CN115232305B - 可释放no气体的聚谷氨酸基水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶及其制备方法和应用，属于生物医用材料领域。该聚谷氨酸基水凝胶以具有式(1)或(2)所示的化学结构的含有S‑亚硝基硫醇(SNO)基团的聚谷氨酸衍生物作为活性成分，其在近红外光照射或谷胱甘肽刺激作用下可以控制释放NO气体，用于制备糖尿病慢性伤口愈合的药物或医疗用品如功能化水凝胶敷料表现出优异的抗菌性能，可以抑制伤口炎症反应，促进血管再生和胶原蛋白沉积，显著提升糖尿病慢性伤口的愈合效果。

Description

可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
一氧化氮(NO)气体作为一种体内信号分子，在体内主要由一氧化氮合成酶与精氨酸反应产生，NO在促进细胞生长、血管再生、调节免疫系统方面具有重要作用，将其应用于伤口敷料可以为组织再生创造更有利的微环境，而且NO活性高和寿命短(<5s)，在抗菌、抗肿瘤可以避免产生耐药性。因此，合成具有良好生物相容性的可释放NO的聚合物具有重要的实用价值。
S-亚硝基硫醇类一氧化氮供体(RSNO)是一种常见的NO供体，在加热、紫外光照、谷胱甘肽(GSH)以及铜离子等作用下，S-NO键发生断裂，释放出NO气体。目前，商品化S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)应用比较广，但是GSNO分子量小，将其混入水凝胶伤口敷料中代谢时间短，对伤口愈合的治疗效果有限。虽然专利申请CN202110899372.2公开一种低浓度聚肽水凝胶的制备方法及应用，但该水凝胶敷料缺少调节伤口微环境、加速伤口愈合的生物活性，因此在治疗慢性伤口方面存在严重的不足。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的主要目的是提供一种可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶，其包含可释放NO气体的聚谷氨酸衍生物，解决小分子GSNO用于水凝胶伤口敷料代谢过快的问题。将该聚谷氨酸衍生物混入具有光热转化性能的水凝胶伤口敷料，得到的功能化水凝胶敷料表现出优异的抗菌性能，可以显著提升糖尿病慢性伤口的愈合效果。
本发明的另一目的是提供上述可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶的制备方法。
本发明的另一目的是提供上述可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶在制备药物或医疗用品例如伤口敷料中的应用。
本发明的上述目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明提供一种含有S-亚硝基硫醇(SNO)基团的聚谷氨酸衍生物(PGA-SNO)，其具有式(1)或(2)所示的化学结构：
式(1)和(2)中，m和n相同或不相同，且均为正整数。
作为优选，所述含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物中，SNO基团的接枝率为10％–60％。
作为优选，所述含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)使用胱胺盐酸盐与聚谷氨酸在二甲基亚砜溶液中进行酰胺化反应，经透析得到胱胺修饰聚谷氨酸；
(2)胱胺修饰聚谷氨酸溶于水溶液中，加入二硫苏糖醇搅拌过夜，得到巯基功能化聚谷氨酸；
(3)巯基功能化聚谷氨酸水溶液与亚硝酸叔丁酯共混搅拌过夜，透析得到含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物。
本发明还提供一种可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶，其活性成分为所述含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物，通过所述含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物和儿茶酚功能化聚谷氨酸共混得到。
作为优选，在近红外光照射或谷胱甘肽刺激作用下，所述可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶可控释放浓度为1–10μM的NO气体。
作为优选，所述可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶中，所述含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物浓度为0.1％–50％，所述儿茶酚功能化聚谷氨酸浓度为1％–10％。
本发明还提供所述含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物或所述可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶在制备促进糖尿病慢性伤口愈合的药物或医疗用品中的应用。
作为优选，所述药物以所述含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物为活性成分，制备为溶液、粉末或凝胶剂型。
作为优选，所述医疗用品以所述含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物为活性成分，与伤口敷料混合使用或用于医疗器械表面修饰。
