WO2014135123A1 - 17α-乙炔基雄甾-5-烯-3β, 7β, 17β-三醇眼用制剂 - Google Patents

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金方
王晓维
俞雄
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中国医药工业研究总院
上海医药工业研究院
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Definitions

  • the present invention relates to the field of ocular medicines, and in particular, the present invention discloses an ophthalmic preparation form of a-ethynylandrost-5-ene-3,7,17-triol, and its use for treating ocular infections. use. Background technique
  • 17 ⁇ -ethynylandrost-5-ene-3 ⁇ , 7 ⁇ , 17 ⁇ -triol is a new class of synthetic adrenal steroid derivatives.
  • Clinical studies have shown that ⁇ 3286 has a broad spectrum of anti-inflammatory and antibacterial properties. Activity and minor toxic side effects, preclinical toxicology studies show that compared to similar adrenal steroid drugs, long-term use of ⁇ 3286 does not cause side effects such as immunosuppression, osteoporosis. Therefore, compared with the existing drugs, ⁇ 3286 will definitely work better for the treatment of bacterial and viral keratitis and conjunctivitis.
  • ⁇ 3286 is poorly water soluble, and the maximum solubility in water can only reach 40 ⁇ 8 / ⁇ 1 (about 0.004wt%), which is far from the concentration required for clinical ocular administration. If the preparation contains an undissolved active ingredient, it will increase the instability of the preparation, increase the irritation of the ophthalmic preparation and reduce the compliance of the patient, and thus there is currently no satisfactory ophthalmic preparation containing HE3286.
  • An object of the present invention is to provide a HE3286 ophthalmic preparation which has a high concentration, has a suitable osmotic pressure, is well tolerated by the eyes, and is suitable for ocular administration.
  • Another object of the present invention is to provide use of the ophthalmic formulation for the treatment of ocular infections in humans or other mammals caused by bacteria or viruses.
  • an ophthalmic preparation comprising a pharmaceutically acceptable carrier and 17 ⁇ -ethynylandrost-5-ene-3 ⁇ , 7 ⁇ , 17 as an active ingredient --triol;
  • the content of the dissolved or free 17 a-ethynylandrost-5-ene-3 ⁇ , 7 ⁇ , 17 ⁇ -triol is 0. 01 ⁇ 1. 5wt%.
  • the ophthalmic formulation is clear and free of undissolved a-ethynylandrost-5- Alkene-3 ⁇ ,7 ⁇ , 17 ⁇ -triol.
  • the formulation is an eye drop.
  • the formulation comprises water or an aqueous solvent together with the active ingredient dissolved in the solvent and the following pharmaceutically acceptable components:
  • a polyhydroxy compound an alcohol including a polyhydroxy group, a cyclodextrin derivative, and a polyvinyl alcohol;
  • the formulation comprises the following components dissolved in the solvent: a polyhydroxy compound, and a solubilizer.
  • the polyhydroxy compound has a skeleton composed of carbon, hydrogen and a hetero atom such as N, and the reactive group is substantially or wholly a hydroxyl group.
  • the polyhydroxy compound includes an alcohol polyhydroxy compound (e.g., a C2-C10 polyol), and a cyclodextrin and a cyclodextrin derivative.
  • an alcohol polyhydroxy compound e.g., a C2-C10 polyol
  • a cyclodextrin and a cyclodextrin derivative e.g., a C2-C10 polyol
  • the formulation has one or more of the following characteristics:
  • the polyhydroxy compound is selected from the group consisting of: polyene glycol, glycerol, polyethylene glycol, a-cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, cyclodextrin, a cyclodextrin derivative, polyvinyl alcohol (PVA), or a combination thereof;
  • the solubilizing agent is selected from the group consisting of: nonionic surfactants such as Tween, Span, fatty acid glycerides, polyoxyethylenes, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, or combinations thereof;
  • the thickener is selected from the group consisting of: hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), methylcellulose (MC), povidone (PVP), gelatin, sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na) Or a combination thereof.
  • the content of the polyhydroxy compound is from 0.1 to 15% by weight; and/or
  • the content of the solubilizer is 0-lwt%; and / or
  • the thickener is present in an amount of from 0 to 6% by weight.
  • the content of the polyhydroxy compound is from 2 to 15% by weight.
  • solubilizer is present in an amount of 0-1% by weight and/or
  • the thickener is present in an amount of from 0 to 6% by weight.
  • the formulation further comprises one or more of the following components:
  • the osmotic pressure adjusting agent is a saccharide compound such as sorbitol, glucose, mannitol or a combination thereof, and/or a salt compound such as sodium chloride or chlorinated Potassium, boric acid or a combination thereof;
  • a buffer or a buffer composed of the buffer comprises: a phosphate buffer, a borate buffer, a citrate buffer, a tartaric acid buffer, an ammonium acetate buffer, or Combination
  • a preservative preferably the preservative comprises benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, chlorobutanol, a paraben, sorbic acid, or a combination thereof; and/or a preservative The content is 0_lwt%;
  • a chelating agent preferably is selected from EDTA, EGTA, CDTA, citrate, or combinations thereof; and content / or chelating agent of 0-0 lwt%.;
  • a glucocorticoid or antibiotic anti-inflammatory drug preferably the glucocorticoid or antibiotic comprises: dexamethasone, hydrocortisone, tobramycin, gentamicin sulfate, or a combination thereof; / or the content of anti-inflammatory drugs is
  • the ophthalmic formulation contains no preservatives.
  • the ocular preparation has an osmotic pressure of from 240 to 510 mOsm.
  • the pH of the ophthalmic preparation is 5. 0 ⁇ 9. 0, preferably 6. 0 ⁇ 8. 0.
  • the ophthalmic preparation is an aqueous solution for ocular administration, and 17 (1-ethynylandrost-5-ene-3 ⁇ , 7 ⁇ , 17 ⁇ -triol) in solution 01 ⁇ 0. 05wt%, more preferably 0. 01 ⁇
  • the ophthalmic formulation is for the treatment of an ophthalmic disease.
  • the formulation contains the following ingredients:
  • a polyhydroxy compound preferably propylene glycol and ⁇ cyclodextrin
  • solubilizing agent preferably polysorbate
  • 0. 2-0. 4wt% thickener preferably HPMC
  • preservative preferably benzalkonium chloride
  • the osmotic pressure is about 6.5 to 7.5, and the osmotic pressure is from 240 to 510 mOsm.
  • a method of preparing an ophthalmic preparation according to the first aspect of the invention comprising the steps of:
  • the dosage form of the preparation is: an aqueous solution, an emulsion, a gel or an ointment, preferably an aqueous solution.
  • step (b) the pharmaceutically acceptable carrier for ophthalmology is first mixed to form a second solution or a second dispersion, and then the first dispersion and the first dispersion are The second solution or the second dispersion is mixed to prepare an ophthalmic preparation.
  • the solvent of the second solution is water
  • the solute is selected from the group consisting of: a polyol, a thickener, a solubilizer, an osmotic pressure regulator, a buffer, a preservative, a chelating agent, a glucocortic Hormone or antibiotic anti-inflammatory drugs, or a combination thereof.
  • the invention provides an ophthalmic preparation according to the first aspect of the invention, characterized in that the ophthalmic preparation is used for the preparation of a treatment or amelioration of a person or other caused by bacteria or viruses A drug for eye infections in mammals.
  • the disease comprises: bacterial keratitis, viral keratitis, bacterial conjunctivitis, viral conjunctivitis, bacterial red eye disease, retinitis, glaucoma, and uveitis.
  • a solid pharmaceutical dosage form is provided, wherein the dosage form is directly reconstructed as described in the first aspect of the invention after the addition of the liquid pharmaceutically acceptable carrier Ophthalmic preparation.
