CN114230817B - 一种用于糖尿病足慢性伤口修复的水凝胶敷料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于糖尿病足慢性伤口修复的水凝胶敷料及其制备方法。该方法包括：羧基化葡聚糖制备，带有双键的大分子单体制备，水凝胶制备。该方法反应条件温和，易于工业生产，能耗小，无有机溶剂参与，无污染；制备得到的纳米水凝胶生物相容相好，对人体无毒害作用，具有良好的抗菌性，能给促进血管生成，有利于伤口修复。

Description

一种用于糖尿病足慢性伤口修复的水凝胶敷料及其制备方法
技术领域
本发明属于水凝胶敷料及其制备领域，特别涉及一种用于糖尿病足慢性伤口修复的水凝胶敷料及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一种多层面的代谢性疾病，影响超过3.4亿人，其中大约20％的人在世界各地患上糖尿病伤口。糖尿病足溃疡是糖尿病的一种并发症，多发于患者脚部。研究显示，生物膜是多种细菌共存的聚集体，不同种类细菌之间相互作用，其生物膜形成机制复杂。生物膜中的一些物质能够限制中性粒细胞的趋化和分泌，诱导成纤维细胞出现衰老的表型，影响机体的免疫功能和成纤维细胞的重建，进而影响伤口愈合；生物膜长期存在于伤口中，会造成伤口组织缺血缺氧；生物膜的形成不仅可以增加慢性伤口感染的危险，同时抑制药物的效果，使患者产生耐药，进一步延长了伤口愈合时间。
同时，伤口或组织损伤会破坏体内平衡，导致缺氧状态。减少了伤口处的氧气供应，从而减少了包括血管表皮生长因子(VEGF)在内的几种促血管生成因子的产生。低氧还触发了缺氧诱导因子1(HIF-1)的激活，这是造成延迟发生的原因。持续的炎症和过度肉芽可识别出受损的愈合，因此会进一步增加细菌感染，从而导致血管系统破坏和免疫功能减弱。免疫细胞，例如巨噬细胞，是伤口愈合所必需的，并且是伤口中其他促血管生成因子之外的重要VEGF来源。因此，缺乏巨噬细胞的糖尿病足伤口显示血管生成减弱。这些复杂性被认为是糖尿病患者伤口愈合的主要障碍。
此外，研究表明治疗糖尿病足溃疡的最佳方法是“湿性疗法”，适当保留渗出液内的活性物质并促进活性物质释放从而促进伤口愈合。但渗液过多则会加重炎症，影响伤口愈合。但目前现有的水凝胶敷料功能都比较单一[1][2]，并不能同时满足抗菌和供氧要求。
[1]Yu S M,Li G W,Zhao P H,Cheng Q K,etal.Advanced FunctionalMaterials.2019,1905697.
[2]Miao D Y,Huang Z,Wang X F,Yu J Y,Ding B.Small 2018,14,1801527.
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用于糖尿病足慢性伤口修复的水凝胶敷料及其制备方法，以克服现有技术中水凝胶敷料功能单一的缺陷。
本发明提供一种用于糖尿病足慢性伤口修复的水凝胶敷料的制备方法，包括：
(1)将葡聚糖溶解于溶剂中，通入氮气或惰性气体，调节pH至8-9，加入酸酐反应，透析，冷冻干燥，得到羧基化葡聚糖，其中葡聚糖、溶剂和酸酐的质量比为2-10:20-100:1-20；
(2)将步骤(1)中羧基化葡聚糖与甲基丙烯酸-2-氨基乙基酯盐酸盐单体溶于水中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺反应，透析，冷冻干燥，得到带有双键的大分子单体Dex-SA-AEMA，其中羧基化葡聚糖、甲基丙烯酸-2-氨基乙基酯盐酸盐单体、水、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为2-10:1-10:100-1000:1.5-10:1-10；
(3)将步骤(2)中Dex-SA-AEMA、纳米二氧化锰、聚多巴胺PDA与去离子水以质量比为25-300:0.5-5:0.5-5:5-100混合，加入引发剂，紫外光照射交联成水凝胶，得到水凝胶敷料，其中Dex-SA-AEMA与引发剂的质量比为25-300:0.1-5。