作为优选，所述糖尿病慢性伤口愈合周期为11-14天。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明的含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物可释放NO气体，具有良好的生物相容性和可降解性能，在近红外光照射或谷胱甘肽刺激作用下均可以实现NO的控制释放，可用于制备促进伤口愈合的药物或医疗用品。
(2)本发明的可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶在近红外光照射或谷胱甘肽刺激作用下可释放出NO气体，将其用于糖尿病患者慢性伤口愈合，14天再生皮肤组织中胶原水平是商品化Fibrin glue和Tegaderm的2-3倍左右，14天再生皮肤组织中再生血管水平是商品化Fibrin glue和Tegaderm的2-3倍左右，不仅具有优异的抗菌性能，而且可以显著加速伤口的愈合速度，效果显著。
附图说明
图1为实施例中含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物的紫外-可见光吸收光谱。
图2为实施例中可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶的NO释放曲线。
图3为实施例中可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶的糖尿病伤口愈合率。
图4为实施例中可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶的糖尿病伤口再生组织中胶原沉积水平。
图5为实施例中可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶的糖尿病伤口再生组织中再生血管密度。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
本实施例提供一种含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物，其制备方法如下：
129.2mg聚谷氨酸溶于5mL二甲基亚砜(DMSO)，室温下加入46.8mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和27.6mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，进行羧基的活化反应。12h后将45.1mg胱胺(CA)加入反应液，充分溶解后加入57μL TEA，室温下继续反应24h。反应液沉淀到二氯甲烷/乙醚(v:v＝1:1)混合溶剂中，离心后将粗产物加入去离子水，用0.1M NaOH溶液调节pH–8，加入78mg二硫苏糖醇，室温下搅拌12h，随着二硫键被还原，聚合物逐渐溶解，在去离子水中透析48h(MWCO＝3500)，经冷冻干燥得产物巯基功能化聚谷氨酸(PGA-SH)，收率93％。
将100.0mg PGA-SH溶于20mL PBS，在搅拌下逐滴加入2mL 5％亚硝基叔丁醇水溶液，避光继续反应1h，反应液在去离子水中避光透析12h(MWCO＝3500)，冻干得S-亚硝基硫醇功能化聚谷氨酸(PGA-SNO)，收率为95％。
实施例2负载PGA-SNO的水凝胶伤口敷料的制备
将30.0mg GO加入3mL PBS中，用超声波清洗仪分散30min，形成1％GO分散液备用。室温下30.0mg将儿茶酚修饰聚谷氨酸(PGA-DA)充分溶解在1.5mL 0.6％PGA-SNO溶液，再加入1.5mL 1％GO分散液，剧烈震荡5min使GO分散均匀，获得负载PGA-SNO的水凝胶伤口敷料(HDGS)，其中PGA-DA、PGA-SNO和GO浓度分别为1％、0.3％和0.5％。
实施例3PGA-SNO在水凝胶伤口敷料中的NO释放曲线
将200μL HDGS水凝胶置于1mL PBS中，每30min用808nm NIR激光器垂直照射10min(1W/cm2)。然后取出100μL溶液并加入400μL去离子水稀释，然后使用Griess试剂对样品进行处理，避光静置10min。使用UV-Vis光谱仪测量542nm的OD值，经NO标准曲线计算得到NO气体的释放曲线。其中HDGS在5mM和10mM的GSH作用下，作为对照组。
实施例4糖尿病伤口愈合实验
利用糖尿病鼠皮肤全层缺损模型评估水凝胶敷料HDGS对糖尿病伤口愈合的影响，经腹腔注射戊巴比妥钠麻醉糖尿病SD大鼠，在背部切割直径1cm的圆形伤口，根据实验设计对伤口进行不同的处理。实验一共分为以下六组：PBS、Fibrin glue、Tegaderm、HDGS、HDGS+GSH和HDGS+NIR4。其中，NIR4代表808nm激光(1W/cm2、10min、光照垂直距离0.5cm)对伤口进行光照处理4次，分别在第0天(光照2次，间隔30min)、第1和第2天进行光照处理，PBS作为阴性对照组，商品Fibrin glue作为阳性对照组，HDGS+GSH组表示水凝胶中含有10mM GSH，其能触发NO气体缓慢释放。每隔一定时间对伤口进行观察拍照，通过Image J测量伤口的面积并计算伤口愈合率：Wound closure(％)＝(S0–St)/S0×100％，其中S0和St分别表示伤口的初始面积和第t天的面积。每组样品重复4次。伤口部位的皮肤组织取材后用4％的多聚甲醛固定，经石蜡包埋和切片后进行病理学分析，使用光学显微镜对切片进行观察和拍照。