  • the liquid pharmaceutically acceptable carrier is water.
  • a method of treating or reducing an ocular infection characterized in that the ophthalmic preparation according to the first aspect of the invention is administered to a subject in need thereof.
  • the subject comprises a human or other mammal.
  • the ocular infection is caused by bacteria or viruses.
  • the disease comprises: bacterial keratitis, viral keratitis, bacterial conjunctivitis, viral conjunctivitis, bacterial red eye disease, retinitis, glaucoma, and uveitis.
  • the inventors After long-term and intensive research, the inventors have unexpectedly found that by adding an appropriate amount of a small irritating, ocular tolerant polyhydroxy compound, a solubilizing agent, the low solubility drug 17 a -ethynylandrost-5- can be effectively improved.
  • the inventors have completed the present invention. Active ingredient
  • the terms "active ingredient of the invention”, “ ⁇ 3286” or “active ingredient” are used interchangeably and refer to the compound ⁇ 3286 having the chemical name 17 ⁇ -ethynylandrost-5-ene-3 ⁇ , 7 ⁇ , 17 ⁇ -triol.
  • the active ingredient of the present invention may be various crystalline forms, amorphous forms, anhydrates, solvates, hydrates, and enantiomers of pharmaceutically acceptable oxime 3286.
  • ⁇ 3286 refers to the active ingredient of the present invention.
  • ⁇ 3286 is a new type of steroidal compound related to autoimmune treatment. It has broad application prospects in the treatment of diseases such as type II diabetes, rheumatoid arthritis and ulcerative colitis. However, ⁇ 3286 is poorly water soluble, and the maximum solubility in water can only reach 40 ⁇ 8 / ⁇ 1 (about 0. 004wt%), which is far from clinical. The concentration required for administration to the upper eye.
  • the present invention provides an ophthalmic preparation which not only successfully satisfies the special requirements of the ocular medication (such as osmotic pressure) but also significantly selects a suitable pharmaceutical composition (such as a polyhydroxy compound, a solubilizing agent, a thickening agent, etc.). Increase the concentration of the active ingredient.
  • a suitable pharmaceutical composition such as a polyhydroxy compound, a solubilizing agent, a thickening agent, etc.
  • the ophthalmic formulations of the present invention comprise water or an aqueous solvent together with the active ingredient dissolved in the solvent and the following components: a polyhydroxy compound, an optional solubilizing agent and optionally a thickening agent.
  • the ophthalmic formulation may also optionally contain other pharmaceutically acceptable components including, but not limited to, osmotic pressure adjusting agents, buffers, preservatives, chelating agents, glucocortics Hormone or antibiotic anti-inflammatory drugs.
  • polyhydroxy compound refers to a compound having two or more hydroxyl groups in the molecule, and the compound can be used to increase the solubility of HE3286 in an aqueous solution.
  • the polyhydroxy compound preferably has a skeleton composed of carbon, hydrogen and a hetero atom such as N, and the active group is substantially or wholly a hydroxyl group.
  • the polyhydroxy compound includes an alcohol polyhydroxy compound (e.g., a C2-C10 polyol), and a cyclodextrin and a cyclodextrin derivative.
  • an alcohol polyhydroxy compound e.g., a C2-C10 polyol
  • a cyclodextrin and a cyclodextrin derivative e.g., a C2-C10 polyol
  • the polyhydroxy compound is selected from the group consisting of propylene glycol, glycerol, polyethylene glycol, modified or unmodified cyclodextrin and derivatives thereof, or combinations thereof.
  • the polyhydroxy compound can be used alone to improve the solubility of HE3286, and can also be used together with other drugs, thereby improving the absorption of the active ingredient and enhancing the effect of the human body.
  • the amount (or content) of the polyhydroxyl compound in the aqueous solution of HE3286 is generally from 0.1 to 15% by weight, as in the present invention, in the present invention.
  • L-10wt% ⁇ cyclodextrin may be used, l-15wt% of propylene glycol, or 0. l-10wt% of cyclodextrin.
  • the solubilizer can increase the solubility of the drug and increase the content of the main drug in the preparation.
  • a commonly used solubilizing agent is a surface active such as polysorbate 80, polysorbate 60 or the like.
  • the solubilizing agent is preferably polysorbate 80.
  • the amount of the amount of the solubilizer is 0. l-5wt%, more preferably 0. l-lwt%.
  • 0. 1- lwt% of Polysorbate 60 or Polysorbate 80 can be used.
  • Thickeners can be used to increase the viscosity of the system to maintain a uniform, stable suspension or turbid state.
  • the present invention increases the retention time of the drug in the eye by adding an appropriate amount of a thickener, thereby increasing the absorption of the active ingredient HE3286 by the eye.
  • the thickener is preferably hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), methylcellulose (MC), and povidone (PVP), gelatin, sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na), etc. .
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • MC methylcellulose
  • PVP povidone
  • CMC-Na sodium carboxymethylcellulose
  • the amount of the thickener (or content) is 0 ⁇ 6wt%, preferably 0. 2-4wt%.
  • the ophthalmic preparation of the present invention may further contain additional additives including, but not limited to, latent osmotic pressure adjusting agents, buffers, preservatives, chelating agents, glucocorticoids or antibiotic anti-inflammatory drugs. .
  • a chelating agent such as EDTA
  • concentration of the chelating agent is usually 0 ⁇ 0. 05wt% o
  • the kind and amount of the additional additive are not particularly limited as long as the dissolution or bacteriostatic activity of the active ingredient is not affected.
  • the total content of these other additives is from 0.1 to 80% by weight, preferably from 1 to 50% by weight.
  • ophthalmic formulations of the present invention can be prepared by conventional equipment and methods in accordance with the pharmaceutical compositions and ratios provided by the methods of the present invention.
  • a preferred method includes:
  • the preparation can be carried out in accordance with known preparation methods.
  • a conventional method is to dissolve a prescribed amount of buffer salt, osmotic pressure adjusting agent, preservative and thickener in water; adding a solubilized drug solution (first solution), adjusting pH, and sterilizing and filling at appropriate Inside the container.
  • a preferred method of preparing eye drops suitable for ocular administration comprises: dissolving a pharmaceutical composition (including an amount of a HE3286 compound, a polyhydroxy compound, ) in water; then adding a solubilizing agent, a thickening agent, a buffering salt And the appropriate amount of the preservative is completely dissolved in sterile pure water (90 ml); the two are mixed, and the pH is adjusted to 5.0 to 9. 0, and then added to a total volume of 100 ml with sterile purified water. After sterilization, dispense into a suitable eye drop bottle.
  • An aqueous solution for ocular administration prepared as described above can be used for topical administration to the eye. use
  • the ophthalmic formulations of the present invention are useful for treating or alleviating ocular infections in humans or other mammals caused by bacteria or viruses.
  • Representative diseases include (but are not limited to): bacterial keratitis, viral keratitis, bacterial conjunctivitis, viral conjunctivitis, bacterial red eye disease, retinitis, glaucoma, and uveitis.
  • the usage and amount of the preparation are not limited, and may be adjusted depending on the condition of the patient and the type of infection.
  • the above adjustments can be made by those skilled in the art by combining the symptoms of the patient with the prior art and common knowledge in the art.
  • the main advantages of the invention are:
  • the drug component is stable, it is not easy to deteriorate even after standing for a long time, and it is convenient to store, and is very suitable for being made into a commercially available drug.
  • the solubility of HE3286 is determined by
  • the solubility of HE3286 is determined by
  • Example 5 Normal; may be due to increased irritation caused by lower pH.
