CN1185436A - 2－氧代亚环己基乙酸烯醇内酯的制备方法及其应用 - Google Patents

2－氧代亚环己基乙酸烯醇内酯的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

2－氧代亚环己基乙酸烯醇内酯的制备方法,其特征在于i)使二羟乙酸与环己酮在卤代酸存在下反应以便制备反应粗产物B1,ii)使该反应粗产物在溶于有机溶剂之后在可溶于该有机溶剂的强酸或强酸性树脂存在下进行反应以便得到目的产物2－氧代亚环己基乙酸烯醇内酯。及其在2－香豆满酮制备过程中的应用。

Description

2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯的制备方法及其应用
本发明涉及2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯的制备方法及其在2-香豆满酮(同样被称为3H-苯并呋喃-2-酮)的制备过程中的应用。
2-香豆满酮是一种在文献(参见Beil.17，309；I，159；II，331)中已有充分报道的已知产物。它是邻羟基苯乙酸的内酯并且作为原料被用于有机合成以制备用于农业或具有不同生理效果的产物。因此，人们一直在寻求能够以快速、经济合算的方式由市售廉价产品获得该化合物的方法。因此，本申请人出人意料地发现由二羟乙酸与环已酮通过制备2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯来以工业化规模制备2-香豆满酮的方法。
迄今为止，文献中描述的合成方法均无法以工业规模合成2-香豆满酮。其中可以列举的合成法有以顺-2-羟基-2-乙酸基亚环己基乙酸内酯为原料(A.Mondon等，Ber.1963，96，826-838)的方法，以邻甲酚为原料的方法(H.E.Holmquist J.Org.Chem.(1969)，34(12)，4164-5)，以反式-2，3-二氯-2，3-二氢苯并呋喃为原料的方法(E.Baciocchi等，J.Org.Chem(1979)，44(1)，33-4)，以苯乙酸为原料的方法(I.Fukagawa，J.Org.Chem.(1982)，47(12)，2491～3)，以9.9-二氯-7-氧代二环[4，3，0]壬-8-酮为原料的方法(N.Taichi等，Nippon Kagaku Kaishi(1984)，(8)，1287-92)。
最近，J.C.Vallejos等(FR 2686880)描述了一种由二羟乙酸与对氯苯酚在次膦酸和催化量碘或氢碘酸存在下制备5-氯-3H-苯并呋喃-2-酮的方法。得到一种需要蒸馏的5-氯-3H-苯并呋喃-2-酮与对氯苯酚的混合物。
J.C.Valleios等(FR 2721609)又披露了一种由通过二羟乙酸与环己酮在纯乙酸介质中缩合得到的反应粗品经过气相催化脱氢制备2-香豆满酮的方法。
该反应粗品由反式2-氧代亚环己基乙酸(下文称其为反式化合物)、顺式2，2-二羟基亚环己基乙酸内酯(下文称其为顺式化合物)与2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯(下文称其为烯醇内酯化合物)混合而成。该催化脱氢反应在基于沉积在炭或氧化铝上的钯的催化剂上进行。
上述方法的三个主要缺点在于脱氢产率低，反应粗品尤其是反式化合物分解从而引起催化剂纯化、反应粗品化合物发生脱氢脱羧反应导致反应初期生成副产物邻甲酚。
因此，人们期望找到一种能克服这些缺陷的方法。
本发明涉及2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯的制备方法，其特征在于i)使二羟乙酸与环己酮在卤代酸存在下反应以便制备反应粗产物B1，ii)使该反应粗产物B1在溶于有机溶剂之后在可溶于该有机溶剂的强酸或强酸性树脂存在下进行反应以便得到目的产物2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯。
在第一步骤中，使二羟乙酸与环己酮在卤代酸存在下优选在高于50℃、在有或无溶剂存在下进行反应以便得到反应粗产物B1。其中主要含有顺式化合物、少量烯酯内酯化合物与极少量反式化合物。
在第二步骤中，使反应粗产物B1脱水以便在分离后得到所需的纯烯醇内酯化合物。该脱水反应在可溶于有机溶剂的强酸或强酸性树脂存在下优选在高于50℃，尤其是在苯溶剂存在下进行。
烯醇内酯类化合物多次见诸报道：Yu Wang，Hua Hsueh HsuehPao 26，N°2，84-99(1960)-M.N.Kolosov Zh.Obshch.Khim.32，2893-905(1962)-R.W.Saalfrank，Chem.Ber.1983，116(4)，1463-7-T.Nakano，J.，C.S.，Chem.Commun.，1981，815-816-Yu.A.Arbuzov，Zh.Obshch.Khim.32，3676-81(1962)-L.Baiocchi，Synthesis 1979，434-6-A.Mondon，Ber.1963，96，826-839-M.M.Shemyakin，Doklady Akad.Nauk.SSSSR，128，744-7(1959)-G.Klotmann，DE 1955.375(1969)。但是这些文献均未给出一种能够以高产率和合理的成本以工业上可颠倒次序的方式生产纯产物的合成法。
在实施本发明的优选条件中，本发明方法可以下列方式进行：
在第一步骤中，在下列条件下使二羟乙酸与环己酮反应：-温度超过50℃、优选高于80℃、尤其是100-110℃，-有卤代酸存在，相对于二羟乙酸1～100％、优选1-25％(摩尔)的氢氯酸，-有或无有机溶剂如甲苯、水、乙酸存在，-环己酮/二羟乙酸的摩尔比高于或等于1、优选为1～2，得到主要含顺式化合物、少量烯醇内酯化合物与极少量反式化合物的反应粗产物B1。
