CN118557591A - 一种眼用药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种眼用药物组合物及其应用。所述眼用药物组合物包含阿奇霉素和氯化钙。本发明提供的眼用药物组合物可用于制备预防和/或治疗眼科疾病药物，稳定性高，使用方便，且不含防腐剂，不会对眼睛形成刺激，安全可靠，生物利用度较高。
Description
本申请要求申请日为2023年02月28日，申请号为2023101876977的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种眼用药物组合物及其应用。
背景技术
阿奇霉素为十五元环大环内酯类，即氮内酯类(Azalides)的第一个品种。其通过与敏感微生物的50S核糖体亚单位结合，从而干扰微生物的蛋白合成，对化脓性链球菌、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌具有杀菌作用，对部分葡萄球菌属(MSSA)具抑菌作用。对少数大肠埃希菌、沙门菌属、志贺菌属也可具抑菌作用，对消化链球菌属等厌氧菌、肺炎支原体及沙眼衣原体等也具良好抗微生物作用。
阿奇霉素制剂现已是临床应用成熟的品种，其原料药、片剂、胶囊、颗粒等已载入2020年版中国药典，目前批准生产的剂型主要有片剂、胶囊、干混悬剂、注射剂、散剂和颗粒剂等。其中滴眼剂滴入眼内以后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的0.1％，需要增加给药次数来提高治疗效果。眼用凝胶虽然可延长药物的作用时间，减少用药次数，但给药不方便，剂量也不易控制。2007年4月，美国FDA批准InspirePharmaceuticals公司的1％阿奇霉素滴眼液(商品名：AzaSite)上市，该制剂属眼用缓释原位凝胶剂，用于治疗细菌性结膜炎，但在临床研究中，AzaSite最常见的不良反应是眼部刺激，发生率为1％-2％。2007年10月，欧盟批准了法国LABORATOIRES THEA公司的Azyter(阿奇霉素滴眼液，1ml:15mg)上市，其适应症是细菌性结膜炎和沙眼，但该产品为油性滴眼液，油性基质难免会令患者产生不舒适的感觉，还可能会导致视力模糊。阿奇霉素虽疗效显著，但其是弱碱性抗生素类药物，在水溶液中不稳定，容易发生降解反应，不易制成溶液型滴眼液。
综合以上，现有技术中阿奇霉素的眼用制剂都存在着不同程度的不足，因此有待于研究一种稳定性高、刺激性小、使用安全，并能更好提高其生物利用度的阿奇霉素眼用药物组合物。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种含有阿奇霉素的眼用药物组合物，该组合物稳定性高，使用方便，且不含防腐剂，不会对眼睛形成刺激，安全可靠，生物利用度较高。
为达到上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：
第一方面，本发明提供一种眼用药物组合物，所述组合物包含阿奇霉素和氯化钙。
本发明创造性地发现，将氯化钙与阿奇霉素组合使用，可以提高阿奇霉素的稳定性。
在本发明中，所述的阿奇霉素是指包含阿奇霉素的所有无定形及结晶形式，包括阿奇霉素的游离态、药学上可接受的盐、多晶型、溶剂合物及水合物。所述的氯化钙是指包含氯化钙的所有形式，包括无水氯化钙及水合氯化钙。在一些实施方案中，所述的阿奇霉素为无水阿奇霉素，氯化钙为二水氯化钙。
在一些实施方案中，所述组合物中还包含缓冲剂，其中所述缓冲剂为磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐中的一种或多种。优选地，所述缓冲剂为磷酸盐。进一步优选地，所述磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵及其水合物中的一种或多种。本发明所述醋酸盐包括但不限于醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵等。本发明所述枸橼酸盐包括但不限于枸橼酸钾、枸橼酸钠等。
在一些实施方案中，所述组合物中阿奇霉素和氯化钙的质量比为(0.5-2):(0.01-0.04)。