优选地，上述方法中，所述步骤(1)中葡聚糖分子量为5000-50000。
优选地，上述方法中，所述步骤(1)中溶剂为二甲基亚砜。
优选地，上述方法中，所述步骤(1)中酸酐包括马来酸酐、乙酸酐、丁二酸酐中的一种或几种。
优选地，上述方法中，所述步骤(1)中反应温度为常温，反应时间为24-36h。
优选地，上述方法中，所述步骤(1)中将葡聚糖溶解于溶剂中是将葡聚糖溶于溶剂中静置或搅拌直至完全溶解。
优选地，上述方法中，所述步骤(2)中反应温度为常温，反应时间为8-15h。
优选地，上述方法中，所述步骤(2)中透析时间为1-4天。
优选地，上述方法中，所述步骤(3)中纳米二氧化锰的制备方法包括：将高锰酸钾与还原剂分别溶于去离子水中，将得到的高锰酸钾溶液和还原剂溶液混合，室温下反应0.5-2h，洗涤，干燥，即得，其中高锰酸钾与还原剂的质量比为1-10:1-10。
更优选地，上述方法中，所述还原剂包括维生素C。
更优选地，上述方法中，所述高锰酸钾与还原剂的摩尔比为1：1-1:0.2。
更优选地，上述方法中，所述洗涤是采用去离子水和无水乙醇洗涤几次，去除杂质。
优选地，上述方法中，所述步骤(3)中引发剂包括过硫酸铵或过硫酸钾。
本发明还提供一种上述方法制备得到的水凝胶敷料。
本发明还提供一种上述方法制备得到的水凝胶敷料在制备糖尿病足慢性伤口修复药物中的应用。
本发明加入的葡萄糖氧化酶，一方面消耗体内细胞产生的多余的葡萄糖，一方面产生的双氧水能杀菌，而且双氧水能与二氧化锰产生氧气，有利于血管修复。
本发明提供一种掺杂MnO2-PDA的具有协同抗菌作用的供氧水凝胶敷料及其制备方法，加快改善用于糖尿病足伤口的医用敷料的综合性能。首先通过光交联制备的不同交联密度葡聚糖基水凝胶敷料具有高度水合聚合物网络，具有良好的生物相容性，不会对伤口造成二次伤害，并且能够营造湿性环境。其次利用近红外光产生光热温度破坏细菌生物膜，然后在水凝胶敷料内负载二氧化锰，可将过氧化氢(H2O2)分解成氧气，促进血管生成，加速糖尿病伤口的愈合。
有益效果
(1)本发明制备水凝胶，在近红外(NIR)辐射下引发光热疗法(PTT)，10分钟内升温至57℃，能够有效杀死细菌，清除细菌生物膜；
(2)本发明制备的可供氧抗菌水凝胶，在MnO2催化下，能将自原性H2O2分解成氧气，促进血管生成；
(3)该纳米水凝胶的制备方法反应条件温和，易于工业生产，能耗小，无有机溶剂参与，无污染；对人体无毒害作用。
附图说明
图1为本发明Dex-SA-AEMA的合成示意图；
图2为本发明细菌生物膜破坏机制示意图；
图3为本发明供氧机制以及动物模型示意图；
图4为平板法测定对大肠杆菌(a)和金黄色葡萄球菌(c)的抗菌性能：其中I)对照组、II)DSA水凝胶、III)DSAM水凝胶、IV)DSAP水凝胶、V)DSAMP水凝胶、VI)对照+NIR、VII)DSA水凝胶+NIR、VIII)DSAM水凝胶+NIR、Ⅸ)DSAP水凝胶+NIR、和Ⅹ)DSAMP水凝胶+NIR；b)和d)分别为大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的相对细菌活力。不同水凝胶处理的细菌细胞的荧光图像，其中e)大肠杆菌和f)金黄色葡萄球菌，I)和IV)对照组、II)和V)DSAMP水凝胶、III)和VI)DSAMP水凝胶+NIR。比例尺：200μm。g)为DSAMP水凝胶(有或没有808nm NIR激光)处理后大肠杆菌和金黄色葡萄球菌形态的SEM图像。比例尺：1μm。h)DSAMP水凝胶处理后的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌生物膜的CLSM照片。NIR:808nm 10分钟、1.5W cm-2；