在第二步骤中，在下列条件下将反应粗产物B1脱水：-温度高于50℃、尤其是80-160℃，-在可溶于有机介质的强酸(对甲苯磺酸、甲磺酸…)或强酸性树脂(例如，Rohm&Haas公司的大孔树脂)-优选在苯溶剂存在下。
上述方法在2-香豆满酮的制备过程中特别令人感兴趣。事实上，烯酸内酯易于通过脱氢反应转化为2-香豆满酮。
因此，本发明涉及上述方法，其特征在于分离烯醇内酯以及在脱氢催化剂存在下对烯醇内酯化合物进行气相催化脱氢处理。
“脱氢催化剂”一词是指在Advanced Organic Chemistry，JerryMarch，3版，1052-1054，J.Willey，Interscience，New-York，1985，以及Houben-Weyl，Phenole，Tome 2,701-716，Georg Thieme-Stuttgart，1976中提及的用于芳构化6员环的已知催化剂。
脱氢催化剂优选自由钯与铂构成的物质。
在优选实施条件下，烯醇内酯化合物通过下列方式被脱氢：在大于或等于150℃，尤其是200～300℃下进行汽化；借助优选地由重氮构成的载气随催化剂一起被夹带，在基于沉积在惰性固体载体如α-氧代铝、γ-氧化铝、二氧化硅、碳化硅、碳之上的铂或钯催化剂存在下，其比表面积大于1m2/g，浓度大于或等于0.5％，尤其是0.5～5％。
在含乙腈的捕集器中完成缩合之后借助色谱法分析气体混合物，该混合物经蒸馏产生纯的2-香豆满酮。
与使用相同原料环己酮和二羟乙酸的FR2721609(J.C.Vallejos)相比，本发明的独特目的在于以高产率生产纯的烯醇内酯化合物。该产物能够稳定存在、不分解并且不会毒化催化剂。它呈液态并且不必使用溶剂。它易于汽化，该反应能够以较小的气体流量进行。通过纯的烯醇内酯化合物的气相催化脱氢反应在催化剂在反应时间内始终维持高稳定性的条件下(未发现催化剂中毒的情况)以更高的产率生产2-香豆满酮。
下列实施例用于描述本发明而不对其构成限制。
实施例1：
制备2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯
在体积为1升的圆底烧瓶内，加入148g50％二羟乙酸(1摩尔)147g(1.5mol)环己酮74g水10g 37％HCl水溶液
将溶液回流2小时，随后在20mmHg减压浓缩以便脱除水、盐酸与过量环己酮。
所得到的混合物由82％顺式化合物、12％烯醇内酯类化合物、1.6％反式化合物组成，该组成由HPLC确定。
该混合物在10g对甲苯磺酸(APTS)存在下被溶于250ml二甲苯中。
随后通过与二甲苯进行共沸蒸馏除去其中的水。
中和之后，在4mmHg减压蒸馏该混合物，得到118g(0.87mol)烯醇内酯型化合物(沸点120℃，4mmHg)，相对于初始二羟乙酸的产率为87％。
实施例2：
2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯的另一种制备方法
在体积为1升的圆底烧瓶内，加入148g50％二羟乙酸(1摩尔)196g(2mol)环己酮74g水25g 37％HCl水溶液
将溶液回流2小时，随后在20mmHg减压浓缩以便脱除水、盐酸与过量环己酮。
所得到的混合物由77％顺式化合物、20％烯醇内酯类化合物、2％反式化合物组成，该组成由HPLC确定。
该混合物在20g磺酸型树脂Amberlyst15存在下被溶于250ml甲苯中。随后通过与甲苯进行共沸蒸馏除去其中的水。
过滤之后，在4mmHg减压蒸馏该混合物，得到122g(0.90mol)烯醇内酯型化合物(沸点120℃，4mmHg)，相对于初始二羟乙酸的产率为90％。
实施例3
由分离得到的2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯制备2-香豆满酮
在一被保持在220℃的汽化器中以12ml/小时的流量汽化由2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯构成的溶液S1，借助流量为200升/小时的氮气流夹带该蒸汽进入被保持在250℃的反应器中。
该反应器呈直立筒状，内径为26mm，长200mm，其下端配有烧结玻璃，容积为80ml。其中充填有Pd/Al2O3型催化剂(30g或150mgPd)。于反应器出口处，冷却热气体并且通过流经含乙腈的池而被冷凝，借助液相高性能色谱(HPLC)与气相色谱(GC)进行分析。
2-香豆满酮的产率与生产能力分别如下限定：R(coum)＝2-香豆满酮的摩尔数/反应物的摩尔数(％)生产能力＝2-香豆满酮的质量/反应时间/钯的用量(g/小时/克Pd)所得结果汇总于表1
表1：烯醇内酯的催化脱氢
 时间(小时)     R(coum) 生产能力(g/小时/g Pd)
    1     71     54
    2     68     52
    4     69     53
    6     69     52
    8     66     51
采用纯的烯醇内酯作为基质可以得到大于50g/小时/g Pd的高生产能力，所用催化剂具有良好的稳定性：产物稳定，催化剂未被毒化，反应在不存在易于捕集气溶胶的溶剂的条件进行由于产物易于挥发以及能够利用较小的气流，所以实验条件有利。
实施例4
由通过环己酮与二羟乙酸在与FR 2721609所述类似的条件下缩合而成的混合物制取2-香豆满酮
在与实施例3相同的条件下采用含下列组分的S2溶液：18.5％顺式16.2％反式0.4％烯醇内酯64.9％乙酸
结果如表II所示。
表II
α-羧基亚甲基环己酮的催化脱氢过程
  时间(小时)     R(coum) 生产能力(g/小时/g Pd)
    1     34     9
    2     4.3     1.2
可以看出，与本发明方法得到的结果相比，于2小时后2-香豆满酮的产率与生产能力很低。
与此相反，可以看出即使是在反应进行8小时后，本发明方法的2-香豆满酮的产率与生产能力仍然很高(见表I)。

