CN114159627B - 一种用于监测和治疗尿路感染的复合水凝胶涂层及其制备方法与应用 - Google Patents

一种用于监测和治疗尿路感染的复合水凝胶涂层及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于监测和治疗尿路感染的复合水凝胶涂层及其制备方法与应用。该涂层的制备方法为：以丙烯酰胺羧基甜菜碱单体、海藻酸钠为原料，去离子水为反应介质，碳酸钙为离子交联剂，N,N'−亚甲基双丙烯酰胺为交联剂、四甲基乙二胺为交联促进剂，过硫酸铵为光引发剂，制备得到水凝胶预聚物溶液；利用柠檬酸钠还原硝酸银制备得到银纳米粒子溶液；以牛血清白蛋白、四氯金酸为原料合成金纳米粒子，用壳聚糖修饰金纳米粒子，得到金纳米粒子溶液；将水凝胶预聚物溶液、银纳米粒子溶液和金纳米粒子溶液混合，即得到所述复合水凝胶涂层。该复合水凝胶涂层可用于制备用于监测和治疗尿路感染的复合水凝胶涂层导尿管，具有广阔的应用前景。

Description

一种用于监测和治疗尿路感染的复合水凝胶涂层及其制备方 法与应用
技术领域
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种用于监测和治疗尿路感染的复合水凝胶涂层及其制备方法与应用。
背景技术
目前，植入生物医疗器械引起的感染占医院感染总数的45%。移植相关的感染不仅会增加病人的发病率和死亡率，在长期治疗过程中，还会增加他们的经济和精神负担。据统计，每年医院感染的费用估计高达10亿美元。特别是，插管患者中平均有近30%的感染是由插管引起的（Yu, H, et al. ACS applied materials & interfaces, 2018, 39257-39267）。对于需要每日置管的病人，由于导尿管的长时间内置，导致外界细菌能处于合适的环境黏附、繁殖，进而形成生物膜，细菌的耐药性增强，并且难以除去，尿路感染的风险更大。导尿管表面形成的细菌生物膜是菌尿症的基础，在所有的感染中生物膜机制占65%~80%。因此，防治的关键在于阻止细菌生物膜的形成，而其中一个重要的方法就是改变导尿管的表面理化性质。
为了预防种植体相关感染，在生物医学材料表面构建抗菌涂层被认为是一种简单而有效的减少细菌粘附从而抑制生物膜形成的方法。如公开号为CN106110404A的中国专利，公开了一种呋喃西林抗菌导尿管涂层，具有短期抗菌活性，但是仅对有限的细菌种类有效，整体生物相容性差，限制了这类涂层在短期和长期置管中的使用。同时出于早发现早治疗的想法，一些比色探针或传感器被发明，但缺乏治疗效果。因此迫切需要研发一种具有尿路感染检测和治疗一体化的导管涂层。
近年来，由于可以提供极其光滑的、生物相容的界面，具有与组织相似的化学特性而减少异物反应，水凝胶导管涂层被广泛的研究。其中，两性离子水凝胶材料PCBAA具有抗生物粘附性，超亲水性，在相同的交联密度下，含水量高于传统水凝胶材料，使其有望应用于导管涂层（Zhang, Jing, et al. Carbohydrate Polymers, 2021, 117627）。同时，构建双网络水凝胶是一种有效的提高力学性能的方法，有利于解决涂层由于弯折而引起的断裂和变形等问题。银纳米粒子因其优异的抗菌性能，已经作为生物材料被广泛应用到生物医用材料领域。如公开号为CN112451732A的中国专利，提出了一种单侧负载银的丝素蛋白抗菌敷料，通过在丝素蛋白敷料上负载纳米银，使其具有良好的抗菌效果。然而，直接将银负载到膜、海绵等材料上，难以提供稳定持续的释放。将银纳米粒子通过物理包埋或化学键连接的方式将其嵌合在可降解的水凝胶载体中，是一种实现抗菌剂稳定释放的有效途径。所以将双网络PCBAA/SA-Ca2+水凝胶和银纳米粒子结合是一种潜在的抗菌涂层的方法。最后，考虑到在尿路受到感染时，尿液的pH会从6上升到8，设想向体系中加入具有pH响应的纳米粒子，从而可以快速诊断尿路感染，及早进行治疗。因此，本发明提供了一种用于监测和治疗尿路感染的复合水凝胶涂层及其制备方法与应用，该水凝胶涂层具有较高的亲水性和润滑性，可以减少摩擦不适感，该水凝胶涂层中所含有的AuNPs@CS纳米粒子能快速诊断尿路感染和缓慢释放的银纳米粒子具有杀菌的作用，本发明为尿路感染诊疗一体化提供了新思路。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种用于监测和治疗尿路感染的复合水凝胶涂层及其制备方法与应用。基于该水凝胶涂层制得的涂层导尿管具有较高的亲水性和润滑性，能极大减轻病人在插管过程中的不适感。更有意义的是，本发明提供的复合水凝胶涂层能根据尿液pH的变化，调控AuNPs@CS纳米粒子的荧光强度，从而实现尿路感染监测。其次，该复合水凝胶涂层可通过缓慢释放银纳米粒子，起到治疗杀菌消炎的作用。总的来说，本发明所提供的技术方案有望实现监测并治疗导尿管置于体内引发的尿路感染。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明首先提供了一种用于监测和治疗尿路感染的复合水凝胶涂层的制备方法，所述包括以下步骤：
（1）通过二甲胺基丙基丙烯酰胺与β-丙内酯的开环反应制备得到丙烯酰胺羧基甜菜碱单体；
（2）以海藻酸钠和步骤（1）得到的丙烯酰胺羧基甜菜碱单体为原料，去离子水为反应介质，碳酸钙为离子交联剂，N,N'−亚甲基双丙烯酰胺为交联剂、四甲基乙二胺为交联促进剂，过硫酸铵为光引发剂，通过交联反应制备得到PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液；
（3）以甘油水溶液为反应介质，利用柠檬酸钠还原硝酸银制备得到银纳米粒子溶液；