在一些实施方案中，所述组合物中阿奇霉素和氯化钙的质量比为(12.5-100):1，例如12.5:1、15:1、20:1、25:1、28:1、30:1、32:1、35:1、38:1、40:1、42:1、45:1、48:1、50:1、52:1、55:1、58:1、60:1、62:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1或它们之间的任意值，优选(30-60):1，更优选(45-55):1。
在一些实施方案中，所述组合物中缓冲剂和氯化钙的质量比为(0.6-2):(0.01-0.04)。
在一些实施方案中，所述组合物中缓冲剂和氯化钙的质量比为(15-100):1，例如15:1、20:1、25:1、28:1、30:1、32:1、35:1、38:1、40:1、42:1、45:1、48:1、50:1、52:1、55:1、58:1、60:1、62:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1或它们之间的任意值，优选(40-60):1，更优选(52-58):1。
在一些实施方案中，所述组合物中阿奇霉素、缓冲剂和氯化钙的质量比为(12.5-100):(15-100):1，优选为(30-60):(40-60):1，更优选为(45-55):(52-58):1。
在一些实施方案中，所述组合物中磷酸盐和氯化钙的质量比为(15-100):1，例如15:1、20:1、25:1、28:1、30:1、32:1、35:1、38:1、40:1、42:1、45:1、48:1、50:1、52:1、55:1、58:1、60:1、62:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1，或它们之间的任意值，优选(40-60):1，更优选(52-58):1。
在一些实施方案中，所述组合物中阿奇霉素、磷酸盐和氯化钙的质量比为(0.5-2):(0.6-2):(0.01-0.04)。
在一些实施方案中，所述组合物中阿奇霉素、磷酸盐和氯化钙的质量比为(12.5-100):(15-100):1，优选(30-60):(40-60):1，更优选(45-55):(52-58):1。
在一些实施方案中，所述组合物中还包含金属离子络合剂、渗透压调节剂、增稠剂、助溶剂中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述组合物还含有金属离子络合剂。在一些实施方案中，所述金属离子络合剂选自依地酸二钠、苹果酸、三胺五乙酸、枸橼酸中的一种或多种，优选依地酸二钠和/或枸橼酸，更优选依地酸二钠。在一些实施方案中，所述阿奇霉素和金属离子络合剂的质量比为(0.5-2):(0.02-0.2)。在一些实施方案中，所述阿奇霉素和金属离子络合剂的质量比为(15-25):1，例如15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1或它们之间的任意值。
在一些实施方案中，所述组合物还含有渗透压调节剂。在一些实施方案中，所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、氯化钠中的一种或多种，优选甘油和/或丙二醇。本发明中渗透压调节剂的用量依据实际需求而定，将最终产品的渗透压值调节至适合人体使用的水平即可。
在一些实施方案中，所述组合物还含有增稠剂。在一些实施方案中，所述增稠剂选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素中的至少一种。在一些实施方案中，所述阿奇霉素和增稠剂的质量比为(0.5-2):(0.06-0.5)。在一些实施方案中，所述阿奇霉素和增稠剂的质量比为(8-13):1，例如8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1或它们之间的任意值。
在一些实施方案中，所述组合物还含有助溶剂。在一些实施方案中，所述助溶剂选自羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠、磺丁基-ɑ-环糊精钠中的一种或多种，优选羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟基-β-环糊精中的至少一种。在一些实施方案中，所述阿奇霉素和助溶剂的质量比为(0.5-2):(0.2-1)。在一些实施方案中，所述阿奇霉素和助溶剂的质量比为(1-2.5):1，例如1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1或它们之间的任意值。
