CN114605672A - 一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法及其应用 - Google Patents

一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种海藻酸钠‑壳聚糖‑石墨烯复合水凝胶的制备方法及其应用，本发明利用石墨烯良好的蛋白质吸附功能及机械增强功能，解决海藻酸盐水凝胶自身技术缺陷，并且在制备过程中只采用壳聚糖这类成本低来源广的天然高分子材料，既解决了毒性与环保问题，又在水凝胶中促进石墨烯分散并与海藻酸钠形成双网络增强结构，提高了水凝胶的力学性能与抗裂解性能。本发明制备了一种兼具高力学性能、抑制微生物生长、促进细胞附着、增殖和分化、制备方法简易、无生物毒性的水凝胶生物复合材料。

Description

一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法及其 应用
技术领域
本发明属于医用材料领域，涉及一种水凝胶的制备方法，尤其涉及一种制备简单，无生物毒性，原料绿色环保的海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法及其应用，制得的海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶力学性能高，抑菌性好。
背景技术
组织工程学通过将生物材料与特定的生物学活性细胞结合，构建具有功能活性的组织/器官，达到治疗目的。在众多应用于组织工程的有效生物材料中，海藻酸盐水凝胶作为一种可高负载水分的天然亲水性聚合网络，由于其与天然细胞外基质的成分具有类似大分子结构，可为各类组织细胞提供细胞外基质的仿生多孔微环境从而促进细胞活性，已成为组织工程生物材料的研究热门。海藻酸盐来自褐藻类海带提取碘后的副产物，来源丰富成本低廉，可在极其温和的条件下与二价钙离子发生离子交换反应，形成单元间离子桥，使其结构中的α-L-古洛糖醛酸单元发生堆叠交联形成水凝胶。由于海藻酸钠水凝胶制备容易且具有可在体内足够的细胞外基质，并且促进II型胶原蛋白高表达，已被广泛应用于研究软骨细胞或椎间盘细胞的表型、组织和周转以及脂肪衍生的成体干细胞和骨髓衍生的间充质干细胞的分化等相关课题，可解决现有组织工程提供一种低成本、易制备、生物相容性高的仿生天然生物材料。
然而目前海藻酸钠水凝胶存在两个关键性问题尚未解决：1.由于交联网络结构单一，海藻酸盐水凝胶通常表现出机械强度差(大约100kPa)，且在植入后，易裂解造成植入体失效；2.由于海藻酸盐自身具有负电荷平衡，与大多数同样表面携带负电的蛋白质产生静电排斥，材料表面的细胞附着性差。并且在现有的海藻酸钠水凝胶应用制备过程中，都引入了有机溶剂或含有毒性的交联剂，既不符合绿色环保理念又增加了细胞毒性。
石墨烯，具有非常大的比表面积和大量的表面官能团，如羟基、羧基、环氧化物和碳基，对蛋白质具有极强的吸附能力，可增强材料界面与细胞的附着性，并且可进行各种功能化修饰。但是石墨烯具有较强的疏水性，亲水性差，因此在水为分散介质的体系中，石墨烯难以分散开，并极易团聚、分层，保存周期短。
公开号为CN107670596A，名称为氧化石墨烯聚海藻酸钠丙烯酸凝胶的制备方法的发明专利，公开了一种氧化石墨烯聚海藻酸钠丙烯酸凝胶的制备方法，包括以下步骤：(1)将石墨、硝酸钠、高锰酸钾混合，然后在冰浴和搅拌状态下，加入浓硫酸，在冰浴状态下搅拌，在35-45℃下搅拌0.5-1h，在90℃搅拌3-4h，加入双氧水，静置，离心，将沉淀用去离子水洗涤；冷冻干燥后研磨，得到氧化石墨烯；(2)将氧化石墨烯超声分散在蒸馏水中，调节pH值为8；(3)加入海藻酸钠，得到海藻酸钠氧化石墨烯水凝胶；(4)向丙烯酸中加入氢氧化钠溶液，加入海藻酸钠氧化石墨烯水凝胶、丙烯酰胺单体、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺、过硫酸钾，在80℃下反应2-4h，烘干干燥。但是并未解决石墨烯的分散性差，易团聚的问题。
发明内容
为了解决现有海藻酸钠水凝胶机械强度差，细胞附着性差，不环保的缺陷，本发明提供了一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，本发明利用石墨烯良好的蛋白质吸附功能及机械增强功能，解决海藻酸盐水凝胶自身技术缺陷，并且在制备过程中只采用壳聚糖这类成本低来源广的天然高分子材料，既解决了毒性与环保问题，又在水凝胶中促进石墨烯分散并与海藻酸钠形成双网络增强结构，提高了水凝胶的力学性能与抗裂解性能。