  • the solubility of HE3286 is determined by
  • the solubility of HE3286 is determined by
  • polysorbate 80 0. lg polyvinyl alcohol 2g sorbic acid 0. lg sterile pure water added to 100ml first dissolve the drug in glycerol; then polysorbate 80 The polyvinyl alcohol and sorbic acid were completely dissolved in sterile pure water (90 ml); the two were mixed and then added to a total volume of 100 ml (pH about 6) with sterile purified water. After sterilization, dispense into a suitable eye drop bottle.
  • the solubility increased from 40ug/ml to 100ug/ml.
  • the solubility of HE3286 is determined by
  • HPMC 0. 4g benzalkonium chloride 50 ppm ammonia water appropriate amount of sterile pure water added to 100ml first dissolve the drug in propylene glycol; prescribe the amount of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) and benzalkonium chloride dissolved in 90ml no The bacteria were mixed with water; the two were mixed, adjusted to pH 7.4 with aqueous ammonia, and then added to a total volume of 100 ml with sterile purified water. After sterilization, dispense into appropriate eye drops and f ⁇ .
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • the solubility of HE3286 is determined by
  • HPMC 0. 3g Amount of sterile water added to 100ml of ammonia water First dissolve the drug in polyethylene glycol and propylene glycol; dissolve hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) in hot water, mix the two after cooling, then Sterile pure water was added to 90 ml ; the pH was adjusted to 7 with aqueous ammonia, and then added to a total volume of 100 ml with sterile purified water. After sterilization, dispense into a suitable eye drop bottle.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • Solubility evaluation The addition of propylene glycol and polyethylene glycol greatly improved the solubility of the drug.
  • the solubility of HE3286 increased from 40ug/ml to 200ug/ml.
  • HE3286 0. 05 g Propylene glycol 5g benzalkonium chloride 0. 005g Amount of sterile water added to 100ml of ammonia water First dissolve the drug in propylene glycol; then dissolve the prescribed amount of benzalkonium chloride in 90ml of sterile pure water; The pH of the ammonia was adjusted to 6.8, and then added to the total volume of 100 ml with sterile purified water. Filter and sterilize and dispense in a suitable eye drop bottle.
  • the solubility of HE3286 is determined by
  • the solubility of HE3286 is determined by
  • the solubility of HE3286 is determined by
  • EDTA 0. 05g benzalkonium chloride 0. 005g
  • Amount of sterile water added to 100ml of ammonia water First dissolve the drug in polyethylene glycol and propylene glycol; dissolve the prescribed amount of benzalkonium chloride and EDTA in sterile pure water (about 90 ml); Mix the two, then adjust the pH to 7.6 with ammonia water, then add to the total volume of 100 ml with sterile purified water. Filter and sterilize and dispense in appropriate eye drops bottle'
  • the solubility of HE3286 increased from 40ug/ml to 200ug/ml.
  • the solubility of HE3286 increased from 40ug/ml to 200ug/ml.
  • the 0. 025 8 13 ⁇ 43286 8-mer was dissolved in 2.5 propylene glycol and 28, the preservative was not added; the solution was then added to sterile purified water (90ml); adjusted to pH 7 with ammonia, and then with sterile Pure water is added to a total volume of 100 ml. After filtration and sterilization, it was placed in a suitable eye drop bottle, and the solution components were tested after 10 days.
  • Results The solution did not show long bacteria in the absence of preservatives. At the same time, the content of the active ingredient of the drug, HE3286, did not decrease.
  • the preservative-free eye drop solution of the present embodiment is preferably used as a single or single-day ophthalmic preparation to prevent frequent opening of the cap and skin contact during multiple or multi-day use. Use pollution.
  • Example 20
  • the drug HE3286 is mixed with cyclodextrin and mixed with sterile pure water (about 50 ml). After forming a clear solution, the prescribed amount of benzalkonium chloride, sodium chloride and disodium hydrogen phosphate are dissolved in the solution. Pure water (about 40 ml), the two were mixed evenly, and then adjusted to pH 7.4 with an appropriate amount of citric acid, and then added to a total volume of 100 ml with sterile purified water. After sterilization, dispense into a suitable eye drop bottle.
