CN102499935B - 一种复方螺旋霉素纳米乳口服液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方螺旋霉素纳米乳口服液，该口服液的粒径为1～100nm，由下述质量百分比的原料组成：表面活性剂为15%～35%、助表面活性剂为3.95%～17.5%、油相0.2%～10%、螺旋霉素0.2%～10%、三甲氧苄氨嘧啶0.05%～2.5%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。该纳米乳口服液中螺旋霉素含量高达0.20%～10.00%，外观呈无色或淡黄色透明液体，能显著提高螺旋霉素的生物利用度，从而发挥强大的体内抗菌作用和抗菌后效应。同时提高了螺旋霉素的药物稳定性，并改善螺旋霉素口服有苦味的缺点，而且安全性高，制备简单，能耗低。

Description

一种复方螺旋霉素纳米乳口服液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种具有抗菌作用的螺旋霉素新剂型，具体地说是一种透明稳定的水包油型复方螺旋霉素纳米乳口服液及其制备方法。

背景技术

螺旋霉素（英文名Spiramycin），属大环内酯类抗生素，抗菌谱广，具有强大的体内抗菌作用和抗菌后效应（PAE）。用药后广泛分布于体内，在内脏（尤其是肺脏）中浓度较高，具有极好的口服用药优势，并且能够增强吞噬细胞的吞噬作用。本品在组织细胞内浓度较红霉素高，而副作用小于红霉素，对肝脏无影响，不会改变其他合用药物的药理作用。可用于治疗由革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌引起的耳、鼻、喉和呼吸道感染。很多对红霉素耐药的金葡菌对本品敏感，主要用于金葡菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、白喉杆菌、支原体、梅毒螺旋体及大肠杆菌等引起的感染如扁桃体炎咽炎、支气管炎、肺炎、猩红热、中耳炎及各种皮肤软组织感染等。

三甲氧苄氨嘧啶，是抗菌增效剂，干扰二氢叶酸的合成，使细菌或球虫的核酸合成受阻。螺旋霉素属于大环内酯类，能抑制细菌蛋白质的合成，三甲氧苄氨嘧啶干扰细菌核酸合成，从而起到双重阻断作用。 经研究表明，三甲氧苄氨嘧啶与螺旋霉素按1:4配比联合用药时，不仅扩大了螺旋霉素的抗菌谱，所产生的双重阻断作用使螺旋霉素的抗菌活力大大增强。

螺旋霉素微溶于水，为碱性化合物，在胃中易失活，在实际应用中致使服用剂量大，服用频繁和消化道反应明显。螺旋霉素口服苦味明显，临床上使用的剂型常为胶囊剂及片剂，生物利用度低，并且对于有吞咽困难者或孩子使用不方便。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题与缺陷，本发明的目的在于提供一种溶解性好、物理性质稳定的复方螺旋霉素纳米乳口服液。

实现上述发明目的的技术方法是一种水包油型复方螺旋霉素纳米乳口服液，由下列质量百分比的原料组成：

表面活性剂15%～35%、助表面活性剂3.95%～17.5%、油相0.2%～10%、螺旋霉素0.2%～10%、三甲氧苄氨嘧啶 0.05%～2.5%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。

制备本发明药物的配方优选质量百分比范围是：

表面活性剂20%～30%、助表面活性剂4.75%～13%、油相1%～5%、螺旋霉素1%～8%、三甲氧苄氨嘧啶 0.25%～2%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。

制备本发明药物的配方最佳质量百分比是：

  表面活性剂24%、助表面活性剂7.5%、油相4%、螺旋霉素6%、三甲氧苄氨嘧啶 1.5%、 去离子水57%。  

所述的表面活性剂是EL-40、RH-40、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或几种的混合物；

所述的助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-600中的一种或几种的混合物；

所述的油相为肉豆蔻酸异丙酯、大豆油、油酸乙酯、小麦胚芽油、乙酸乙酯和橄榄油的一种或几种的混合物。

本发明在表面活性剂的选择上，选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。可选用的表面活性剂有：EL-40、RH-40、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或几种混合物。