本发明另一方面提供了该制备方法制得的海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的应用。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1)配置氧化石墨烯悬浊液；
2)配置PBS缓冲液；
3)均匀混合海藻酸钠与壳聚糖粉末；
4)将步骤1)得到的氧化石墨烯悬浊液加入步骤3)得到的海藻酸钠与壳聚糖粉末中充分混合，再加入步骤2)得到的PBS缓冲液，得到的反应体系静置；
5)将步骤4)得到的反应体系加热，搅拌，得到水凝胶预混液；
6)配置钙盐溶液，将步骤5)得到的水凝胶预混液倒出均匀覆盖于平板上，再浸入钙盐溶液中进行交联反应；
7)取下步骤6)得到的水凝胶，多次洗涤后，逐次浸泡在浓度递增的乙醇水溶液中进行脱水消毒处理；
8)将步骤7)得到的水凝胶置于紫外灯下照射，得到海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶。
在本发明中，本发明通过天然高分子壳聚糖功能化并中和石墨烯电负性，制备仿生化石墨烯/壳聚糖单网络结构，控制微结构实现机械强度与孔隙率优化，再通过离子交联反应与海藻酸盐在原网络基础上实现自组装交联构建双网络壳聚糖/石墨烯/海藻酸盐水凝胶。利用石墨烯良好的蛋白质吸附功能及机械增强功能，解决海藻酸盐水凝胶自身功能缺陷，并且在制备过程中只采用壳聚糖这类成本低来源广的天然高分子材料，既解决了毒性与环保问题，又在水凝胶中促进石墨烯分散并与海藻酸钠形成双网络增强结构，提高了水凝胶的力学性能与抗裂解性能。同时由于石墨烯自身的抗菌功能，使水凝胶具有长期抑菌能力，达到长期控制病菌感染的作用。本发明制备了一种兼具高力学性能、抑制微生物生长、促进细胞附着、增殖和分化、制备方法简易、无生物毒性的水凝胶生物复合材料。
作为本发明的一种优选方案，步骤1)中，配置氧化石墨烯悬浊液是将氧化石墨烯在去离子水中进行多次超声分散，超声分散的时间为每次20-30min，共进行3-5次；得到的氧化石墨烯悬浊液的浓度为10-20mg/mL。
作为本发明的一种优选方案，步骤3)中，壳聚糖与海藻酸钠的质量比为1:1～1:10。
作为本发明的一种优选方案，步骤4)中，静置时间为8-12h，PBS缓冲液使用量为壳聚糖的30～40倍，氧化石墨烯添加量为0–20mg。
作为本发明的一种优选方案，步骤5)中，加热的温度为40-60℃，搅拌时间为6-10h。
作为本发明的一种优选方案，步骤6)中，浸入时间为5-10分钟，静置交联时间为4-10小时，交联温度为4℃。
作为本发明的一种优选方案，步骤7)中，乙醇水溶液的质量浓度依次为10％，25％，45％，60％，75％，浸泡时间为20-40min。
作为本发明的一种优选方案，步骤8)中，紫外灯照射的时间为1-3h。
一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的应用，上述的制备方法制得的海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶在医疗美容领域的应用。
在本发明中，本发明制得的的水凝胶生物复合材料可用于良好的抗感染，促愈合效果的敷料方面，也可以用于人工皮肤方面与疤痕修复方面。
作为本发明的一种优选方案，所述的海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶在敷料上的应用。
在本发明中，本发明制得的水凝胶生物复合材料可用于高端医用敷料，例如慢性伤口，烧伤，复杂手术伤口等，具有减轻换药痛苦，缩短愈合时间，减少换药次数，降低医务人员的劳动强度，降低综合治疗成本，换药操作简便易行等优点。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1)本发明的原料中壳聚糖成本低，来源广，解决了毒性与环保的问题，符合绿色环保的理念；
2)本发明利用氧化石墨烯的抗菌功能，使得水凝胶具有长期抑菌能力，达到长期控制病菌感染的作用；
3)本发明利用氧化石墨烯表面上丰富的羟基、羧基和环氧基等基团，通过氢键和化学键与亲水性基质形成一个良好的界面作用，水凝胶的溶胀性能会得以提高；此外，由于氧化石墨烯的机械性能，水凝胶的机械强度也得以提高；
4)本发明制得的水凝胶生物复合材料可应用于1)医疗美容领域，在开发伤口敷料和人工皮肤上具有较大的潜在价值；2)生物组织工程领域，可供开发人工植入软骨组织；3)载药和靶向运输领域，可为载药材料提供参考价值；4)药物包装领域，可作为内服药物胶囊材料进一步开发。
附图说明
图1是本发明制备的水凝胶的粗糙面与光滑面的抑菌电镜图。
图2是本发明制备的水凝胶的电镜图。
图3是本发明方法制备的水凝胶的溶胀性能图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中所用的氧化石墨烯可由现有技术中所述的氧化石墨烯的制备方法制得，也可以直接从市场购得。