  • HE3286 0. 005g benzalkonium chloride 0. 005g sodium chloride 0. 9g ammonia water amount of sterile pure water added to 100ml first dissolve benzalkonium chloride and sodium chloride in sterile pure water (about 10ml); dissolve the drug Aseptic pure water

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Abstract

提供包含0.01wt％至1.5wt％的17α-乙炔基雄甾-5-烯-3β, 7β, 17β-三醇的眼用制剂及其制备方法，该眼用制剂用于治疗眼科疾病。

Description

17 -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 g j g ,17 g -三醇眼用制剂
技术领域
本发明涉及眼部药物领域， 具体地， 本发明公布了一种 a -乙炔基雄甾 -5- 烯-3 ，7 ， 17 -三醇的眼用制剂形式， 及其用于治疗眼部感染的用途。 背景技术
近年来，由于空气污染而导致的细菌性和病毒性角膜炎、结膜炎的人数逐年攀升， 已成为发病率和致盲率最高的感染性眼科疾病； 同时由于免疫缺陷患者的人数增多， 免疫化学疗法的广泛使用， 糖皮质激素和广谱抗生素的滥用， 角膜接触镜， 眼部化妆 品的使用， 以及各种眼科手术的顺利开展， 都增加了角膜炎和结膜炎的发病几率。 目 前， 全世界有超过 5%以上的人因为角膜炎或者结膜炎就诊。
17 α -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β， 7 β， 17 β -三醇（ΗΕ3286)是一类合成的新型肾上腺 类固醇衍生物， 临床研究表明， ΗΕ3286 具有广谱的抗炎、 抑菌活性和较小的毒副作 用， 临床前毒理研究表明， 相比于同类肾上腺类固醇药物， 长期使用 ΗΕ3286也不会 引起免疫抑制， 骨质疏松等副作用。 因此， 相较于现有药物， ΗΕ3286 用于细菌性和 病毒性角膜炎、 结膜炎的治疗无疑会起到更好的效果。
然而， ΗΕ3286的水溶性较差， 水中最大溶解度只能达到 40μ8/πι1 (约 0. 004wt%)， 远远达不到临床上眼部给药所需的浓度。如果制剂含有未溶解的活性成分， 则会增加 制剂的不稳定性， 增加眼用制剂的刺激性并降低病患者的依从性， 因此目前缺乏令人 满意的含 HE3286的眼用制剂。
综上所述，本领域迫切需要开发一种高浓度，具有合适的渗透压，眼部耐受性好， 适合用于眼部给药的 HE3286的眼用制剂。 发明内容
本发明的目的在于提供一种高浓度， 具有合适的渗透压， 眼部耐受性好， 适合用 于眼部给药的 HE3286眼用制剂。
本发明的另一目的是提供所述眼用制剂在治疗由细菌或病毒引起的人或其他哺 乳动物眼部感染方面的应用。 本发明的第一方面， 提供了一种眼用制剂， 所述眼用制剂包括药学上可接受的载 体和作为活性成分的 17 α -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β， 7 β， 17 β -三醇；
并且按制剂的总重量计， 所述眼用制剂中溶解的或游离的 17 a -乙炔基雄甾 -5- 烯- 3 β， 7 β， 17 β -三醇的含量为 0. 01〜1. 5wt%。
在另一优选例中，所述的眼用制剂是澄清的且不含未溶解的 a -乙炔基雄甾 -5- 烯- 3 β，7 β， 17 β -三醇。
在另一优选例中， 溶解的或游离的 17 (1 -乙炔基雄甾-5-烯-3 ，7 ， 17 -三醇 的含量为 0. 02〜lwt%。
在另一优选例中， 所述的制剂是滴眼液。
在另一优选例中，所述制剂包括水或水性溶剂以及溶解于所述溶剂中的活性成分 和以下药学上可接受的组分：
(a)多羟基化合物： 包括多羟基的醇类、 环糊精衍生物和聚乙烯醇；
(b)任选的增溶剂； 和
(c)任选的增稠剂。
在另一优选例中，所述的制剂包括溶解于所述溶剂中的以下组分：多羟基化合物、 和增溶剂。
在另一优选例中， 所述的多羟基化合物具有碳、 氢和杂原子 (如 N)构成的骨架， 并且活性基团基本上或全部是羟基。
在另一优选例中， 所述的多羟基化合物包括醇类多羟基化合物 (如 C2-C10 多元 醇）、 和环糊精及环糊精衍生物。
在另一优选例中， 所述的制剂具有以下一个或多个特征：
(i)所述的多羟基化合物选自： 丙二醇（polyene glycol)、 丙三醇（glycerol)、 聚乙二醇 (polyethylene glycol) , a -环糊精、 β -环糊精、 环糊精、 环糊精衍生 物、 聚乙烯醇（polyvinyl alcohol, PVA) , 或其组合；
(i i)所述增溶剂选自： 非离子表面活性剂， 如吐温、 司盘、 脂肪酸甘油酯、 聚氧 乙烯类， 聚氧乙烯 -聚氧丙烯共聚物， 或其组合；
(i i i)所述增稠剂选自： 羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、 甲基纤维素 (MC)、 聚维酮 (PVP) , 明胶、 羧甲基纤维素钠（CMC-Na)或其组合。
在另一优选例中， 按制剂的总重量计，
多羟基化合物的含量为 0. l-15wt%； 和 /或
增溶剂的含量为 0-lwt%； 和 /或
增稠剂的含量为 0-6wt%。
在另一优选例中， 多羟基化合物的含量为 2-15wt%。
在另一优选例中， 增溶剂的含量为 0-1^%和/或
增稠剂的含量为 0-6wt%。
在另一优选例中， 所述制剂中还包括以下一种或多种组分：
(a)渗透压调节剂； 较佳地， 所述的渗透压调节剂为糖类化合物， 如山梨醇， 葡 萄糖、 甘露醇或其组合， 和 /或盐类化合物， 如氯化钠、 氯化钾、 硼酸或其组合；
(b)缓冲剂或所述缓冲剂构成的缓冲液， 且所述缓冲液包括： 磷酸盐缓冲液， 硼 酸盐缓冲液， 柠檬酸盐缓冲液， 酒石酸缓冲液， 醋酸铵盐缓冲液， 或其组合； (c) 防腐剂， 较佳地所述防腐剂包括苯扎氯铵、 苯扎溴铵、 三氯叔丁醇、 对羟基 苯甲酸酯类、 山梨酸， 或其组合； 和 /或防腐剂的含量为 0_lwt%;
(d) 螯合剂， 较佳地所述鳌合剂选自 EDTA、 EGTA、 CDTA、 柠檬酸盐， 或其组合； 和 /或鳌合剂的含量为 0-0. lwt%;
(e)糖皮质激素类或抗生素类消炎药， 较佳地所述糖皮质激素或抗生素包括： 地 塞米松、 氢化可的松、 妥布霉素、 硫酸庆大霉素， 或其组合； 和 /或消炎药的含量为
0. 1%〜0· 5wt%。
在另-优选例中， 所述的眼用制剂不含防腐剂。
在另-优选例中， 所述眼用制剂的渗透压为 240〜510m0sm。
在另-优选例中， 所述眼用制剂 pH值为 5. 0〜9. 0， 优选为 6. 0〜8. 0。
在另-优选例中， 所述的眼用制剂是用于眼部给药的水溶液， 且溶液中 17 (1 -乙 炔基雄甾- -5-烯- 3 β， 7 β， 17 β -三醇的浓度为 0. 01〜0. 05wt%， 更佳地 0. 01〜
0. 04wt%。
在另-优选例中， 所述眼用制剂用于治疗眼科疾病。
在另-优选例中， 所述制剂含有以下成分：
0. 01-1. 5wt%17 α -乙炔基雄甾 -5-烯- 3 β， 7 β， 17 β -三醇;
0. l-15wt%的多羟基化合物， 优选丙二醇和 β环糊精；
0_1^%增溶剂， 优选聚山梨酯；
0. 2-0. 4wt%增稠剂， 优选 HPMC;
0-0. 5wt%防腐剂， 优选苯扎氯铵；
且所述眼用制剂 pH值约 6. 5-7. 5， 且渗透压为 240〜510m0sm。
本发明的第二方面， 提供了一种如本发明第一方面所述的眼用制剂的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤：
(a)将作为活性成分的 17 α -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β， 7 β， 17 β -三醇分散于多羟基 化合物中， 形成第一分散体；
(b)将所述第一分散体与任选的增稠剂、 任选的增溶剂和其他眼用的药学上可接 受的载体的混合， 制成眼用制剂。
在另一优选例中， 所述制剂的剂型为： 水溶液、 乳剂、 凝胶或软膏剂， 较佳为水 溶液。
在另一优选例中， 在步骤 (b)中， 先将眼用的药学上可接受的载体进行混合， 形成第二溶液或第二分散体， 然后将所述第一分散体与所述第二溶液或第二分散 体混合， 制成眼用制剂。
在另一优选例中， 所述第二溶液的溶剂为水， 溶质选自下组： 多羟基化合物、 增稠剂、 助溶剂、 渗透压调节剂、 缓冲剂、 防腐剂、 螯合剂、 糖皮质激素类或抗 生素类消炎药， 或其组合。 本发明的第三方面， 提供了一种如本发明第一方面所述的眼用制剂的用途， 其特 征在于，所述眼用制剂用于制备治疗或减轻由细菌或病毒引起的人或其他哺乳动物眼 部感染的药物。
在另一优选例中，所述疾病包括： 细菌性角膜炎、病毒性角膜炎、细菌性结膜炎、 病毒性结膜炎、 细菌性红眼病、 视网膜炎、 青光眼以及葡萄膜炎。
本发明的第四方面， 提供了一种固态药物剂型， 其特征在于， 所述剂型在添加液 态的药学上可接受的载体后， 可直接重构（reconstruct)成如本发明第一方面所述的 眼用制剂。
在另一优选例中， 所述的液态的药学上可接受的载体为水。
本发明的第五方面， 提供了一种治疗或减轻眼部感染的方法， 其特征在于， 给需 要的对象施用本发明第一方面所述的眼用制剂。
在另一优选例中， 所述的对象包括人或其他哺乳动物。
在另一优选例中， 所述的眼部感染是由细菌或病毒引起。