助表面活性剂除了稳定纳米乳以外，对于螺旋霉素的良好溶解性使得载药量进一步增大。

本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂HLB值与表面活性剂相近时，所形成的乳状液稳定的原则，选用的油相为肉豆蔻酸异丙酯、大豆油、油酸乙酯、小麦胚芽油、乙酸乙酯和橄榄油的一种或几种的混合物。这些油常温下呈液态、无不良气味。

本发明还有一个目的是提供上述复方螺旋霉素纳米乳口服液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1）称取配方比例的表面活性剂、助表面活性剂、油相、螺旋霉素、三甲氧苄氨嘧啶、去离子水，备用；

2）将表面活性剂与助表面活性剂混匀，然后加入油相，混匀；

3）加入螺旋霉素，混匀；

4）加入三甲氧苄氨嘧啶，混匀；

5）室温下缓慢加入去离子水，且边加去离子水边搅拌，直至形成澄清透明、无色或微黄色、粘度小且流动性好的液体，即得。 

本发明的一种复方螺旋霉素纳米乳口服液适用于敏感葡萄球菌、链球菌属和肺炎链球菌所致的轻、中度感染，如咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、牙周炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染，亦可用于隐孢子虫病、或作为治疗妊娠期妇女弓形体病的选用药物。用法：口服，每次2 g，每天2次。

     本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在10～100 nm之间，外观为黄色或无色透明液体，具有很好的稳定性：

1.经时稳定性

经时稳定性是指纳米乳口服液在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间

延长而发生变化的程度。该复方螺旋霉素纳米乳口服液持久透明，未发现浑浊或沉淀，说明其经时稳定性好。

2.热贮稳定性

    将该复方螺旋霉素纳米乳口服液置于试管，密封，置于37℃恒温水浴箱中储存14天，该液贮存后外观透明。

3.抗冷冻稳定性

将该复方螺旋霉素纳米乳口服液于-4℃保存一周，取出后恢复至室温。该复方螺旋霉素纳米乳口服液在-4℃时成固体，恢复至室温后其恢复至透明，且放置一周后仍透明，说明该纳米乳状液抗冷冻性好。

4.加速稳定性

将该复方螺旋霉素纳米乳口服液置于试管中，密封，于15000 r/min离心20 min，未分层，仍澄清透明。

本发明的一种复方螺旋霉素纳米乳口服液与现有技术相比，具有以下优点：

1）本发明纳米乳滴粒径小于100 nm，药物脂溶性高，药物借助载体极易透过细菌的细胞壁，能直接在菌体内发挥抗菌或杀菌功能，极大的提高了螺旋霉素的药效，从而减少了药物的摄入量；

2）经表面活性剂包裹的纳米螺旋霉素微乳，降低了螺旋霉素口服时的苦味，增加了患者服药的顺从性，口服应用佳；

3）热力学稳定性好，贮存稳定性高，久置不分层，经离心加速试验仍未分层；

4）外观澄清透明，乳液液滴分散度良好，任何不均匀性或沉淀物均易被发现，感观品质提高；

5）防腐性能提高，分散相液体比较小，能防止细菌的侵入；

6）本品可无限稀释，可加入饮水中服用，加入蔗糖等甜味剂亦不影响其药效；

7）制备工艺简单，适合规模化生产。

具体实施方式

    以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。（所用纳米乳配方为制备本发明药物的配方最佳重量百分比：吐温-80 20%、EL-40 4%、无水乙醇 7%、聚乙二醇-600 0.5%、乙酸乙酯 4%、螺旋霉素6%、三甲氧苄氨嘧啶1.5%、去离子水57%，总组分为100%。）