（4）以牛血清白蛋白、四氯金酸为原料合成金纳米粒子，将壳聚糖修饰到金纳米粒子表面，得到AuNPs@CS纳米粒子溶液；
（5）将步骤（2）得到的PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液、步骤（3）得到的银纳米粒子溶液和步骤（4）得到的AuNPs@CS纳米粒子溶液混合，即得到所述复合水凝胶涂层。
进一步的，上述一种复合水凝胶涂层的制备方法的步骤（1）中，所述丙烯酰胺羧基甜菜碱单体的制备方法为：
将4g二甲胺基丙基丙烯酰胺溶解于15mL无水丙酮中得到二甲胺基丙基丙烯酰胺的丙酮溶液，将2g β-丙内酯溶解于15mL无水丙酮中得到β-丙内酯的丙酮溶液，在搅拌状态下将15 mL β-丙内酯的丙酮溶液滴加至15 mL二甲胺基丙基丙烯酰胺的丙酮溶液中，在20~45 min内滴加完毕，随后在室温、氮气保护条件下继续搅拌反应15~17h，再将反应液过滤，将沉淀用无水丙酮洗涤后干燥，即得到所述丙烯酰胺羧基甜菜碱单体。
进一步的，上述一种复合水凝胶涂层的制备方法的步骤（2）中，所述PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液的制备方法为：
1）将海藻酸钠和丙烯酰胺羧基甜菜碱单体混合后加入到去离子水中，室温下搅拌反应6~12 h，得到溶液A，其中，丙烯酰胺羧基甜菜碱单体的浓度范围为1wt%~5wt%，海藻酸钠的浓度范围为4wt%~10wt%；
2）向步骤1）得到的溶液A中依次加入离子交联剂碳酸钙、交联剂N,N'−亚甲基双丙烯酰胺、交联促进剂四甲基乙二胺以及光引发剂过硫酸铵，室温下搅拌反应8~24 h，即得到溶液B，即为PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液，其中，碳酸钙的浓度范围为0.1wt%~0.4wt%，N,N'−亚甲基双丙烯酰胺的浓度范围为0.01wt%~0.05wt%，四甲基乙二胺的浓度范围为0.02wt%~0.10wt%，过硫酸铵的浓度范围为0.1wt%~0.3wt%。
进一步的，上述一种复合水凝胶涂层的制备方法的步骤（3）中，所述银纳米粒子溶液的制备方法为：
将20mL甘油和30mL去离子水充分混合后加热至95 ℃，向其中加入8~10mg硝酸银，再加入1 mL 1wt%~5wt%的柠檬酸钠溶液，随后在95 ℃下搅拌反应1h，最后冷却至室温，即得到银纳米粒子溶液。
进一步的，上述一种复合水凝胶涂层的制备方法的步骤（4）中，所述AuNPs@CS纳米粒子溶液的制备方法为：
将5mL 1.5wt%~4wt%的牛血清白蛋白溶液和0.4mL 1wt%~3wt%的四氯金酸溶液在剧烈搅拌下混合，调节混合溶液pH至11.5，随后离心，收集上清液即为BSA-AuNPs溶液，向2mL BSA-AuNPs溶液中加入50 μL 1.61wt%的壳聚糖溶液，再调节混合溶液pH至6.0，随后将混合溶液置于室温下孵育20 min，再在去离子水中透析3天，即得到AuNPs@CS纳米粒子溶液。
进一步的，上述一种复合水凝胶涂层的制备方法的步骤（5）中，所述复合水凝胶涂层中银纳米粒子溶液:AuNPs@CS溶液:PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液的体积比为5:1:94~8:4:88。
本发明还提供了一种利用上述的制备方法制得的复合水凝胶涂层。
本发明还提供了上述一种复合水凝胶涂层在制备用于监测和治疗尿路感染的复合水凝胶涂层导尿管中的应用。
进一步的，上述应用具体为：将导尿管浸没于所述复合水凝胶涂层中一段时间后取出，置于室温下进行紫外光照，经光引发完成聚合反应，即得到所述复合水凝胶涂层导尿管。
进一步的，上述应用中，所述浸没时间为3min，所述紫外光照时间为0.5~4 h。
本发明的显著优点在于：
与现有技术相比，本发明制备的复合水凝胶涂层导尿管摩擦系数小，亲水性好，能极大的减轻病人在插管过程中的不适感。更有意义的是，本发明所提供的复合水凝胶涂层中的AuNPs@CS纳米粒子具有pH响应性，随着尿液pH的变化，其荧光强度也相应的发生变化，从而起到监测尿路感染的功能。并且，该涂层中的银纳米粒子具有很好的消炎杀菌功能，具有治疗尿路感染的作用。因此，基于本发明所提供的复合水凝胶涂层制得的涂层导尿管在植入体内后，能实现监测和治疗尿路感染一体化。
附图说明
图1为实施例1制备的AuNPs@CS纳米粒子的形貌图和粒径分布图；A：TEM形貌图；B：DLS粒径分布图。
图2为实施例1制备的AuNPs@CS纳米粒子的荧光pH响应性。
图3为实施例1制备的AuNPs@CS纳米粒子的pH响应性可恢复性验证。
图4为实施例1制备的复合水凝胶涂层导尿管的SEM形貌图。
图5为实施例1制备的复合水凝胶涂层导尿管的力学性能测试；A：压缩性能测试；B：拉伸性能测试。
图6为实施例1制备的复合水凝胶涂层导尿管的亲水性能测试。
图7为实施例1制备的复合水凝胶涂层导尿管的润滑性能测试。
具体实施方案：
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
步骤（1）：称取4 g二甲胺基丙基丙烯酰胺（DMAPAA），将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到DMAPAA的丙酮溶液；称取2 g β-丙内酯，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到β-丙内酯的丙酮溶液；在搅拌状态下将15 mL β-丙内酯的丙酮溶液缓慢滴加入15mL DMAPAA的丙酮溶液中，在30 min内滴加完毕，随后在室温、氮气保护条件下继续搅拌反应16 h；反应结束后，将反应液过滤，用无水丙酮将离心后的白色沉淀洗涤三次，随后在60℃下干燥3h，即得到丙烯酰胺羧基甜菜碱（CBAA）单体。