图5为实施例4中水凝胶敷料的氧气含量。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌进行了水凝胶的抗菌试验，以及对细菌生物膜的清除能力进行了表征。扩散板法用于评价体外抗菌活性。将所有水凝胶片(直径：18mm)通过紫外线灯灭菌，并在PBS中预浸泡1分钟以达到吸收平衡。然后将它们浸入浓度为2×10 6CFUmL-1的3mL细菌悬浮液中，并在室温下共同孵育30分钟。随后，将非激光组中的CS/AM NSs水凝胶-细菌偶联物再孵育10分钟，同时用NIR激光(808nm，1.5W cm-2)照射激光处理组中的水凝胶10分钟。在有和没有辐射的情况下在PBS中孵育的细菌悬浮液用作空白样品。将水凝胶中的细菌悬浮液挤出后，除去水凝胶，将得到的悬浮液样品稀释100倍。然后，将100μL稀释的细菌溶液均匀地铺展在新鲜的Luria-Bertani(LB)琼脂平板上，并在37℃下孵育24h。拍摄细菌菌落并计数。使用以下公式确定相对细菌生存力：
Figure BDA0003345706260000041
其中Nt和Nc分别代表在未进行NIR照射的情况下治疗组和CS/AM NSs 0水凝胶组中形成的细菌菌落数。
实施例1
(1)将2g葡聚糖(分子量20000)加入20ml DMSO中，通入氮气，调节pH值至8-9，加入2g的丁二酸酐，常温反应24h；反应完成后透析，冷冻干燥后得到羧基化葡聚糖。
(2)将2g的羧基化葡聚糖与1g的AEMA溶于100g水中，加入1.5g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1g N-羟基琥珀酰亚胺，在常温下反应10h，透析3-4天，冷冻干燥后得到最终产物Dex-SA-AEMA。
(3)将高锰酸钾(4mmol)与维生素C(4mmol)分别溶于30ml和20ml去离子水，待溶解后将其混合在一起，在磁力搅拌器下反应半个小时。反应完成后，用去离子水和无水乙醇洗涤几次，去除杂质。洗涤完成后，放置烘箱干燥过夜，得到纳米二氧化锰。
(4)将300mg Dex-SA-AEMA溶于5ml去离子水中，加入0.3mg过硫酸铵引发剂，在紫外光照射15分钟下交联成纳米水凝胶，得到用于糖尿病足伤口修复的DSA水凝胶敷料。
实施例2
(1)将2g葡聚糖(分子量20000)加入20ml DMSO中，通入氮气，调节pH值至8-9，加入2g的丁二酸酐，常温反应24h；反应完成后透析，冷冻干燥后得到羧基化葡聚糖。
(2)将2g的羧基化葡聚糖与1g的AEMA溶于100g水中，加入1.5g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1g N-羟基琥珀酰亚胺，在常温下反应10h，透析3-4天，冷冻干燥后得到最终产物Dex-SA-AEMA。
(3)将高锰酸钾(4mmol)与维生素C(4mmol)分别溶于30ml和20ml去离子水，待溶解后将其混合在一起，在磁力搅拌器下反应半个小时。反应完成后，用去离子水和无水乙醇洗涤几次，去除杂质。洗涤完成后，放置烘箱干燥过夜，得到纳米二氧化锰。
(4)将300mg Dex-SA-AEMA与0.5mg的纳米二氧化锰溶于5ml去离子水中，加入0.3mg过硫酸铵引发剂，在紫外光照射15分钟下交联成纳米水凝胶，得到用于糖尿病足伤口修复的DSAM水凝胶敷料。
实施例3
(1)将2g葡聚糖(分子量20000)加入20ml DMSO中，通入氮气，调节pH值至8-9，加入2g的丁二酸酐，常温反应24h；反应完成后透析，冷冻干燥后得到羧基化葡聚糖。
(2)将2g的羧基化葡聚糖与1g的AEMA溶于100g水中，加入1.5g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1g N-羟基琥珀酰亚胺，在常温下反应10h，透析3-4天，冷冻干燥后得到最终产物Dex-SA-AEMA。
(3)将高锰酸钾(4mmol)与维生素C(4mmol)分别溶于30ml和20ml去离子水，待溶解后将其混合在一起，在磁力搅拌器下反应半个小时。反应完成后，用去离子水和无水乙醇洗涤几次，去除杂质。洗涤完成后，放置烘箱干燥过夜，得到纳米二氧化锰。
(4)将300mg Dex-SA-AEMA与2mg的PDA溶于5ml去离子水中，加入0.3mg过硫酸铵引发剂，在紫外光照射15分钟下交联成纳米水凝胶，得到用于糖尿病足伤口修复的DSAP水凝胶敷料。
