)在常温条件下分别配制水凝胶的A、B原液，A溶质为：γ-PGA-PHPA-DA聚合物、辣根过氧化物酶(HRP)，B溶质为：γ-PGA-PHPA-DA聚合物、过氧化氢(H2O2)。A原液中，γ-PGA-PHPA-DA浓度为10wt％，HRP浓度为20U mL-1。B原液中γ-PGA-DOPA浓度为10wt％，H2O2浓度为10mM。将AB原液按照1∶1(v/v)的体积比分别加入双头注射器的AB管中，缓慢推出得到γ-PGA-PHPA-DA水凝胶，成胶时间38s。
实施例11：
成胶实验：采用的配胶聚合物为实施例7中得到的γ-PGA-PHPA-DA聚合物。用0.01mol/L PBS缓冲液(0.01M，pH＝7.4)在常温条件下分别配制水凝胶的A、B原液，A溶质为：γ-PGA-PHPA-DA聚合物、辣根过氧化物酶(HRP)，B溶质为：γ-PGA-PHPA-DA聚合物、过氧化氢(H2O2)。A原液中，γ-PGA-PHPA-DA浓度为10wt％，HRP浓度为10U mL-1。B原液中γ-PGA-DOPA浓度为10wt％，H2O2浓度为7mM。将AB原液按照1∶1(v/v)的体积比分别加入双头注射器的AB管中，缓慢推出得到γ-PGA-PHPA-DA水凝胶，成胶时间10s。将得到的水凝胶进行扫描电镜表征，其扫描电镜图片如图3所示
实施例12：止血效果评价实验
采用肝脏刺穿止血模型评价材料的止血性能。实验对象为雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(180～250g，南京军区南京总医院)，将其随机分为5组。所有动物实验操作均符合国际动物保护和伦理道德规范。具体实验步骤为：首先准备两张干净的滤纸并称重，记为W1，然后对老鼠进行腹腔注射麻醉药进行麻醉，再进行解剖使肝脏暴露出来，用18G注射器针头穿刺肝脏血管，并立即用滤纸吸血，实验组采用止血材料封堵出血孔待出血停止时取出滤纸，并分别称重，至恒重时记为W2。止血实验动物模型如图4所示。出血量计算公式为：W2-W1/W1。
本实施例5组分别为：
a：未处理组(空白对照)；
b：300μL商业化纤维蛋白胶；
c：300μLγ-PGA-DA水凝胶(γ-PGA-DA浓度为10wt％，HRP浓度为10UmL-1，H2O2浓度为7mM)；
d：300μL γ-PGA-PHPA聚合物溶液(γ-PGA-PHPA浓度为10wt％)；
e：300μL γ-PGA-PHPA-DA水凝胶(γ-PGA-PHPA-DA浓度为10wt％，HRP浓度为10UmL-1，H2O2浓度为7mM)。
实验结果如表1、图5所示：
表1
a b c d e
止血时间(s) 176 104 85 57 28
出血量(mg) 223 162 93 72 37
由表1、图5可见，本发明得到的γ-PGA-PHPA-DA水凝胶材料处理组止血时间明显优于商业化纤维蛋白胶及其它对照组，止血效果明显优于其它组。该结果主要源于γ-PGA分子侧链中3-苯基丙酰胺中的苯环疏水官能团具有诱导血液蛋白中的纤维蛋白原和γ-球蛋白等糖蛋白吸附能力，与血小板形成复合体，并促使血小板的第三因子释放，从而又能进一步激活凝血XII因子，加速凝血过程；同时γ-PGA结构上大量羧基可以与血液中的Fe3+结合形成血栓及多巴胺的儿茶酚基团通过多重相互作用黏附于湿性出血组织表面，并在辣根过氧化物酶催化条件下氧化交联成胶形成物理屏障封堵止血两种作用协同材料的血液蛋白响应效应共同增强了止血效果。

Claims (10)

1.一种血液蛋白响应型γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料的制备方法，其特征在于，由3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物、以水为主体的溶媒、辣根过氧化物酶、过氧化氢共同制成。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物按照如下步骤制备得到：
(1)将γ-聚谷氨酸溶解于MES缓冲液和甲醇的混合溶液中，搅拌混合均匀；
(2)向步骤(1)得到的混合体系中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，在冰浴条件下搅拌活化2～10h；
(3)将3-苯基丙酰胺和多巴胺加入到步骤(2)活化后的体系中，室温下反应5～12h；
(4)将步骤(3)得到的体系转移至透析袋中，置于去离子水中透析3～7天；
(5)将步骤(4)透析后的溶液冷冻干燥得到3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述γ-聚谷氨酸分子量范围为10万～200万道尔顿，γ-聚谷氨酸与混合溶液的质量体积比为10～30g/L；所述的MES缓冲液为0.05～0.2M的pH＝4.8～6.0的MES缓冲液，MES缓冲液和甲醇的体积比为1～3∶1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为5～1∶1；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与γ-聚谷氨酸中羧基的摩尔比为3～1∶1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，γ-聚谷氨酸中羧基与3-苯基丙酰胺的摩尔比为1∶1～4，γ-聚谷氨酸中羧基与多巴胺的摩尔比为1∶1～4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以PBS缓冲液作为溶剂，在常温下分别配制A原液和B原液：
A原液溶质为3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物和辣根过氧化物酶；
B原液溶质为3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物和过氧化氢；
(2)将步骤(1)得到的A原液和B原液分别加入微流体双管注射设备的AB管中，推出得到γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，A原液中，溶质3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物的浓度为3～10wt％；辣根过氧化物酶的浓度为5～20.0UmL-1；B原液中，溶质3-苯基丙酰胺和多巴胺分子功能化的γ-聚谷氨酸聚合物的浓度为3～10wt％；过氧化氢的浓度为1～10.0mM；所述的PBS缓冲液为0.05～0.15M的pH＝7.0～7.5的PBS缓冲液。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，A原液和B原液等体积推出混合。
9.权利要求1～8中任意一项制备方法制备得到的血液蛋白响应型γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料。
10.权利要求1所述的血液蛋白响应型γ-聚谷氨酸水凝胶止血材料在制备止血粉、止血膜、止血泡沫、止血海绵或止血喷雾中的应用。
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