步骤（2）：将海藻酸钠（SA）和步骤（1）得到的CBAA单体混合后加入到去离子水中，搅拌8 h使其溶解完全，得到溶液A，其中，CBAA单体的浓度为2.75wt%，SA的浓度为6wt%；依次向溶液A中加入碳酸钙、N,N'−亚甲基双丙烯酰胺（MBAA）、四甲基乙二胺（TEMED）以及过硫酸铵（APS），室温下搅拌10 h使其混合均匀，得到溶液B，即为PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液，其中，碳酸钙的浓度为0.2wt%，MBAA的浓度为0.012wt%，TEMED的浓度为0.042wt%，APS的浓度为0.16wt%。
步骤（3）：将20 mL甘油和30 mL去离子水充分混合后加热至95 ℃，向其中加入9mg硝酸银，再加入1 mL 3wt%的柠檬酸钠溶液，在95 ℃下搅拌反应1 h，最后冷却至室温，即得到银纳米粒子溶液。
步骤（4）：将5 mL 2.5wt%的牛血清白蛋白（BSA）溶液和0.4 mL 2wt%的四氯金酸溶液在剧烈搅拌下混合，用20wt%的氢氧化钠溶液调节混合溶液pH至11.5，随后在15000 rpm的条件下离心11 min，收集上清液，得到BSA-AuNPs溶液；向2 mL BSA-AuNPs溶液中加入50μL 1.61wt%的壳聚糖（CS）溶液，随后用20wt%的氢氧化钠溶液和10vol%的醋酸溶液调节混合溶液pH至6.0，再在室温下孵育20 min，后用截留分子量为20 kDa的透析膜在去离子水中透析3天，即得到AuNPs@CS溶液。
步骤（5）：将步骤（4）得到的银纳米粒子溶液、步骤（5）得到的AuNPs@CS溶液与步骤（3）得到的PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液B按照一定体积比混合，即得到复合水凝胶涂层，其中，银纳米粒子溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为6%，AuNPs@CS溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为4%。
步骤（6）：将硅胶导尿管浸没于步骤（5）得到的复合水凝胶涂层中，3min后取出，随后置于室温下用波长为365nm的紫外光照射1 h，经光引发完成聚合反应，即得到复合水凝胶涂层导尿管。
图1为本实施例制备的AuNPs@CS纳米粒子的形貌图和粒径分布图。由TEM形貌图可知，本实施例制备的AuNPs@CS纳米粒子形貌为均匀的圆形，粒径主要分布在120 nm左右。由DLS粒径分布图可知，本实施例制备的AuNPs@CS纳米粒子平均粒径为171.17 ± 1.4 nm，与TEM图相对应，并且粒径分布图只有一个单峰，证明其粒径分布均匀。
图2为本实施例制备的AuNPs@CS纳米粒子的荧光pH响应性。由图2可知，由于CS带正电，BSA带负电，pH值小的时候CS上的氨基被质子化，电性增强，发生聚集荧光增强，并且pH值在6.0附近具有最强荧光；pH值大的时候CS上的氨基电性减弱，发生溶胀，荧光变弱，并且pH值在8附近荧光基本猝灭。
图3为本实施例制备的AuNPs@CS纳米粒子的pH响应性可恢复性验证。由图3可知，将pH值在6和8之间不断改变，AuNPs@CS纳米粒子荧光强度能相应的发生变化，在重复了5次之后，这种变化还是很明显，很好的证明了AuNPs@CS纳米粒子的pH响应性的稳定性。
图4为本实施例制备的复合水凝胶涂层导尿管的SEM形貌图。由图4可知，本实施例制备的复合水凝胶涂层导尿管上的复合水凝胶涂层具有均匀的多孔结构，这种结构能够为导尿管提供优异的亲水性和良好的润滑作用。
图5为本实施例制备的复合水凝胶涂层导尿管的力学性能测试。由图A可知，本实施例制备的复合水凝胶涂层导尿管上的复合水凝胶涂层的最大压缩强度在135 kPa左右，并且可以被压缩到原长度的80%左右，而不产生任何裂缝。由图B可知，本实施例制备的复合水凝胶涂层导尿管上的复合水凝胶涂层的最大拉伸强度在95 kPa左右，并且可以被拉伸到原长度的1200%左右，而不产生任何裂缝。证明本发明所提供的水凝胶涂层可以有效地耗散施加的应力，力学性能好，能有效解决由于弯折而引起的涂层断裂和变形。
图6为本实施例制备的复合水凝胶涂层导尿管的亲水性能测试。由图6可知，纯导尿管（对照）的接触角大于90度，具有疏水性，在涂覆完复合水凝胶涂层或商用涂层后，接触角明显减少，亲水性提高，其中本发明所提供的湿态下的复合水凝胶涂层导尿管的亲水性与商用涂层无明显差异。
图7为本实施例制备的复合水凝胶涂层导尿管的润滑性能测试。由图7可知，往复摩擦1次时，本发明所提供的湿态下的复合水凝胶涂层导尿管的摩擦系数远远小于纯导尿管，同时与商用涂层导尿管摩擦系数接近，证明本实施例制备的复合水凝胶涂层摩擦系数小，具有较高的润滑性；往复摩擦10次时，本实施例湿态下的水凝胶涂层导尿管的摩擦系数远远小于另外三个组别，证明本实施例制备的复合水凝胶涂层与导管结合紧密，不易脱落。
实施例2
步骤（1）：称取4 g DMAPAA，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到DMAPAA的丙酮溶液；称取2 g β-丙内酯，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到β-丙内酯的丙酮溶液；在搅拌状态下将15mL β-丙内酯的丙酮溶液缓慢滴加入15mL DMAPAA的丙酮溶液中，在15 min内滴加完毕，随后在室温、氮气保护下继续搅拌反应15 h；反应结束后，将反应液过滤，用无水丙酮将过滤后的白色沉淀洗涤三次，随后在60℃下干燥3h，即得到CBAA单体。