在一些实施方案中，所述组合物包含阿奇霉素、氯化钙、缓冲剂、金属离子络合剂、渗透压调节剂、增稠剂和助溶剂。
在一些实施方案中，所述组合物包含如下重量份的组分：
阿奇霉素0.5-2份，例如0.5份、0.8份、1.0份、1.2份、1.5份等；
氯化钙0.01-0.04份，例如0.01份、0.015份、0.02份、0.025份、0.03份、0.035份、0.04份等；
缓冲剂0.6-2份，例如0.6份、0.8份、1.0份、1.2份、1.5份、1.8份、2.0份等；
增稠剂0.06-0.5份，例如0.06份、0.08份、0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份等；
金属离子络合剂0.02-0.2份，例如0.02份、0.05份、0.08份、0.1份、0.12份、0.15份、0.18份、0.2份等；
渗透压调节剂0.3-2.5份，例如0.3份、0.5份、0.8份、1.0份、1.2份、1.5份、1.8份、2份、2.5份等；
助溶剂0.2-1份，例如0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1.0份等。
在一些实施方案中，所述组合物包含如下重量份的组分：
阿奇霉素0.5-2份，
氯化钙0.01-0.04份，
磷酸盐0.6-1.5份，
增稠剂0.06-0.5份，
金属离子络合剂0.02-0.2份，
渗透压调节剂0.3-2.5份，
助溶剂0.2-1份。
在一些优选实施方案中，所述组合物包含如下重量份的组分：
阿奇霉素0.5-2份；
氯化钙0.01-0.04份；
磷酸盐0.6-1.5份；
增稠剂0.06-0.2份；
金属离子络合剂0.02-0.2份；
渗透压调节剂1-2份；
助溶剂0.2-1份。
在一些优选实施方案中，所述组合物包含阿奇霉素、氯化钙、磷酸二氢钠二水合物、羟丙甲纤维素、依地酸二钠、甘油、羟丙基-β-环糊精。
在一些优选实施方案中，所述组合物包含如下重量份的组分：
阿奇霉素0.5-2份；
氯化钙0.01-0.04份；
磷酸二氢钠二水合物0.6-1.15份；
羟丙甲纤维素0.06-0.2份；
依地酸二钠0.02-0.2份；
甘油1-2份；
羟丙基-β-环糊精0.2-1份。
在一些实施方案中，所述组合物还含有pH调节剂。在一些实施方案中，所述pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、冰醋酸、三乙醇胺、氢氧化钠中的一种或多种。本发明中pH调节剂的用量依据实际需求而定，将最终产品的pH值调节至适合人体使用的水平即可。
在一些实施方案中，所述组合物为溶液剂。例如所述溶液剂可以是溶液型滴眼液。在一些实施方案中，所述溶液剂中阿奇霉素的浓度为5-20mg/mL，例如5mg/mL、8mg/mL、10mg/mL、12mg/mL、15mg/mL、18mg/mL、20mg/mL等，优选5-15mg/mL，更优选10mg/mL。
第二方面，本发明提供一种滴眼液，其包括第一方面所述的阿奇霉素眼用药物组合物，或者其由包括第一方面所述的阿奇霉素眼用药物组合物的原料制备而成。
在一些实施方式中，本发明所述滴眼液为单剂量型滴眼液。本发明所述单剂量型滴眼液是指，与多剂量滴眼液相对而言，装量为一次使用剂量或装量为一天使用的滴眼液制剂。
第三方面，本发明提供了第二方面所述滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
将金属离子络合剂、渗透压调节剂、增稠剂、助溶剂、pH调节剂中的一种或多种与氯化钙和注射用水混合，得到第一溶液；
将阿奇霉素与第一溶液混合，加注射用水定容。
第四方面，本发明提供了第一方面所述组合物在制备预防和/或治疗眼科疾病药物中的应用。
在一些实施方案中，所述的眼科疾病为炎症。优选地，所述炎症为眼部细菌感染引起的炎症。
在一些实施方案中，所述眼部细菌感染引起的炎症包含但不限于细菌性结膜炎、沙眼、脓性结膜炎、细菌性角膜炎、眼睑炎、睑腺炎、结膜炎等。