试验例1   复方螺旋霉素纳米乳口服液体外抗菌活性试验

在不同的培养基上分别接种金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌、淋球菌、肺炎球菌（以上菌种均由我校微生物实验室提供），在37℃，培养24 h后缓慢向培养基上滴加0.2%、0.5%、1%复方螺旋霉素纳米乳口服液、复方螺旋霉素悬液（与0.5%复方螺旋霉素纳米乳口服液中的螺旋霉素及三甲氧苄氨嘧啶含量相同）、复方红霉素悬液（与0.5%复方螺旋霉素纳米乳口服液中的螺旋霉素及三甲氧苄氨嘧啶含量相同）悬液各1 ml,经12 h培养，观察抑菌情况，结果见表1。 

表1  复方螺旋霉素纳米乳口服液体外抗菌活性试验

表1的结果清楚表明了随着浓度的增加复方螺旋霉素纳米乳口服液的抗菌活性也增加，且在剂量很低时就有药效。而对照组同样剂量的复方螺旋霉素悬液抗菌活性显然不如复方螺旋霉素纳米乳口服液效果好，同样剂量的复方红霉素悬液抗菌效果活性则更差。（“-”表示无效，“+”表示有效）

试验例2   复方螺旋霉素纳米乳口服液与其他制剂治疗效果对比试验

对呼吸系统感染疾病的30名患者（男性患者14名、女性患者16名，年龄16～62岁，平均年龄42.7岁）用复方螺旋霉素纳米乳口服液、螺旋霉素胶囊和红霉素胶囊在同等剂量下进行对比治疗，复方螺旋霉素纳米乳口服液总有效率为92.60%；螺旋霉素胶囊总有效率为88.32%；红霉素胶囊总有效率为80.07%。其中复方螺旋霉素纳米乳口服液产生药效较快，服用疗程短，且比其他两种药物口感好，易于服用。