步骤（2）：将SA和步骤（1）得到的CBAA单体混合后加入到去离子水中，搅拌8 h使其溶解完全，得到溶液A，其中，CBAA单体的浓度为2.75wt%，SA的浓度为6wt%；依次向溶液A中加入碳酸钙、MBAA、TEMED以及APS，搅拌10 h使其混合均匀，得到溶液B，即为PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液，其中，碳酸钙的浓度为0.2wt%，MBAA的浓度为0.012wt%，TEMED的浓度为0.042wt%，APS的浓度为0.16wt%。
步骤（3）：将20 mL甘油和30 mL去离子水充分混合后加热至95 ℃，向其中加入9mg硝酸银，再加入1 mL 3wt%的柠檬酸钠溶液，在95 ℃下持续搅拌1 h，最后冷却至室温，即得到银纳米粒子溶液。
步骤（4）：将5 mL 2.5wt%的BSA溶液和0.4 mL 2wt%的四氯金酸溶液混合，用20wt%的氢氧化钠溶液调节混合溶液pH至11.5，随后将混合溶液在15000 rpm的条件下离心11min，收集上清液，得到BSA-AuNPs溶液；向2 mL BSA-AuNPs溶液中加入50 μL 1.61wt%的CS溶液，用20t%的氢氧化钠溶液和10vol%的醋酸溶液调节混合溶液pH至6.0，随后在室温下孵育20 min，再用截留分子量为20 kDa的透析膜在去离子水中透析3天，即得到AuNPs@CS溶液。
步骤（5）：将步骤（3）得到的银纳米粒子溶液、步骤（4）得到的AuNPs@CS溶液与步骤（2）得到的PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液按照一定体积比混合，即得到复合水凝胶涂层，其中，银纳米粒子溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为6%，AuNPs@CS溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为4%。
步骤（6）：将硅胶导尿管至于步骤（5）得到的复合水凝胶涂层中，3min后取出，后置于室温下用波长为365nm的紫外光照射1 h，经光引发完成聚合反应，即得到复合水凝胶涂层导尿管。
实施例3
步骤（1）：称取4 g DMAPAA，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到DMAPAA的丙酮溶液；称取2 g β-丙内酯，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到β-丙内酯的丙酮溶液；在搅拌下将15mL β-丙内酯的丙酮溶液缓慢滴加入15mL DMAPAA的丙酮溶液中，30 min内滴加完毕，随后在室温、氮气保护条件下继续搅拌反应16 h；反应结束后，将反应液过滤，用无水丙酮将过滤后的白色沉淀洗涤三次，随后在60℃下干燥3h，即得到CBAA单体。
步骤（2）：将SA和CBAA单体混合后加入到去离子水中，搅拌8 h使其溶解完全，得到溶液A，其中，CBAA单体的浓度为2.75wt%，SA的浓度为7wt%；依次向溶液A中加入碳酸钙、MBAA、TEMED以及APS，搅拌10 h使其混合均匀，得到溶液B，即为PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液，其中，碳酸钙的浓度为0.2wt%，MBAA的浓度为0.012wt%，TEMED的浓度为0.042wt%，APS的浓度为0.16wt%。
步骤（3）：将20 mL甘油和30 mL去离子水充分混合后加热至95 ℃，向其中加入9mg硝酸银，再加入1 mL 3wt%的柠檬酸钠溶液，在95 ℃下持续搅拌1 h，最后冷却至室温，即得到银纳米粒子溶液。
步骤（4）：将5 mL 2.5wt%的BSA溶液和0.4 mL 2wt%的四氯金酸溶液混合，用20wt%的氢氧化钠溶液调节混合溶液pH至11.5，随后将混合溶液在15000 rpm的条件下离心11min，收集上清液，得到BSA-AuNPs溶液；向2 mL BSA-AuNPs溶液中加入50 μL 1.61wt%的CS溶液，用20wt%的氢氧化钠溶液和10vol%的醋酸溶液调节混合溶液pH至6.0，随后在室温下孵育20 min，再用截留分子量为20 kDa的透析膜在去离子水中透析3天，即得到AuNPs@CS溶液。
步骤（5）：将步骤（3）得到的银纳米粒子溶液、步骤（4）得到的AuNPs@CS溶液与步骤（2）得到的PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液按照一定体积比混合，即得到复合水凝胶涂层，其中，银纳米粒子溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为6%，AuNPs@CS溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为4%。
步骤（6）：将硅胶导尿管浸没于步骤（2）得到的复合水凝胶涂层中，3min后取出，后置于室温下用波长为 365nm的紫外光照射1 h，经光引发完成聚合反应，即得到复合水凝胶涂层导尿管。
实施例4
步骤（1）：称取4 g DMAPAA，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到DMAPAA的丙酮溶液；称取2 g β-丙内酯，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到β-丙内酯的丙酮溶液；在搅拌状态下将15mL β-丙内酯的丙酮溶液缓慢滴加入15mL DMAPAA的丙酮溶液中，在30 min内滴加完毕，随后在室温、氮气保护下继续搅拌反应16 h；反应结束后，将反应液过滤，用无水丙酮将过滤后的白色沉淀洗涤三次，随后在60℃下干燥3h，即得到CBAA单体。