测试结果如图1至5所示，紫外-可见光光谱图中可以观察到PGA-SNO在332nm和545nm产生新的吸收峰，其中332nm吸收峰归属于-SNO基团中π-π*跃迁，545nm吸收峰归属于n-π*跃迁，说明成功制备了PGA-SNO(图1)。HDGS水凝胶中的PGA-SNO在室温条件下基本不会发生NO释放，37℃条件下NO释放量非常少，仅为约0.6μM。在5mM和10mM GSH刺激下，NO的释放量也仅约1μM。与之形成鲜明对比的是NIR光照处理组，在光热刺激下PGA-SNO的NO释放量显著增加，NIR光照6次，即60min的NO累计释放量达到7.0±0.2μM。通过控制NIR光照次数，可以便捷地控制NO释放，从而充分发挥NO在伤口愈合过程中的促进作用，提高水凝胶伤口敷料的愈合性能(图2)。经HDGS处理的糖尿病伤口，14天伤口愈合率达86.4±3.8％，其愈合速度比Fibrin glue更快。在10mM GSH存在下，HDGS+GSH可以持续释放NO，14天伤口愈合率进一步提升至90.1±3.2％，与之鲜明对比的是，经4次光照处理的HDGS+NIR4组第14天的愈合率100％，表现出最快的愈合速度和最佳的愈合效果(图3)。14天再生皮肤组织中胶原水平和再生血管是商品化Fibrin glue和Tegaderm的2-3倍左右(图4、图5)。
综上所述，本发明成功制备一种可释放NO气体的含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物，并将其用于水凝胶伤口敷料。通过红外光照射可以脉冲式控制水凝胶伤口敷料的NO释放，从而实现治疗糖尿病慢性伤口的目的，14天的伤口愈合率为100％。病理学切片也表明通过脉冲式释放NO治疗的伤口再生出大量的血管、炎症反应降低。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明包括但不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶，其特征在于，活性成分为含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物，通过所述含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物和儿茶酚功能化聚谷氨酸共混得到；
所述含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物中SNO基团的接枝率为10%–60%，具有式（1）或（2）所示的化学结构：
式（1）和（2）中，m和n相同或不相同，且均为正整数；
所述含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物的制备方法包括以下步骤：
（1）使用胱胺盐酸盐与聚谷氨酸在二甲基亚砜溶液中进行酰胺化反应，经透析得到胱胺修饰聚谷氨酸；
（2）胱胺修饰聚谷氨酸溶于水溶液中，加入二硫苏糖醇搅拌过夜，得到巯基功能化聚谷氨酸；
（3）巯基功能化聚谷氨酸水溶液与亚硝酸叔丁酯共混搅拌过夜，透析得到含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物。
2.根据权利要求1所述可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶，其特征在于，所述含有SNO基团的聚谷氨酸衍生物浓度为0.1%–50%，所述儿茶酚功能化聚谷氨酸浓度为1%–10%。
3.根据权利要求1所述可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶，其特征在于，在谷胱甘肽刺激作用下，所述可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶可控释放浓度为1–10 mM的NO气体。
4.权利要求1至3任一项所述可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶在制备促进糖尿病慢性伤口愈合的药物或医疗用品中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述医疗用品以所述可释放NO气体的聚谷氨酸基水凝胶为活性成分，与常规伤口敷料混合使用或修饰于医疗器械表面。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述糖尿病慢性伤口愈合周期为11-14天。
7.一种负载PGA-SNO的水凝胶伤口敷料，其特征在于，其制备方法包括：
将30.0 mg GO加入3 mL PBS中，用超声波清洗仪分散30 min，形成1% GO分散液备用；将室温下30.0 mg儿茶酚修饰聚谷氨酸PGA-DA充分溶解在1.5 mL 0.6% PGA-SNO溶液，再加入1.5 mL 1%GO分散液，剧烈震荡5 min使GO分散均匀，获得负载PGA-SNO的水凝胶伤口敷料，其中PGA-DA、PGA-SNO和GO浓度分别为1%、0.3%和0.5%；
所述PGA-SNO的制备方法如下：129.2 mg聚谷氨酸溶于5 mL二甲基亚砜，室温下加入46.8 mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和27.6 mg N-羟基琥珀酰亚胺，进行羧基的活化反应；12 h后将45.1 mg胱胺加入反应液，充分溶解后加入57 μL TEA，室温下继续反应24 h；反应液沉淀到体积比为二氯甲烷/乙醚混合溶剂中，离心后将粗产物加入去离子水，用0.1 M NaOH溶液调节pH=8，加入78 mg二硫苏糖醇，室温下搅拌12 h，随着二硫键被还原，聚合物逐渐溶解，在去离子水中透析48h，MWCO=3500，经冷冻干燥，得产物巯基功能化聚谷氨酸PGA-SH，收率93%；
将100.0 mg PGA-SH溶于20 mL PBS，在搅拌下逐滴加入2 mL 5%亚硝基叔丁醇水溶液，避光继续反应1 h，反应液在去离子水中避光透析12 h，MWCO=3500，冻干得PGA-SNO，收率为95%。
8.根据权利要求7所述的负载PGA-SNO的水凝胶伤口敷料，其特征在于，在近红外光照射或谷胱甘肽刺激作用下，所述负载PGA-SNO的水凝胶伤口敷料可控释放浓度为1–10 mM的NO气体。
9.权利要求7或8所述负载PGA-SNO的水凝胶伤口敷料在制备促进糖尿病慢性伤口愈合的药物或医疗用品中的应用。
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