Claims (10)

1. 2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯的制备方法，其特征在于i)使二羟乙酸与环己酮在卤代酸存在下反应以便制备反应粗产物B1，ii)使该反应粗产物B1在溶于有机溶剂之后在可溶于该有机溶剂的强酸或强酸性树脂存在下进行反应以便得到目的产物2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于步骤i)的卤代酸为相对于二羧乙酸1～100％(摩尔)的氢氯酸。
3.按照权利要求1或2的方法，其特征在于步骤i)在大于50℃下进行。
4.按照权利要求1～3中任一项的方法，其特征在于步骤ii)中用于溶解粗产物B1的有机溶剂为苯溶剂。
5.按照权利要求1～4中任一项的方法，其特征在于采用作为强酸的对甲苯磺酸或甲磺酸。
6.按照权利要求1～4中任一项的方法，其特征在于采用作为强酸性树脂的Amberlyst类磺酸树脂。
7.按照权利要求1～6中任一项的方法，其特征在于分离烯醇内酯以及在脱氢催化剂存在下气相催化脱氢处理烯醇内酯化合物以便得到2-香豆满酮。
8.按照权利要求7的方法，其特征在于该气相反应在高于或等于150℃下进行。
9.按照权利要求7或8的方法，其特征在于脱氢催化剂选自钯与铂。
10.按照权利要求7～9中任一项的方法，其特征在于脱氢催化剂沉积在比表面积大于1m2/g的惰性固体载体之上。
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