步骤（2）：将SA和步骤（1）得到的CBAA单体混合后加入到去离子水中，搅拌8 h使其溶解完全，得到溶液A，其中，CBAA单体的浓度为2.75wt%，SA的浓度为6wt%；依次向溶液A中加入碳酸钙、MBAA、TEMED以及APS，搅拌10 h使其混合均匀，得到溶液B，即为PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液，其中，碳酸钙的浓度为0.2wt%，MBAA的浓度为0.01wt%，TEMED的浓度为0.02wt%，APS的浓度为0.1wt%
步骤（3）：将20 mL甘油和30 mL去离子水充分混合后加热至95 ℃，向其中加入9mg硝酸银，再加入1 mL 3wt%的柠檬酸钠溶液，在95 ℃下持续搅拌1 h，最后冷却至室温，即得到银纳米粒子溶液。
步骤（4）：将5 mL 2.5wt%的BSA溶液和0.4 mL 2wt%的四氯金酸溶液在剧烈搅拌下混合，用20wt%的氢氧化钠溶液调节混合溶液pH至11.5，随后将混合溶液在15000 rpm的条件下离心11 min，收集上清液，得到BSA-AuNPs溶液；向2 mL BSA-AuNPs溶液中加入50 μL1.61wt%的CS溶液，用20wt%的氢氧化钠溶液和10vol%的醋酸溶液调节混合溶液pH至6.0，随后在室温下孵育20 min，再用截留分子量为20 kDa的透析膜在去离子水中透析3天，即得到AuNPs@CS溶液。
步骤（5）：将步骤（3）得到的银纳米粒子溶液、步骤（4）得到的AuNPs@CS溶液与步骤（2）得到的PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液按照一定体积比混合，即得到复合水凝胶涂层，其中，银纳米粒子溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为6%，AuNPs@CS溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为4%。
步骤（6）：将硅胶导尿管浸没于步骤（5）得到的复合水凝胶涂层中，3min后取出，后置于室温下用波长为 365nm的紫外光照射4 h，经光引发完成聚合反应，即得到复合水凝胶涂层导尿管。
实施例5
步骤（1）：称取4 g DMAPAA，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到DMAPAA的丙酮溶液；称取2 g β-丙内酯，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到β-丙内酯的丙酮溶液；在搅拌状态下将15mL β-丙内酯的丙酮溶液缓慢滴加入 15mL DMAPAA的丙酮溶液中，在30 min内滴加完毕，随后在室温、氮气保护下继续搅拌反应16 h；反应结束后，将反应液过滤，用无水丙酮将过滤后的白色沉淀洗涤三次，随后在60℃下干燥3h，即得到CBAA单体。
步骤（2）：将SA和CBAA单体混合后加入到去离子水中，搅拌8 h使其溶解完全，得到溶液A，其中，CBAA单体的浓度为2.75wt%，SA的浓度为6wt%；依次向溶液A中加入碳酸钙、MBAA、TEMED以及APS，搅拌10 h使其混合均匀，得到溶液B，即为PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液，其中，碳酸钙的浓度为0.2wt%，MBAA的浓度为0.012wt%，TEMED的浓度为0.042wt%，APS的浓度为0.16wt%。
步骤（3）：将20 mL甘油和30 mL去离子水充分混合后加热至95 ℃，向其中加入8mg硝酸银，再加入1 mL 5wt%的柠檬酸钠溶液，在95 ℃下持续搅拌1 h，最后冷却至室温，即得到银纳米粒子溶液。
步骤（4）：将5 mL 2.5wt%的BSA溶液和0.4 mL 2wt%的四氯金酸溶液在剧烈搅拌下混合，用20wt%的氢氧化钠溶液调节混合溶液pH至11.5，随后将混合溶液在15000 rpm的条件下离心11 min，收集上清液，得到BSA-AuNPs溶液；向2 mL BSA-AuNPs溶液中加入50 μL1.61wt%的CS溶液，用20wt%的氢氧化钠溶液和10vol%的醋酸溶液调节混合溶液pH至6.0，随后在室温下孵育20 min，再用截留分子量为20 kDa的透析膜在去离子水中透析3天，即得到AuNPs@CS溶液。
步骤（5）：将步骤（3）得到的银纳米粒子溶液、步骤（4）得到的AuNPs@CS溶液与步骤（2）得到的PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液按照一定体积比混合，即得到复合水凝胶涂层，其中，银纳米粒子溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为6%，AuNPs@CS溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为4%。
步骤（6）：将硅胶导尿管浸没于步骤（5）得到的复合水凝胶涂层中，3min后取出，后置于室温下用波长为 365nm的紫外光照射1 h，经光引发完成聚合反应，即得到复合水凝胶涂层导尿管。
实施例6