实施例4
(1)将2g葡聚糖(分子量20000)加入20ml DMSO中，通入氮气，调节pH值至8-9，加入2g的丁二酸酐，常温反应24h；反应完成后透析，冷冻干燥后得到羧基化葡聚糖。
(2)将2g的羧基化葡聚糖与1g的AEMA溶于100g水中，加入1.5g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1g N-羟基琥珀酰亚胺，在常温下反应10h，透析3-4天，冷冻干燥后得到最终产物Dex-SA-AEMA。
(3)将高锰酸钾(4mmol)与维生素C(4mmol)分别溶于30ml和20ml去离子水，待溶解后将其混合在一起，在磁力搅拌器下反应半个小时。反应完成后，用去离子水和无水乙醇洗涤几次，去除杂质。洗涤完成后，放置烘箱干燥过夜，得到纳米二氧化锰。
(4)将300mg Dex-SA-AEMA与0.5mg的纳米二氧化锰，2mg的PDA溶于5ml去离子水中，加入0.3mg过硫酸铵引发剂，在紫外光照射15分钟下交联成纳米水凝胶，得到用于糖尿病足伤口修复的DSAMP水凝胶敷料，在880nm近红外光照射10分钟后，抗菌测试结果如图4。由图4(a-d)可知，激光照射后，与对照组DSA和DSAM相比，DSAP和DSAMP组的金黄色葡萄球菌的抗菌率为99.99％和99.99％，大肠杆菌的抗菌率达到97.22％和97.72％，同时从4(e-f)可以看出，激光照射后，DSAMP组的细菌已经完全杀死。此外从4(h)可以看出，DSAMP组在激光照射十分钟后能够完全清除细菌生物膜。利用溶氧仪检测氧气含量，氧气含量如图5所示，可知，掺杂MnO2的水凝胶敷料能够产生16mg/mL的氧气。

Claims (7)

1.一种水凝胶敷料的制备方法，包括：
(1)将葡聚糖溶解于溶剂中，通入氮气或惰性气体，调节pH至8-9，加入酸酐反应，透析，冷冻干燥，得到羧基化葡聚糖，其中葡聚糖、溶剂和酸酐的质量比为2-10:20-100:1-20；
(2)将步骤(1)中羧基化葡聚糖与甲基丙烯酸-2-氨基乙基酯盐酸盐单体溶于水中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺反应，透析，冷冻干燥，得到带有双键的大分子单体Dex-SA-AEMA，其中羧基化葡聚糖、甲基丙烯酸-2-氨基乙基酯盐酸盐单体、水、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为2-10:1-10:100-1000:1.5-10:1-10；
(3)将步骤(2)中Dex-SA-AEMA、纳米二氧化锰、聚多巴胺与去离子水以质量比为25-300:0.5-5:0.5-5:5-100混合，加入引发剂，紫外光照射交联成水凝胶，得到水凝胶敷料，其中Dex-SA-AEMA与引发剂的质量比为25-300:0.1-5。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中葡聚糖分子量为5000-50000；溶剂为甲基亚砜；酸酐包括马来酸酐、乙酸酐、丁二酸酐中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应温度为常温，反应时间为24-36h。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应温度为常温，反应时间为8-15h；透析时间为1-4天。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中纳米二氧化锰的制备方法包括：将高锰酸钾与还原剂分别溶于去离子水中，将得到的高锰酸钾溶液和还原剂溶液混合，室温下反应0.5-2h，洗涤，干燥，即得，其中高锰酸钾与还原剂的质量比为1-10:1-10。
6.一种如权利要求1所述方法制备得到的水凝胶敷料。
7.一种如权利要求1所述方法制备得到的水凝胶敷料在制备糖尿病足慢性伤口修复药物中的应用。
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