在另一优选例中， 所述疾病包括： 细菌性角膜炎、 病毒性角膜炎、 细菌性结 膜炎、 病毒性结膜炎、 细菌性红眼病、 视网膜炎、 青光眼以及葡萄膜炎。 应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例） 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。 具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究， 意外地发现， 通过加入适量的刺激性小、 眼能 耐受的多羟基化合物、 增溶剂， 能够有效地提高低溶解度药物 17 a -乙炔基雄甾 -5- 烯-3 ，7 ，17 -三醇的水溶性； 而通过适当加入一定量的增稠剂， 可以减少此眼用 制剂对眼的刺激性， 增加药物的稳定性， 并延长药物在眼内的滞留时间， 从而提高疗 效。 在上述基础上， 发明人完成了本发明。 活性成分
如本文所用， 术语 "本发明活性成分" 、 " ΗΕ3286 " 或 "活性成分" 可互换 使用，指化合物 ΗΕ3286 ,其化学名为 17 α -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β， 7 β， 17 β -三醇。 本发明的活性成分可以为药学上可接受的 ΗΕ3286的各种晶型、 无定形、 脱水物、 溶剂化物、 水合物、 对映体， 本发明中 ΗΕ3286即指本发明的活性成分。
ΗΕ3286为新型的治疗与自身免疫性相关的甾体类化合物， 在 II型糖尿病、 类 风湿性关节炎、 溃疡性结肠炎等疾病的治疗中有广泛的应用前景。 然而， ΗΕ3286 水溶性较差， 水中最大溶解度只能达到 40μ8/πι1 (约 0. 004wt%)， 远远达不到临床 上眼部给药所需的浓度。
然而， 本发明人的研究表明， 采用特定的制剂配方， 可以显著提高 HE3286 的溶解度， 从而在较高浓度下， 使 HE3286对细菌性和病毒性的角膜炎或结膜炎等 眼部感染疾病有非常有效的治疗效果。 眼用制剂
本发明提供了一种眼用制剂， 通过选用合适的药物组合物 (如多羟基化合物、 增 溶剂、 增稠剂等）， 不仅成功满足了眼部用药的特殊要求 (如渗透压）， 还显著提高增 加了活性成分的浓度。
本发明的眼用制剂包括药学上可接受的载体和作为活性成分的有效量的 HE3286, 并且按制剂的总重量计， 溶解的（即游离的) HE3286的含量为 0. 01〜1. 5wt%。
通常，本发明的眼用制剂包括水或水性溶剂以及溶解于所述溶剂中的活性成分和 以下组分： 多羟基化合物， 任选的增溶剂和任选的增稠剂。 所述眼用制剂还可任选地 添加药学上可接受的其他组分， 上述其他药学上可接受的组分包括但不限于， 渗透压 调节剂、 缓冲剂、 防腐剂、 螯合剂、 糖皮质激素类或抗生素类消炎药等。 多羟基化合物
如本文所用， 术语 "多羟基化合物"指分子中具有二个或多个羟基的化合物， 且 所述化合物可用于提高 HE3286在水溶液中的溶解度。
所述的多羟基化合物优选具有碳、 氢和杂原子 (如 N)构成的骨架， 并且活性基团 基本上或全部是羟基。
在另一优选例中， 所述的多羟基化合物包括醇类多羟基化合物 (如 C2-C10 多元 醇）、 和环糊精及环糊精衍生物。
在另一优选例中， 所述的多羟基化合物选自下组： 丙二醇、 丙三醇、 聚乙二醇、 改性或未改性的环糊精及其衍生物， 或其组合。
所述的多羟基化合物可单独使用用于提高 HE3286的溶解度， 也可与其他药物组 合一同使用， 从而提高人体对活性成分的吸收程度， 增强药效。
多羟基化合物的用量可以根据制剂形式、用法和化合物类型而变化，在本发明中， 多羟基化合物在 HE3286水溶液中的用量 (或含量)一般为 0. l-15wt%， 如， 在本发明 中， 可使用 l-15wt%的丙二醇， 或 0. l-10wt%的环糊精。 增溶剂
增溶剂可增加药物的溶解度， 提高制剂中主药的含量。 常用的增溶剂是表面活性 如聚山梨酯 80， 聚山梨酯 60等， 本发明中， 增溶剂优选为聚山梨酯 80。
一般增溶剂的用量 (或含量）为 0. l-5wt%， 更佳地 0. l-lwt%。 例如， 在本发明中， 可使用 0. 1- lwt%的 Polysorbate 60或 Polysorbate 80。
增稠剂
增稠剂可用于提高物系粘度， 使物系保持均匀的稳定的悬浮状态或乳浊状态。本 发明通过添加适量增稠剂， 增加药物在眼部的滞留时间， 从而增加眼部对于有效成分 HE3286的吸收。
本发明中， 增稠剂优选为羟丙基甲基纤维素 (HPMC) , 甲基纤维素 (MC)， 和聚维酮 (PVP) , 明胶、 羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)等。
一般， 增稠剂的用量 (或含量）为 0〜6wt%， 较佳地为 0. 2-4wt%。
其他添加剂
此外， 本发明的眼用制剂还可含有额外的添加剂， 其中包括 (但并不限于）： 潜溶 齐 渗透压调节剂、 缓冲剂、 防腐剂、 螯合剂、 糖皮质激素类或抗生素类消炎药。
例如， 适当加入一定量的螯合剂， 如 EDTA, 可增加制剂的稳定性。 通常， 螯 合剂的浓度范围为 0〜0. 05wt% o
通常， 对于额外的添加剂的种类和用量没有特别限制， 只要不影响活性成分的溶 解或抑菌活性即可。
通常， 这些其他添加剂的总含量为 0. l-80wt%， 较佳地为 l-50wt%。
眼用制剂的制备
本发明眼用制剂可用常规的设备和方法， 按照本发明方法所提供的药物组分 和配比进行制备。
一种优选的方法包括：
(a)将作为活性成分的 HE3286溶解于多羟基化合物、 形成第一溶液；
(b)将所述第一溶液与任选的增溶剂、任选的增稠剂和眼用的药学上可接受的 载体的混合， 溶解于去离子水中， 制成眼用制剂。
就滴眼液而言， 可按照已知的制备方法进行制备。 一种常规方法是在水中溶 解处方量的缓冲盐， 渗透压调节剂、 防腐剂和增稠剂； 加入经过增溶后的药物溶 液（第一溶液）， 调节 pH， 并灭菌灌装于合适的容器内。
一种优选的制备适合眼部给药的滴眼液的方法包括：将药物组合物（包括一定 量的 HE3286化合物、 多羟基化合物、 ）溶解于水； 然后将增溶剂、 增稠剂、 缓冲 盐以及适量防腐剂完全溶解在无菌纯水中（90ml)；将两者混合，并调节 pH至 5. 0〜 9. 0， 然后用无菌纯净水加至总体积为 100ml。 灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
按所述方法配制的用于眼部给药的水溶液， 可以用于局部给药至眼部。 用途
本发明的眼用制剂可用于治疗或减轻由细菌或病毒引起的人或其他哺乳动物 眼部感染。 代表性的疾病包括 (但并不限于）： 细菌性角膜炎、 病毒性角膜炎、 细 菌性结膜炎、 病毒性结膜炎、 细菌性红眼病、 视网膜炎、 青光眼以及葡萄膜炎。
所述的制剂的用法和用量没有一定限制， 根据患者的情况和感染的种类而有 所调整， 上述调整可由本领域的熟练技术人员通过患者的症状结合本领域现有技 术和公知常识得出。 本发明的主要优点在于：
1)可直接对眼部施用， 耐受性好， 且在眼内的滞留时间长， 具有较好的疗效。
2)药物组分稳定， 即使长时间放置也不易变质， 储存方便， 非常适合制成市 售药品。
3) 药物对眼部刺激性小， 患者依从性好。
4) 显著提高了活性成分的浓度（提高到 100〜15，000ug/mL或更高）， 使浓度 达到了临床眼部给药要求。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通 常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和 份数按重量计算。 实施例 1
药物组分：
17 α -乙炔基雄甾- 5-烯- 3 β， 7 β， 17 β -三醇（HE3286) 0. 02 g 丙二醇 2. 5g 醋酸铵 0. 07g 氨水 适量 苯扎氯铵 O. Olg 无菌纯水 加至 100ml 先将药物 HE3286溶解在处方量丙二醇中； 然后将醋酸铵、苯扎氯铵完全溶解 在无菌纯水中（90ml) ; 将两者混合， 并用氨水调 pH至 8， 然后用无菌纯净水加至 总体积为 100ml。 过滤灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000008_0001
防腐剂 苯扎氯铵 0. 01%
缓冲液 醋酸铵 -氨水 适量
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙二醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的溶解度由
40ug/ml增加到 200ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 主药含量未下降； 表明制剂稳定性好。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 ιοομΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性 良好， 此制剂刺激性小。 实施例 2
药物组分：
17 α -乙炔基雄甾- 5-烯 - 3 β， 7 β， 17 β -三醇 0. 02 g 丙三醇 3g 氯化钠 0. 3g 磷酸氢二钠 0. 14g 柠檬酸 适量 苯扎氯铵 0. 05g 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在丙三醇中； 然后将葡萄糖、 磷酸氢二钠、 苯扎氯铵完全溶解 在无菌纯水中（90ml) ; 将两者混合， 并用柠檬酸调 pH至 6， 然后用无菌纯净水加 至总体积为 100ml。 过滤灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000009_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙三醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的溶解度由
40ug/ml增力口到 200ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均出现少量沉淀， 主药含量未下降； 使用前需摇匀。 眼刺激性评价 家兔眼部给药 ιοομΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性 良好， 此制剂刺激性小。 实施例 3