步骤（1）：称取4 g DMAPAA，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到DMAPAA的丙酮溶液；称取2 g β-丙内酯，将其同样溶解于15 mL无水丙酮中，得到β-丙内酯的丙酮溶液；在搅拌状态下将 15mL β-丙内酯的丙酮溶液缓慢滴加入 15mL DMAPAA的丙酮溶液中，在30 min内滴加完毕，随后在室温、氮气保护下继续搅拌反应16 h；反应结束后，将反应液过滤，用无水丙酮将过滤后的白色沉淀洗涤三次，随后在60℃下干燥3h，即得到CBAA单体。
步骤（2）：将SA和步骤（1）得到的CBAA单体混合后加入到去离子水中，搅拌8 h使其溶解完全，得到溶液A，其中，CBAA单体的浓度为2.75wt%，SA的浓度为6wt%；依次向溶液A中加入碳酸钙、MBAA、TEMED以及APS，搅拌10 h使其混合均匀，得到溶液B，即为PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液，其中，碳酸钙的浓度为0.2wt%，MBAA的浓度为0.012wt%，TEMED的浓度为0.042wt%，APS的浓度为0.16wt%。
步骤（3）：将20 mL甘油和30 mL去离子水充分混合后加热至95 ℃，向其中加入9mg硝酸银，再加入1 mL 3wt%的柠檬酸钠溶液，在95 ℃下持续搅拌1 h，最后冷却至室温，即得到银纳米粒子溶液。
步骤（4）：将5 mL 2wt%的BSA溶液和0.4 mL 1.5wt%的四氯金酸溶液在剧烈搅拌下混合，用20wt%的氢氧化钠溶液调节混合溶液pH至11.5，随后将混合溶液在15000 rpm的条件下离心11 min，收集上清液，得到BSA-AuNPs溶液；向2 mL BSA-AuNPs溶液中加入50 μL1.61wt%的CS溶液，用20wt%的氢氧化钠溶液和10vol%的醋酸溶液调节混合溶液pH至6.0，随后在室温下孵育20 min，再用截留分子量为20 kDa的透析膜在去离子水中透析3天，即得到AuNPs@CS溶液。
步骤（5）：将步骤（3）得到的银纳米粒子溶液、步骤（4）得到的AuNPs@CS溶液与步骤（2）得到的PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液按照一定体积比混合，即得到复合水凝胶涂层，其中，银纳米粒子溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为6%，AuNPs@CS溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为4%。
步骤（6）：将硅胶导尿管浸没于步骤（5）得到的复合水凝胶涂层中，3min后取出，后置于室温下用波长365nm的紫外光照射1 h，经光引发完成聚合反应，即得到复合水凝胶涂层导尿管。
实施例7
步骤（1）：称取4 g DMAPAA，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到DMAPAA的丙酮溶液；称取2 g β-丙内酯，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到β-丙内酯的丙酮溶液；在搅拌状态下将 15mL β-丙内酯的丙酮溶液缓慢滴加入 15mL DMAPAA的丙酮溶液中，在30 min内滴加完毕，随后在室温、氮气保护下继续搅拌反应16 h；反应结束后，将反应液过滤，用无水丙酮洗涤沉淀三次，随后在60℃下干燥3h，即得到CBAA单体。
步骤（2）：将SA和步骤（1）得到的CBAA单体混合后加入到去离子水中，搅拌8 h使其溶解完全，得到溶液A，其中，CBAA单体的浓度为2wt%，SA的浓度为8wt%；依次向溶液A中加入碳酸钙、MBAA、TEMED以及APS，搅拌10 h使其混合均匀，得到溶液B，即为PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液，其中，碳酸钙的浓度为0.2wt%，MBAA的浓度为0.012wt%，TEMED的浓度为0.042wt%，APS的浓度为0.16wt%。
步骤（3）：将20 mL甘油和30 mL去离子水充分混合后加热至95 ℃，向其中加入9mg硝酸银，再加入1 mL 3wt%的柠檬酸钠溶液，在95 ℃下持续搅拌1 h，最后冷却至室温，即得到银纳米粒子溶液。
步骤（4）：将5 mL 2.5wt%的BSA水溶液和0.4 mL 2wt%的四氯金酸溶液在剧烈搅拌下混合，用20wt%的氢氧化钠溶液调节混合溶液pH至11.5，随后将混合溶液在15000 rpm的条件下离心11 min，收集上清液，得到BSA-AuNPs溶液；向2 mL BSA-AuNPs溶液中加入50 μL1.61wt%的CS溶液，用20wt%的氢氧化钠溶液和10vol%的醋酸溶液调节混合溶液pH至6.0，随后在室温下孵育20 min，再用截留分子量为20 kDa的透析膜在去离子水中透析3天，即得到AuNPs@CS溶液。
步骤（5）：将步骤（3）得到的银纳米粒子溶液、步骤（4）得到的AuNPs@CS溶液与步骤（2）得到的PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液按照一定体积比混合，即得到复合水凝胶涂层，其中，银纳米粒子溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为6%，AuNPs@CS溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为4%。
步骤（6）：将硅胶导尿管浸没于步骤（5）得到的复合水凝胶涂层中，3min后取出，后置于室温下用波长为 365nm的紫外光照射1 h，经光引发完成聚合反应，即得到复合水凝胶涂层导尿管。