本发明中所用的其余原料与试剂均可从市场购得。
实施例1
本实施例提供了海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，采用如下步骤：
(1)取0.4g氧化石墨烯加入至40mL的去离子水中进行3次超声分散，每次时间20分钟，间歇时间为30分钟，形成均匀的10mg/mL的氧化石墨烯溶液。
(2)将8g氯化钠、0.2g氯化钾、1.44g磷酸氢二钠、0.24g磷酸氢二钾，溶于900mL去离子水中，用盐酸调节溶液的PH值至7.4，再加入去离子水定容至1000mL，配置成PBS缓冲液。
(3)将400μL氧化石墨烯溶液即4mg氧化石墨烯加入至充分混合好的0.3g的海藻酸钠与0.3g的壳聚糖粉末中充分混合，再加入9.4g的PBS缓冲液，将整个体系静置8–12小时。
(4)将整个体系在50℃条件下进行加热并搅拌处理8小时得到水凝胶预混液。
(5)将处理完毕的水凝胶预混液倒出，均匀覆盖于平板上。
(6)将10.9425g碳酸钙粉末、8.065g硫酸钙粉末加入至1000mL的去离子水中，配置得到钙离子溶液。
(7)将覆盖水凝胶预混液的平板浸入钙离子溶液中5分钟，随后取出，在4℃的条件下，静置于平面上交联6小时。
(8)将交联好的水凝胶从平板上取下，用去离子水洗涤3-5次。
(9)将清洗好的水凝胶逐次浸泡在10％，25％，45％，60％，75％的乙醇水溶液中脱水消毒30分钟，共150分钟。
(10)将脱水完毕的水凝胶置于紫外灯下照射2小时。
实施例2
本实施例提供了海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，采用如下步骤：
(1)取0.4g氧化石墨烯加入至40mL的去离子水中进行3次超声分散，每次时间20分钟，间歇时间为30分钟，形成均匀的10mg/mL的氧化石墨烯溶液。
(2)将8g氯化钠、0.2g氯化钾、1.44g磷酸氢二钠、0.24g磷酸氢二钾，溶于900mL去离子水中，用盐酸调节溶液的PH值至7.4，再加入去离子水定容至1000mL，配置成PBS缓冲液。
(3)将800μL氧化石墨烯溶液即8mg氧化石墨烯加入至充分混合好的0.3g的海藻酸钠与0.3g的壳聚糖粉末中充分混合，再加入9.4g的PBS缓冲液，将整个体系静置8–12小时。
(4)将整个体系在50℃条件下进行加热并搅拌处理8小时得到水凝胶预混液。
(5)将处理完毕的水凝胶预混液倒出，均匀覆盖于平板上。
(6)将10.9425g碳酸钙粉末、8.065g硫酸钙粉末加入至1000mL的去离子水中，配置得到钙离子溶液。
(7)将覆盖水凝胶预混液的平板浸入钙离子溶液中5分钟，随后取出，在4℃的条件下，静置于平面上交联6小时。
(8)将交联好的水凝胶从平板上取下，用去离子水洗涤3-5次。
(9)将清洗好的水凝胶逐次浸泡在10％，25％，45％，60％，75％的乙醇水溶液中脱水消毒30分钟，共150分钟。
(10)将脱水完毕的水凝胶置于紫外灯下照射2小时。
实施例3
本实施例提供了海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，采用如下步骤：
(1)取0.4g氧化石墨烯加入至40mL的去离子水中进行3次超声分散，每次时间20分钟，间歇时间为30分钟，形成均匀的10mg/mL的氧化石墨烯溶液。
(2)将8g氯化钠、0.2g氯化钾、1.44g磷酸氢二钠、0.24g磷酸氢二钾，溶于900mL去离子水中，用盐酸调节溶液的PH值至7.4，再加入去离子水定容至1000mL，配置成PBS缓冲液。
(3)将50μL氧化石墨烯溶液即4mg氧化石墨烯加入至充分混合好的0.3g的海藻酸钠与0.3g的壳聚糖粉末中充分混合，再加入9.4g的PBS缓冲液，将整个体系静置8–12小时。
(4)将整个体系在50℃条件下进行加热并搅拌处理8小时得到水凝胶预混液。
(5)将处理完毕的水凝胶预混液倒出，均匀覆盖于平板上。
(6)将2.736g碳酸钙粉末、2.016g硫酸钙粉末加入至1000mL的去离子水中，配置得到钙离子溶液。
(7)将覆盖水凝胶预混液的平板浸入钙离子溶液中5分钟，随后取出，在4℃的条件下，静置于平面上交联6小时。
(8)将交联好的水凝胶从平板上取下，用去离子水洗涤3-5次。
对比例1，与实施例1相同，唯一不同的是未加入氧化石墨烯。
对比例2，与实施例1相同，唯一不同的是未经过紫外灯照射。
对比例3，与实施例1相同，唯一不同的是未经过乙醇水溶液梯度脱水处理。
对实施例1制得的海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶，与对比例1-4制得的水凝胶进行机械强度检测，结果见表1。
表1.机械强度检测
机械强度(MPa)
实施例1 1.34±0.01