药物组分：
ΗΕ3286 0. 05 g 聚乙二醇 5g 丙二醇 3g
HPMC 0. 3g 醋酸铵 0. 07g 氨水 适量 苯扎氯铵 0. 005g 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在聚乙二醇和丙二醇中； 然后将 HPMC、 醋酸铵、 苯扎氯铵完全 溶解在无菌纯水中（90ml) ; 将两者混合， 并用氨水调 pH至 7. 4， 然后用无菌纯净 水加至总体积为 100ml。 灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000010_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙二醇和聚乙二醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的 溶解度由 40ug/ml增加到 500ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 主 药含量未下降， 动力粘度未下降； 表明制剂稳定性好。 HPMC的加 入使得溶液的动力粘度达到 8cPa · s , 在提高制剂稳定性的同时也 提高了药物在眼内的滞留时间。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 Ιθθμΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性良 好， 此制剂刺激性小。 实施例 4 药物组分：
HE3286 0. 01 g 聚氧乙烯脂肪酸酯 lg 丙二醇 lg 甲基纤维素 5g 氯化钾 0. 5g 三氯叔丁醇 0. 5g 酒石酸-酒石酸钠缓冲液 适量 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在聚氧乙烯脂肪酸酯和丙二醇中； 然后将甲基纤维素、丙二醇、 三氯叔丁醇、 氯化钾完全溶解在无菌纯水中（90ml) ; 将两者混合， 加入适量的酒 石酸-酒石酸钠缓冲液调节 pH至 5， 然后用无菌纯净水加至总体积为 100ml。灭菌 后分装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000011_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙二醇和聚氧乙烯脂肪酸酯后极大地提高了药物的溶解
度， HE3286的溶解度由 40ug/ml增加到 100ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 主药含量未下降， 动力粘度未下降； 甲基纤维素的加入使得溶 液的动力粘度达到 9cPa * s， 在提高制剂稳定性的同时也增加了 药物在眼内的滞留时间， 提高了疗效。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 ιοομΐ后， 结膜肿大， 略充血， 约 5分钟后恢复
正常； 可能是 pH较低导致的刺激性增加所致。 实施例 5
药物组分:
ΗΕ3286 0. Olg 聚乙二醇 5g 明胶 3g 硼酸 1. 24g 苯扎氯铵 0. 015g 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在聚乙- .醇中； 然后将明胶 硼酸、 苯扎氯铵完全溶解在无菌 纯水中（90ml) ; 将两者混合， 然后用无菌纯净水加至总体积为 100ml。 灭菌后分 装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000012_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入聚乙二醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的溶解度由
40ug/ml增加到 100ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 主 药含量未下降， 动力粘度未下降； 表明制剂稳定性好。 明胶的加入 使得溶液的动力粘度达到 7cPa · s , 提高了制剂稳定性的同时也增 加了药物在眼内的滞留时间。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 ιοομΐ后， 结膜肿大、 略有充血， 约 10分钟后恢复 正常； 可能是由于此制剂 ρΗ在 4. 6， 增加了刺激性所致。 实施例 6
药物组分:
ΗΕ3286 0. 01 g 聚乙二醇 5g
HPMC 0. 2g 硼酸 1. 24g 硼砂 适量 苯扎氯铵 0. 015g 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在聚乙二醇中； 然后将 HPMC、 硼酸、 苯扎氯铵完全溶解在无菌 纯水中（90ml) ; 将两者混合， 并用硼砂调 pH至 7. 4， 然后用无菌纯净水加至总体 积为 100ml。 过滤灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000013_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入聚乙二醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的溶解度由
40ug/ml增加到 100ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均出现沉淀， 主药 含量有所下降； 硼砂的加入影响了制剂的稳定性。 HPMC的加入使 得溶液的动力粘度达到 6cPa · s , 提高了药物在眼内的滞留时间， 提高了疗效。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 Ιθθμΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性良 好， 此制剂刺激性小。 实施例 7
药物组分：
ΗΕ3286 0. 01 g 丙三醇 2. 5g 聚山梨酯 80 0. lg 聚乙烯醇 2g 山梨酸 0. lg 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在丙三醇中； 然后将聚山梨酯 80、 聚乙烯醇、 山梨酸完全溶解 在无菌纯水中（90ml) ; 将两者混合， 然后用无菌纯净水加至总体积为 100ml (pH 约为 6)。 灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000013_0002
多羟基化合物 聚乙烯醇 2%
防腐剂 山梨酸 0. 1%
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙三醇和聚乙烯醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286
的溶解度由 40ug/ml增加到 100ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 主药含量未下降； 同时聚乙烯醇有增加制剂粘度的作用， 其加入 使得溶液的动力粘度达到 8cPa *s，提高了药物在眼内的滞留时间， 在提高制剂稳定性的同时增加了药物在眼内的滞留时间。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 ιοομΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性 良好， 此制剂刺激性小。 实施例 8
药物组分
ΗΕ3286 0. 025 g 聚乙二醇 2. 5g 丙二醇 2g 氨水
无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在聚乙二醇和丙二醇中； 然后再加入无菌纯水中（90ml) ; 用氨 水调 pH至 7， 然后用无菌纯净水加至总体积为 100ml。 过滤灭菌后分装于合适的 滴眼液瓶中。
Figure imgf000014_0001
配方测试结果如下
溶解性评价 加入丙二醇和聚乙二醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的 溶解度由 40ug/ml增加到 250ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 含量未下降。 表明制剂稳定性良好。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 ιοομΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性 良好， 此制剂刺激性小。 实施例 9
药物组分：
HE3286 0. 025 g 丙二醇 3g 苯扎氯铵 50 ppm 氨水 适量 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在丙二醇中； 将苯扎氯铵溶于 90ml无菌纯水中； 将两者混合， 用氨水调 pH至 8， 然后用无菌纯净水加至总体积为 100ml。 过滤灭菌后分装于合 适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000015_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙二醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的溶解度由