对比例1
步骤（1）：称取4 g DMAPAA，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到DMAPAA的丙酮溶液；称取2 g β-丙内酯，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到β-丙内酯的丙酮溶液；在搅拌状态下将15mL β-丙内酯的丙酮溶液缓慢滴加入15mL DMAPAA的丙酮溶液中，在30 min内滴加完毕，随后在室温、氮气保护下继续搅拌反应16 h；反应结束后，将反应液过滤，用无水丙酮洗涤沉淀三次，随后在60℃下干燥3h，即得到CBAA单体。
步骤（2）：将SA和步骤（1）得到的CBAA单体混合后加入到去离子水中，搅拌8 h使其溶解完全，得到溶液A，其中，CBAA单体的浓度为2.75wt%，SA的浓度为6wt%；依次向溶液A中加入碳酸钙、MBAA、TEMED以及APS，搅拌10 h使其混合均匀，得到溶液B，其中，碳酸钙的浓度为0.2wt%，MBAA的浓度为0.012wt%，TEMED的浓度为0.042wt%，APS的浓度为0.16wt%。
步骤（3）：将20 mL甘油和30 mL去离子水充分混合后加热至95 ℃，向其中加入9mg硝酸银，再加入1 mL 3wt%的柠檬酸钠溶液，在95 ℃下持续搅拌1 h，最后冷却至室温，即得到银纳米粒子溶液。
步骤（4）：将5 mL 2.5wt%的BSA水溶液和0.4 mL 2wt%的四氯金酸溶液在剧烈搅拌下混合，用 20wt%的氢氧化钠溶液调节混合溶液pH至11.5，随后将混合溶液在15000 rpm的条件下离心11 min，收集上清液，得到BSA-AuNPs溶液；向2 mL BSA-AuNPs溶液中加入50 μL1.61wt%的CS溶液，再用20wt%的氢氧化钠溶液和10vol%的醋酸溶液调节混合溶液pH至6.0，随后在室温下孵育20 min，再用截留分子量为20 kDa透析膜在去离子水中透析3天，即得到AuNPs@CS溶液。
步骤（5）：将步骤（3）得到的银纳米粒子溶液、步骤（4）得到的AuNPs@CS溶液与步骤（2）得到的溶液B按照一定体积比混合，即得到复合水凝胶涂层，其中，银纳米粒子溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为4%，AuNPs@CS溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为4%；
步骤（6）：将硅胶导尿管浸没于步骤（5）得到的复合水凝胶涂层中，3min后取出，后置于室温下用波长 365nm的紫外光照射1 h，经光引发完成聚合反应，即得到复合水凝胶涂层导尿管。
对比例2
步骤（1）：称取4 g DMAPAA，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到DMAPAA的丙酮溶液；称取2 g β-丙内酯，将其溶解于15 mL无水丙酮中，得到β-丙内酯的丙酮溶液；在搅拌状态下将 15mL β-丙内酯的丙酮溶液缓慢滴加入 15mL DMAPAA的丙酮溶液中，在30 min内滴加完毕，在室温、氮气保护下继续搅拌反应16 h；反应结束后，将反应液过滤，用无水丙酮洗涤沉淀三次，随后在60℃下干燥3h，即得到CBAA单体。
步骤（2）：将SA和步骤（1）得到的CBAA单体混合后加入到去离子水中，搅拌8 h使其溶解完全，得到溶液A，其中，CBAA单体的浓度为4wt%，SA的浓度为6wt%；依次向溶液A中加入碳酸钙、MBAA、TEMED以及APS，搅拌10 h使其混合均匀，得到溶液B，其中，碳酸钙的浓度为0.2wt%，MBAA的浓度为0.012wt%，TEMED的浓度为0.042wt%，APS的浓度为0.16wt%。
步骤（3）：将20 mL甘油和30 mL去离子水充分混合后加热至95 ℃，向其中加入9mg硝酸银，再加入1 mL 3wt%的柠檬酸钠溶液，在95 ℃下持续搅拌1 h，最后冷却至室温，即得到银纳米粒子溶液。
步骤（4）：将5 mL 2.5wt%的BSA溶液和0.4 mL 2wt%的四氯金酸溶液在剧烈搅拌下混合，用20wt%的氢氧化钠溶液调节混合溶液pH至11.5，随后将混合溶液在15000 rpm的条件下离心11 min，收集上清液，得到BSA-AuNPs溶液；向2 mL BSA-AuNPs溶液中加入50 μL1.6wt1%的CS溶液，再用20wt%的氢氧化钠溶液和10vol%的醋酸溶液调节混合溶液pH至6.0，随后在室温下孵育20 min，再用截留分子量为20 kDa的透析膜在去离子水中透析3天，即得到AuNPs@CS溶液。
步骤（5）：将步骤（3）得到的银纳米粒子溶液、步骤（4）得到的AuNPs@CS溶液与步骤（2）得到的溶液B按照一定体积比混合，即得到复合水凝胶涂层，其中，银纳米粒子溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为4%，AuNPs@CS溶液占复合水凝胶涂层的体积分数为4%。
步骤（6）：将硅胶导尿管浸没于步骤（5）得到的复合水凝胶涂层中，3min后取出，后置于室温下用波长为365nm的紫外光照射1 h，经光引发完成聚合反应，即得到复合水凝胶涂层导尿管。
对实施例1、对比例1及对比例2中制得的复合水凝胶涂层导尿管的抗菌能力和润滑能力进行测试，结果如表1和表2所示。结果表明，CBAA浓度、SA浓度、AuNPs@CS溶液在复合水凝胶涂层中所占的体积分数以及紫外光照射时间相同时，银纳米粒子溶液在复合水凝胶涂层中所占的体积分数越大，复合水凝胶涂层导尿管的抗菌性能就越强；SA浓度、AuNPs@CS溶液在复合水凝胶涂层中所占的体积分数、银纳米粒子溶液在复合水凝胶涂层中所占的体积分数以及紫外光照射时间相同时，CBAA浓度越大，复合水凝胶涂层导尿管的摩擦系数就越小，润滑能力越强。