以下通过发明人给出的实施例来进一步阐述本发明一种复方螺旋霉素纳米乳口服液的制备方法。

实施例1 

制备方法：

（1）称取配方比例的表面活性剂、助表面活性剂、油相、螺旋霉素、三甲氧苄氨嘧啶、去离子水，备用；

（2）将表面活性剂与助表面活性剂混匀，作为表面活性剂相，然后加入油相，混匀；

（3）加入螺旋霉素，混匀；

（4）加入三甲氧苄氨嘧啶，混匀；

（5）室温下缓慢加入去离子水，且边加去离子水边搅拌，直至形成澄清透明、无色或微黄色、粘度小且流动性好的液体，称其重量为10 g。

配方如下：

组分                      含量

吐温-80                     2.0 g

EL-40                       0.4 g

无水乙醇                    0.7 g

聚乙二醇-600                0.05 g

乙酸乙酯                    0.4 g

螺旋霉素                    0.6 g

 三甲氧苄氨嘧啶                 0.15 g

去离子水                    5.7 g

实施例2  配方如下：

组分                      含量

泊洛沙姆188                1.30 g

EL-40                      0.20 g

无水乙醇                   1.30 g

聚乙二醇-600                0.155 g

肉豆蔻酸异丙酯              0.02 g

螺旋霉素                   0.02 g

 三甲氧苄氨嘧啶                0.005 g

去离子水                   7.00 g

制备方法：同实施例1。

实施例3  配方如下：

组分                      含量

EL-40                      3.50 g

无水乙醇                   0.20 g

1,2-丙二醇                  0.125 g

聚乙二醇-600                0.05 g

乙酸乙酯                   1.0 g

螺旋霉素                   0.1 g

 三甲氧苄氨嘧啶                0.025 g

去离子水                   5.0 g

制备方法：同实施例1。

实施例4  配方如下：

组分                      含量

RH-40                      2.4 g

无水乙醇                   1.6 g

聚乙二醇-600                0.15 g

大豆油                     0.05 g

乙酸乙酯                   0.05 g

螺旋霉素                   1.0 g

 三甲氧苄氨嘧啶                0.25 g

去离子水                   4.5 g

制备方法：同实施例1。

实施例5  配方如下：

组分                      含量

RH-40                       2 g

无水乙醇                    0.9 g

丙三醇                      0.1 g

聚乙二醇                    0.3 g 

小麦胚芽油                  0.7 g

螺旋霉素                    0.8 g

 三甲氧苄氨嘧啶                 0.2 g

去离子水                    5.0 g

制备方法：同实施例1。

实施例6  配方如下：

组分                      含量

EL-40                       2 g

RH-40                       1 g

1,2-丙二醇                   0.35 g

丙三醇                      0.1 g

油酸乙酯                    0.3 g

螺旋霉素                    0.2 g

 三甲氧苄氨嘧啶                 0.05 g

去离子水                     6 g

制备方法：同实施例1。

实施例7  配方如下：

组分                      含量

吐温-80                     2.7 g

无水乙醇                   0.8375 g

聚乙二醇-600                 0.1 g

乙酸乙酯                    0.5 g

螺旋霉素                    0.45 g

 三甲氧苄氨嘧啶                 0.1125 g

去离子水                    5.3 g

制备方法：同实施例1。

实施例8  配方如下：

组分                      含量

EL-40                       2.5 g

泊洛沙姆188                 0.35 g

1,2-丙二醇                   0.4 g

聚乙二醇-600                 0.5125 g

橄榄油                      0.2 g

螺旋霉素                    0.35 g

 三甲氧苄氨嘧啶                 0.0875 g

去离子水                    5.6 g

制备方法：同实施例1。

实施例9  配方如下：

组分                      含量

 吐温-80                        2.6 g

 泊洛沙姆188                    0.4 g

 无水乙醇                       0.8 g

 1,2-丙二醇                      0.045g

 乙酸乙酯                       0.4 g

 螺旋霉素                        0.5 g

 三甲氧苄氨嘧啶                  0.125 g

 去离子水                        5.13 g

制备方法：同实施例1。

实施例10  配方如下：

组分                      含量

EL-40                      3.25 g

无水乙醇                   1.6 g

聚乙二醇-600                0.125 g

肉豆蔻酸异丙酯              0.48 g

螺旋霉素                    0.3 g

 三甲氧苄氨嘧啶                 0.075 g

去离子水                    4.17 g

制备方法：同实施例1。 

Claims (5)

1.一种复方螺旋霉素纳米乳口服液，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成：

表面活性剂15%～35%、助表面活性剂3.95%～17.5%、油相0.2%～10%、螺旋霉素0.2%～10%、三甲氧苄氨嘧啶0.05%～2.5%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%；

所述的表面活性剂是EL-40、RH-40、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或几种的混合物；

所述的助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-600中的一种或几种的混合物；

所述的油相为肉豆蔻酸异丙酯、大豆油、油酸乙酯、小麦胚芽油、乙酸乙酯和橄榄油的一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的一种复方螺旋霉素纳米乳口服液，其特征在于：由下列质量百分比的原料组成：

表面活性剂20%～30%、助表面活性剂4.75%～13%、油相1%～5%、螺旋霉素1%～8%、三甲氧苄氨嘧啶 0.25%～2%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。

3.根据权利要求1所述的一种复方螺旋霉素纳米乳口服液，其特征在于：由下列质量百分比的原料组成：

    表面活性剂24%、助表面活性剂7.5%、油相4%、螺旋霉素6%、三甲氧苄氨嘧啶 1.5%、 去离子水57%。

4.根据权利要求1所述的复方螺旋霉素纳米乳口服液，其特征在于：该口服液的粒径为1～100 nm。

5.权利要求1所述的复方螺旋霉素纳米乳口服液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1）称取配方比例的表面活性剂、助表面活性剂、油相、螺旋霉素、三甲氧苄氨嘧啶、去离子水，备用；

2）将表面活性剂与助表面活性剂混匀，然后加入油相，混匀；

3）加入螺旋霉素，混匀；

4）加入三甲氧苄氨嘧啶，混匀；

5）室温下缓慢加入去离子水，且边加去离子水边搅拌，直至形成澄清透明、无色或微黄色、粘度小且流动性好的液体，即得。