与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：
(1)本发明在阿奇霉素中添加氯化钙可明显提高活性成分的化学稳定性，生成的降解杂质较少。
(2)该组合物可制成单剂量的溶液型滴眼液，不含防腐剂，对眼睛刺激性小，使用更安全，舒适度更高。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本文所使用的阿奇霉素及其他原料可经市售获得，其中阿奇霉素纯度为98.22％，水分为4.45％。所用氯化钙为氯化钙的二水合物。
实施例1
本实施例提供了一种眼用药物组合物，其组成为：阿奇霉素10g，氯化钙0.2g，磷酸二氢钠二水合物11g，羟丙甲纤维素1g，依地酸二钠0.5g，甘油12.5g，羟丙基-β-环糊精5g，注射用水加至1L。
上述眼用药物组合物的制备方法为：
(1)按处方量称取羟丙甲纤维素，加入少量水使其澄清透明，制得溶液1备用；
(2)取注射用水，按处方量加入依地酸二钠、磷酸二氢钠二水合物、羟丙基-β-环糊精、氯化钙、甘油置于溶液1，制得溶液2，备用；
(3)按处方量称取阿奇霉素置于溶液2中，搅拌溶解均匀，加注射用水至全量，搅匀。
实施例2
本实施例提供了一种眼用药物组合物，其组成为：阿奇霉素5g，氯化钙0.16g，磷酸氢二钠6.4g，甲基纤维素0.6g，枸橼酸0.2g，丙二醇10g，羟丙基-γ-环糊精2g，注射用水加至1L。
上述眼用药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例3
本实施例提供了一种眼用药物组合物，其组成为：阿奇霉素20g，氯化钙0.34g，磷酸氢二钠十二水合物16.5g，羟乙基纤维素1.5g，依地酸二钠1.3g，甘油20g，二羟基-β-环糊精10g，注射用水加至1L。
上述眼用药物组合物的制备方法同实施例1。
对比例1
与实施例1相比，区别仅在于：用“氨基己酸0.2g”代替“氯化钙0.2g”。
眼用药物组合物的制备方法同实施例1。
对比例2
与实施例1相比，区别仅在于：用“氯化钾0.2g”代替“氯化钙0.2g”。
眼用药物组合物的制备方法同实施例1。
对比例3
与实施例1相比，区别仅在于：用“硼酸10g”代替“磷酸二氢钠二水合物11g”，且不加氯化钙。
眼用药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例1-3和对比例1-3的眼用药物组合物在调至pH＝6.0-6.5的范围可直接加工成滴眼液，在加注射用水至全量的基础上，经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，再用滴眼剂瓶在无菌环境中分装即可。
稳定性考察
1、将实施例1、对比例1-2制得的组合物分别在2-8℃和25℃的条件下进行加速2月稳定性考察，结果如表1和表2所示。其中，表1和表2中杂质A、杂质B、杂质C、杂质F和杂质O分别是指：
表1在2-8℃条件下有关物质检测结果
表2在25℃条件下有关物质检测结果
由表1和表2结果可知，本发明实施例1、对比例1和对比例2提供的组合物在2-8℃条件下储存2个月均表现出较好的稳定性，各杂质含量较低。但在25℃条件下，相比实施例1，对比例1-2的组合物中最大未知单杂增长速率较快，说明加入氯化钙可明显提高阿奇霉素的化学稳定性。且本发明采用相同的方法对实施例2及实施例3提供的组合物进行了检测，稳定性与实施例1无显著性差异。
2、将实施例1和对比例3制得的眼用药物组合物进行有关物质检测，结果如表3所示。
表3有关物质检测结果
| 样品 | 最大未知单杂 | 总杂 |
| 实施例1 | 0.10％ | 0.54％ |
| 对比例3 | 5.86％ | 7.0％ |
由表3结果可知，与实施例1相比，对比例3提供的眼用药物组合物最大单杂和总杂含量均较高，说明相比硼酸，阿奇霉素和氯化钙在磷酸盐缓冲体系中稳定性更好。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种眼用药物组合物，包含阿奇霉素和氯化钙。