表1 复合水凝胶涂层导尿管抗菌能力测试结果
Figure 181484DEST_PATH_IMAGE001
表2 复合水凝胶涂层导尿管涂层润滑能力测试结果
Figure DEST_PATH_IMAGE002
以上实施例说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种用于监测和治疗尿路感染的复合水凝胶涂层的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）通过二甲胺基丙基丙烯酰胺与β-丙内酯的开环反应制备得到丙烯酰胺羧基甜菜碱单体；
（2）以海藻酸钠和步骤（1）得到的丙烯酰胺羧基甜菜碱单体为原料，去离子水为反应介质，碳酸钙为离子交联剂，N,N'−亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，四甲基乙二胺为交联促进剂，过硫酸铵为光引发剂，通过交联反应制备得到PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液；
（3）以甘油水溶液为反应介质，利用柠檬酸钠还原硝酸银制备得到银纳米粒子溶液；
（4）以牛血清白蛋白、四氯金酸为原料合成金纳米粒子，将壳聚糖修饰到金纳米粒子表面，得到AuNPs@CS纳米粒子溶液；
（5）将步骤（2）得到的PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液、步骤（3）得到的银纳米粒子溶液和步骤（4）得到的AuNPs@CS纳米粒子溶液混合，即得到所述复合水凝胶涂层。
2.根据权利要求1所述的复合水凝胶涂层的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述丙烯酰胺羧基甜菜碱单体的制备方法为：
将4g二甲胺基丙基丙烯酰胺溶解于15mL无水丙酮中得到二甲胺基丙基丙烯酰胺丙酮溶液，将2g β-丙内酯溶解于15mL无水丙酮中得到β-丙内酯丙酮溶液，在搅拌状态下将15mL β-丙内酯丙酮溶液滴加至15 mL二甲胺基丙基丙烯酰胺丙酮溶液中，在20~45 min内滴加完毕，随后在室温、氮气保护条件下继续搅拌反应15~17h，再将反应液过滤，将沉淀用无水丙酮洗涤后干燥，即得到所述丙烯酰胺羧基甜菜碱单体。
3.根据权利要求1所述的复合水凝胶涂层的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液的制备方法为：
1）将海藻酸钠和丙烯酰胺羧基甜菜碱单体混合后加入到去离子水中，室温下搅拌反应6~12 h，得到溶液A，其中，丙烯酰胺羧基甜菜碱单体的浓度范围为1wt%~5wt%，海藻酸钠的浓度范围为4wt%~10wt%；
2）向步骤1）得到的溶液A中依次加入离子交联剂碳酸钙、交联剂N,N'−亚甲基双丙烯酰胺、交联促进剂四甲基乙二胺以及光引发剂过硫酸铵，室温下搅拌反应8~24 h，即得到溶液B，即为PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液，其中，碳酸钙的浓度范围为0.1wt%~0.4wt%，N,N'−亚甲基双丙烯酰胺的浓度范围为0.01wt%~0.05wt%，四甲基乙二胺的浓度范围为0.02wt%~0.10wt%，过硫酸铵的浓度范围为0.1wt%~0.3wt%。
4.根据权利要求1所述的复合水凝胶涂层的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述银纳米粒子溶液的制备方法为：
将20mL甘油和30mL去离子水充分混合后加热至95 ℃，向其中加入8~10mg硝酸银，再加入1 mL 1wt%~5wt%的柠檬酸钠溶液，随后在95 ℃下搅拌反应1h，最后冷却至室温，即得到银纳米粒子溶液。
5.根据权利要求1所述的复合水凝胶涂层的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述AuNPs@CS纳米粒子溶液的制备方法为：
将5mL 1.5wt%~4wt%的牛血清白蛋白溶液和0.4mL 1wt%~3wt%的四氯金酸溶液在剧烈搅拌下混合，调节混合溶液pH至11.5，随后离心，收集上清液即为BSA-AuNPs溶液，向2 mLBSA-AuNPs溶液中加入50 μL 1.61wt%的壳聚糖溶液，再调节混合溶液pH至6.0，随后将混合溶液置于室温下孵育20 min，再在去离子水中透析3天，即得到AuNPs@CS纳米粒子溶液。
6.根据权利要求1所述的复合水凝胶涂层的制备方法，其特征在于：步骤（5）中，所述复合水凝胶涂层中银纳米粒子溶液:AuNPs@CS溶液:PCBAA/SA-Ca2+水凝胶预聚物溶液的体积比为5:1:94~8:4:88。
7.一种利用如权利要求1所述的制备方法制得的复合水凝胶涂层。
8.如权利要求7所述的复合水凝胶涂层在制备用于监测和治疗尿路感染的复合水凝胶涂层导尿管中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：将导尿管置于权利要求7所述的复合水凝胶涂层中浸没一段时间后取出，置于室温下进行紫外光照，经光引发完成聚合反应，即得到所述复合水凝胶涂层导尿管。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述浸没时间为3min，所述紫外光照时间为0.5~4 h。
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