40ug/ml增力口到 250ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 主 药含量均未下降； 表明制剂稳定性良好。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 Ιθθμΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性良 好， 此制剂刺激性小。 实施例 11
药物组分：
ΗΕ3286 0. 04 g 丙二醇 3g
HPMC 0. 4g 苯扎氯铵 50 ppm 氨水 适量 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在丙二醇中； 将处方量的羟丙基甲基纤维素（HPMC)和苯扎氯铵 溶于 90ml无菌纯水中； 将两者混合， 用氨水调 pH至 7. 4， 然后用无菌纯净水加 至总体积为 100ml。 灭菌后分装于合适的滴眼液并 f ί中。
处方组成 组分 用量 主药 HE3286 0. 04%
多羟基化合物 丙二醇 3%
增稠剂 HPMC 0. 4%
防腐剂 苯扎氯铵 0. 005%
缓冲液 氨水 适量
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙二醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的溶解度由
40ug/ml增加到 400ug/ml o
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均出现少许沉淀， 主药含量未下降。 使用前需摇匀。 加入 HPMC后溶液的动力粘度达 到 10cPa * s， 提高了药物在眼内的滞留时间。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 ιοομΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性 良好， 此制剂刺激性小。 实施例 12
药物组分：
ΗΕ3286 0. 015 g 丙二醇 2g 聚维酮 5g 对羟基苯甲酸乙酉 I 0. 5g 甘露醇 0. 3g 氨水 适量 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在丙二醇中； 然后将聚维酮、 对羟基苯甲酸乙酯、 甘露醇完全 溶解在无菌纯水中（90ml) ; 将两者混合， 用氨水调 pH至 9， 然后用无菌纯净水加 至总体积为 100ml。 灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000016_0001
配方测试结果如下： 溶解性评价 加入丙二醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的溶解度由
40ug/ml增加到 150ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 主药含量未下降； 聚维酮的加入使得溶液的动力粘度达到 lOcPa - s , 提高了药物在眼内的滞留时间。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 ιοομΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性 良好， 此制剂刺激性小。 实施例 13
药物组分：
ΗΕ3286 0. 025 g 聚乙二醇 2. 5g 丙二醇 2g
HPMC 0. 3g 氨水 适量 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在聚乙二醇和丙二醇中；将羟丙基甲基纤维素（HPMC)溶于热水， 待冷却后将两者混合， 再添加无菌纯水至 90ml ; 用氨水调 pH至 7， 然后用无菌纯 净水加至总体积为 100ml。 灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000017_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙二醇和聚乙二醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的 溶解度由 40ug/ml增加到 200ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 主 药含量未下降， 制剂稳定性好。 HPMC的加入使得溶液的动力粘度 达到 8cPa * S， 提高了药物在眼内的滞留时间。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 Ιθθμΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性良 好， 此制剂刺激性小。 实施例 14 药物组分：
HE3286 0. 05 g 丙二醇 5g 苯扎氯铵 0. 005g 氨水 适量 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在丙二醇中； 再将处方量的苯扎氯铵溶解于 90ml无菌纯水中； 用氨水调 pH至 6. 8， 然后用无菌纯净水加至总体积为 100ml。 过滤灭菌后分装于 合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000018_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙二醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的溶解度由
40ug/ml增力口到 500ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500Lux光照放置 10天，部分出现少许沉淀， 主药含量未下降； 使用前稍微振摇， 则变为澄清溶液。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 Ιθθμΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性良 好， 此制剂刺激性小。 实施例 15
药物组分：
ΗΕ3286 0. 01 g 丙二醇 2g 苯扎溴铵 0. 05g 山梨醇 lg 氨水 适量 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在丙二醇中；再将处方量的苯扎溴铵和山梨醇溶解于 90ml无菌 纯水中； 将两者混合， 用氨水调 pH至 8， 然后用无菌纯净水加至总体积为 100ml。 过滤灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
处方组成 组分 用量
主药 HE3286 0. 01% 多羟基化合物 丙二醇 2%
防腐剂 苯扎溴铵 0. 05%
缓冲液 氨水 适量
渗透压调节剂 山梨醇 1%
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙二醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的溶解度由
40ug/ml增加到 100ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 主 药含量未下降； 表明制剂稳定性好。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 Ιθθμΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性良 好， 此制剂刺激性小。 实施例 16
药物组分：
ΗΕ3286 0. 04 g 丙二醇 4. 5g 氯化钠 0. 3g 磷酸氢二钠 0. 14g 柠檬酸 适量 苯扎氯铵 0. 05g 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在丙二醇中； 然后将氯化钠、 磷酸氢二钠、 苯扎氯铵完全溶解 在无菌纯水中（90ml) ; 将两者混合， 并用柠檬酸调 pH至 7， 然后用无菌纯净水加 至总体积为 100ml。 过滤灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000019_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙二醇后极大地提高了药物的溶解度， HE3286的溶解度由
40ug/ml增加到 400ug/ml。然而将上述溶液加入适量的氯化钠缓 冲液中后有少量沉淀析出。 稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LuX光照放置 10天，均出现少量沉淀， 主药含量基本未下降； 使用前稍微振摇， 又变为澄清溶液。
眼刺激性评价家兔眼部给药 ιοομΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性 良好， 此制剂刺激性小。
注： 本实施例中， 虽然加入 3%的丙二醇已经可以显著提高 ΗΕ3286的溶解度， 然而受到存放条件等因素的限制， 有时还会出现少量沉淀。 对此， 可增加其他辅 料如增稠剂（见实施例 11)， 以增加高浓度 ΗΕ3286眼用制剂的稳定性。 实施例 17
药物组分：
ΗΕ3286 0. 02 g 聚乙二醇 2. 5g 丙二醇 2g
EDTA 0. 05g 苯扎氯铵 0. 005g 氨水 适量 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在聚乙二醇和丙二醇中；将处方量的苯扎氯铵和 EDTA溶解于无 菌纯水（约 90ml) ; 将两者混合， 再用氨水调 pH至 7. 6， 然后用无菌纯净水加至总 体积为 100ml。 过滤灭菌后分装于合适的滴眼液瓶'
Figure imgf000020_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙二醇和聚乙二醇后极大地提高了药物的溶解度， 室温时