2.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其特征在于，所述眼用药物组合物中还包含缓冲剂，其中所述缓冲剂为磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐中的一种或多种；
优选地，所述缓冲剂为磷酸盐；优选地，所述磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵及其水合物中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的眼用药物组合物，其特征在于，所述眼用药物组合物中阿奇霉素和氯化钙的质量比为(12.5-100):1，优选(30-60):1；和/或，
所述眼用药物组合物中缓冲剂和氯化钙的质量比为(15-100):1，优选(40-60):1；和/或，
所述眼用药物组合物中还包含金属离子络合剂、渗透压调节剂、增稠剂、助溶剂中的一种或多种；可选地，所述眼用药物组合物中还包括pH调节剂。
4.根据权利要求1-3任一项所述的眼用药物组合物，其特征在于，所述眼用药物组合物包含阿奇霉素、氯化钙、缓冲剂、金属离子络合剂、渗透压调节剂、增稠剂和助溶剂；
优选地，所述眼用药物组合物包含如下重量份的组分：
阿奇霉素0.5-2份，
氯化钙0.01-0.04份，
缓冲剂0.6-2份，
增稠剂0.06-0.5份，
金属离子络合剂0.02-0.2份，
渗透压调节剂0.3-2.5份，
助溶剂0.2-1份；
更优选地，所述眼用药物组合物包含如下重量份的组分：
阿奇霉素0.5-2份，
氯化钙0.01-0.04份，
磷酸盐0.6-1.5份，
增稠剂0.06-0.5份，
金属离子络合剂0.02-0.2份，
渗透压调节剂0.3-2.5份，
助溶剂0.2-1份。
5.根据权利要求3或4所述的眼用药物组合物，其特征在于，所述金属离子络合剂选自依地酸二钠、苹果酸、三胺五乙酸、枸橼酸中的一种或多种；和/或，
所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、氯化钠中的一种或多种；和/或，
所述增稠剂选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种；和/或，
所述助溶剂选自羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠、磺丁基-ɑ-环糊精钠的一种或多种；和/或，
所述pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、冰醋酸、三乙醇胺、氢氧化钠中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的眼用药物组合物，其特征在于，所述眼用药物组合物包含阿奇霉素、氯化钙、磷酸二氢钠二水合物、羟丙甲纤维素、依地酸二钠、甘油、羟丙基-β-环糊精；
优选地，所述眼用药物组合物包含如下重量份的组分：
阿奇霉素0.5-2份，
氯化钙0.01-0.04份，
磷酸二氢钠二水合物0.6-1.15份，
羟丙甲纤维素0.06-0.2份，
依地酸二钠0.02-0.2份，
甘油1-2份，
羟丙基-β-环糊精0.2-1份。
7.根据权利要求1-6任一项所述的眼用药物组合物，其特征在于，所述眼用药物组合物为溶液剂。
8.一种滴眼液，其包括权利要求1-7任一项所述的眼用药物组合物或其由包括权利要求1-7任一项所述眼用药物组合物的原料制备而成；
优选地，所述滴眼液为溶液型滴眼液；
优选地，所述滴眼液中阿奇霉素的浓度为5-20mg/mL，更优选为5-15mg/mL。
9.如权利要求8所述的滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
将所述金属离子络合剂、渗透压调节剂、增稠剂、助溶剂、pH调节剂中的一种或多种与氯化钙和注射用水混合，得到第一溶液；
将阿奇霉素与所述第一溶液混合，加注射用水定容。
10.如权利要求1-7任一项所述的眼用药物组合物在制备预防和/或治疗眼科疾病药物中的应用；
优选地，所述眼科疾病为眼部细菌感染引起的炎症；
优选地，所述炎症选自细菌性结膜炎、沙眼、脓性结膜炎、细菌性角膜炎、眼睑炎、睑腺炎或结膜炎。
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