对比例1 1.03±0.06
对比例2 0.96±0.07
对比例3 0.19±0.03
由表1可见，在添加了氧化石墨烯后，水凝胶的机械强度具有明显提升，而在经过乙醇水溶液梯度脱水处理和紫外光照射后的水凝胶的机械强度优于对比例2的机械强度，通过与对比例2比较，可见，机械强度的提升，主要是由石墨烯引起的。
对实施例1制得的海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶，与对比例1制得的水凝胶分别进行大肠杆菌与金色葡萄球菌的抑菌效果的测试，除对比例1外，实施例1，对比例2与对比例3制得的水凝胶并未发现大肠杆菌与金色葡萄球菌的增殖，检测时长800min，说明本发明制得的海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶具有长期抑菌能力。
参见图1，实施例1制得的海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的粗糙面与光滑面对比，粗糙面更适宜细菌生长。
参见图2，图2是本发明制备的水凝胶的电镜图。
参见图3，图3是按照实施例1的方法，将氧化石墨烯的添加量调整至0mg，0.1mg，0.5mg，1mg，2mg，4mg，8mg制得的水凝胶，检测不同浓度下制得的水凝胶的溶胀性能，可以发现，最佳的溶胀性能的加入量是0.5mg。
由此可见，本发明制备了一种兼具高力学性能、抑制微生物生长、促进细胞附着、增殖和分化、制备方法简易、无生物毒性的水凝胶生物复合材料。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1)配置氧化石墨烯悬浊液；
2)配置PBS缓冲液；
3)均匀混合海藻酸钠与壳聚糖粉末；
4)将步骤1)得到的氧化石墨烯悬浊液加入步骤3)得到的海藻酸钠与壳聚糖粉末中充分混合，再加入步骤2)得到的PBS缓冲液，得到的反应体系静置；
5)将步骤4)得到的反应体系加热，搅拌，得到水凝胶预混液；
6)配置钙盐溶液，将步骤5)得到的水凝胶预混液倒出均匀覆盖于平板上，再浸入钙盐溶液中进行交联反应；
7)取下步骤6)得到的水凝胶，多次洗涤后，逐次浸泡在浓度递增的乙醇水溶液中进行脱水消毒处理；
8)将步骤7)得到的水凝胶置于紫外灯下照射，得到海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1)中，配置氧化石墨烯悬浊液是将氧化石墨烯在去离子水中进行多次超声分散，超声分散的时间为每次20-30min，共进行3-5次；得到的氧化石墨烯悬浊液的浓度为10-20mg/mL。
3.根据权利要求1所述的一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤3)中，壳聚糖与海藻酸钠的质量比为1:1～1:10。
4.根据权利要求1所述的一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤4)中，静置时间为8-12h，PBS缓冲液使用量为壳聚糖的30～40倍，氧化石墨烯添加量为0–20mg。
5.根据权利要求1所述的一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤5)中，加热的温度为40-60℃，搅拌时间为6-10h。
6.根据权利要求1所述的一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤6)中，浸入时间为5-10分钟，静置交联时间为4-10小时，交联温度为4℃。
7.根据权利要求1所述的一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤7)中，乙醇水溶液的质量浓度依次为10％，25％，45％，60％，75％，浸泡时间为20-40min。
8.根据权利要求1所述的一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤8)中，紫外灯照射的时间为1-3h。
9.一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的应用，其特征在于，权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶在医疗美容领域的应用。
10.根据权利要求9所述的一种海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶的应用，其特征在于，所述的海藻酸钠-壳聚糖-石墨烯复合水凝胶在敷料上的应用。
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