HE3286的溶解度由 40ug/ml增加到 200ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 主药含量未下降； 表明制剂稳定性好。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 ιοομΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受
性良好， 此制剂刺激性小。 实施例 18
药物组分：
HE3286 0. 02 g 聚山梨酯 80 lg 丙二醇 lg 羧甲基纤维素钠 2. 5g 氯化钾 0. 5g 羟苯乙酯 0. 5g 酒石酸-酒石酸钠缓冲液 适量 无菌纯水 加至 100ml 先将药物溶解在聚山梨酯 80和丙二醇中； 然后将羧甲基纤维素钠、 丙二醇、 羟苯乙酯、 氯化钾完全溶解在无菌纯水中（90ml) ; 将两者混合， 加入适量的酒石 酸-酒石酸钠缓冲液调节 pH至 6， 然后用无菌纯净水加至总体积为 100ml。灭菌后 分装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000021_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 加入丙二醇和聚山梨酯 80后极大地提高了药物的溶解度，
HE3286的溶解度由 40ug/ml增加到 200ug/ml。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 主药含量未下降， 动力粘度未下降； 羧甲基纤维素钠的加入使 得溶液的动力粘度达到 lOcPa · s , 在提高制剂稳定性的同时也 增加了药物在眼内的滞留时间， 提高了疗效。
眼刺激性评价 家兔眼部给药 ιοομΐ后， 结膜无肿大， 未充血， 表明家兔耐受
性良好， 本制剂刺激性小。 实施例 19 不含防腐剂的滴眼液 药物组分：
将 0. 025 8 1¾3286溶解在 2. 58聚乙二醇和 28丙二醇中， 不加入防腐剂； 然 后将溶液加入无菌纯水中（90ml) ; 用氨水调 pH至 7， 然后用无菌纯净水加至总体 积为 100ml。 过滤灭菌后静置于合适的滴眼液瓶中， 10日后测试溶液成分。
结果： 在未添加防腐剂的情况下， 溶液未出现长菌现象。 同时， 药物活性成 分 HE3286含量未下降。
较佳地，本实施例的不含防腐剂的滴眼液宜作为单次或单日使用的眼用制剂， 以防止多次或多日使用过程中由于频繁开启瓶盖以及皮肤接触而导致的使用污 染。 实施例 20
药物组分：
HE3286 lg
环糊精 10g
苯扎氯铵 0. 005g
氯化钠 0. 6g
磷酸氢二钠 0. 268g 无菌纯水 加至 100ml
先将药物 HE3286与环糊精混合， 并与无菌纯水（约 50ml)混合搅拌， 等形成 澄清溶液后， 加将处方量的苯扎氯铵、 氯化钠和磷酸氢二钠溶于无菌纯水（约 40ml) , 将二者混合均匀， 再用适量柠檬酸调 pH至 7. 4， 然后用无菌纯净水加至 总体积为 100ml。 灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000022_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 经过环糊精包合后，室温时药物的饱和溶解度从 40ug/ml增加至
10mg/ml , 提高了 250倍。
稳定性评价 60° C高温放置 10天， 4500LUX光照放置 10天， 均未出现沉淀， 主药含量未下降； 表明制剂稳定性好。 眼刺激性评价家兔眼部给药 ιοομΐ后， 未见结膜充血、 肿大； 表明家兔耐受性 良好， 此制剂刺激性小。 对比例： 未加入多羟基化合物的药物组分溶解实验
药物组分：
HE3286 0. 005g 苯扎氯铵 0. 005g 氯化钠 0. 9g 氨水 适量 无菌纯水 加至 100ml 先将苯扎氯铵和氯化钠溶解于无菌纯水（约 10ml) ; 将药物溶解于无菌纯水
(80ml)将两者混合，再用氨水调 pH至 7. 4，然后用无菌纯净水加至总体积为 100ml。 过滤灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
Figure imgf000023_0001
配方测试结果如下：
溶解性评价 经过超声溶解后， 仍有少量白色沉淀物， 溶解度测定结果表明， 室温时药物的饱和溶解度为 40ug/ml。
稳定性评价 静止过夜后， 即有沉淀析出， 经振摇后仍有沉淀存在。
眼刺激性评价家兔眼部给药 ιοομΐ后， 未见结膜充血、肿大； 表明家兔耐受性 良好， 此制剂刺激性小。 上述实施例表明， 多羟基化合物的加入， 能够有效地提高难溶性药物 ΗΕ3286 在水中的溶解度， 达到眼部给药的要求。 而适当的增溶剂、 增稠剂的加入， 则可 以增加制剂稳定性， 并促进眼部给药时药物的吸收， 改善给药效果。 本发明提供 的眼部制剂刺激性小， 具有良好的治疗效果， 尤其适合用于治疗或减轻由细菌或 病毒引起的人或其他哺乳动物眼部感染。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本 领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1. 一种眼用制剂， 其特征在于， 所述眼用制剂包括药学上可接受的载体和作为 活性成分的 17 -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β， 7 β， 17 β -三醇；
并且按制剂的总重量计， 所述眼用制剂中溶解的或游离的 17 a -乙炔基雄甾 -5- 烯- 3 β， 7 β， 17 β -三醇的含量为 0. 01〜1. 5wt%。
2. 如权利要求 1所述的制剂， 其特征在于， 所述的制剂是滴眼液。
3. 如权利要求 1所述的制剂， 其特征在于， 所述制剂包括水或水性溶剂以及溶 解于所述溶剂中的活性成分和以下药学上可接受的组分：
(a)多羟基化合物： 包括多羟基的醇类、 环糊精衍生物和聚乙烯醇；
(b)任选的增溶剂； 和
(c)任选的增稠剂。
4. 如权利要求 3所述的制剂， 其特征在于， 所述的制剂具有以下一个或多个特 征：
(i)所述的多羟基化合物选自： 丙二醇（polyene glycol)、 丙三醇（glycerol)、 聚乙二醇 (polyethylene glycol) , a -环糊精、 β -环糊精、 环糊精、 环糊精衍生 物、 聚乙烯醇（polyvinyl alcohol, PVA) , 或其组合；
(i i)所述增溶剂选自： 非离子表面活性剂， 如吐温、 司盘、 脂肪酸甘油酯、 聚氧 乙烯类， 聚氧乙烯 -聚氧丙烯共聚物， 或其组合；
(i i i)所述增稠剂选自： 羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、 甲基纤维素 (MC)、 聚维酮
(PVP) , 明胶、 羧甲基纤维素钠（CMC-Na)或其组合。
5. 如权利要求 3或 4所述的制剂， 其特征在于， 按制剂的总重量计，
多羟基化合物的含量为 0. l-15wt%; 和 /或
增溶剂的含量为 0-lwt%； 和 /或
增稠剂的含量为 0-6wt%。
6. 如权利要求 1-3中任一所述的眼用制剂， 其特征在于， 所述制剂中还包括以 下一种或多种组分：
(a)渗透压调节剂； 较佳地， 所述的渗透压调节剂为糖类化合物， 如山梨醇， 葡 萄糖、 甘露醇或其组合， 和 /或盐类化合物， 如氯化钠、 氯化钾、 硼酸或其组合； (b)缓冲剂或所述缓冲剂构成的缓冲液， 且所述缓冲液包括： 磷酸盐缓冲液， 硼 酸盐缓冲液， 柠檬酸盐缓冲液， 酒石酸缓冲液， 醋酸铵盐缓冲液， 或其组合； (c) 防腐剂， 较佳地所述防腐剂包括苯扎氯铵、 苯扎溴铵、 三氯叔丁醇、 对羟基 苯甲酸酯类、 山梨酸， 或其组合； 和 /或防腐剂的含量为 0_lwt%;
(d) 螯合剂， 较佳地所述鳌合剂选自 EDTA、 EGTA、 CDTA、 柠檬酸盐， 或其组合； 和 /或鳌合剂的含量为 0-0. lwt%;
(e)糖皮质激素类或抗生素类消炎药， 较佳地所述糖皮质激素或抗生素包括： 地 塞米松、 氢化可的松、 妥布霉素、 硫酸庆大霉素， 或其组合； 和 /或消炎药的含量为 0. 1%〜0· 5wt%。
7、 如权利要求 1或 6所述的眼用制剂， 其特征在于， 所述眼用制剂的渗透压为 240〜510m0sm。
8、 如权利要求 1所述的眼用制剂， 其特征在于， 所述制剂含有以下成分：
0. 01-1. 5wt%17 α -乙炔基雄甾 -5-烯- 3 β， 7 β， 17 β -三醇;
0. l-15wt%的多羟基化合物， 优选丙二醇和 β环糊精；
0_1^%增溶剂， 优选聚山梨酯；
0. 2-0. 4wt%增稠剂， 优选 HPMC;
0-0. 5wt%防腐剂， 优选苯扎氯铵；
且所述眼用制剂 pH值约 6. 5-7. 5， 且渗透压为 240〜510m0sm。
9、 一种如权利要求 1所述的眼用制剂的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤: (a)将作为活性成分的 17 α -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β， 7 β， 17 β -三醇分散于多羟基 化合物中， 形成第一分散体；
(b)将所述第一分散体与任选的增稠剂、 任选的增溶剂和其他眼用的药学上可接 受的载体的混合， 制成眼用制剂。
10、 如权利要求 1所述的眼用制剂的用途， 其特征在于， 所述眼用制剂用于制备 治疗或减轻由细菌或病毒引起的人或其他哺乳动物眼部感染的药物。
11.一种固态药物剂型， 其特征在于， 所述剂型在添加液态的药学上可接受的载 体后， 可直接重构（reconstruct)成权利要求 1所述的眼用制剂。
12.—种治疗或减轻眼部感染的方法， 其特征在于， 给需要的对象施用权利要求 1所述的眼用制剂。
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