CN118356806A - 锗[68Ge]镓[68Ga]发生器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及锗[68Ge]镓[68Ga]，属于放射性材料应用领域。本发明针对现有技术的68Ge‑68Ga发生器中68Ga淋洗效率受到限制，且多次淋洗后的淋洗效率明显降低的问题，提供了一种锗[68Ge]镓[68Ga]发生器，通过装载颗粒尺寸为10‑300μm，由10‑100nm纳米微粒组成，比表面积为30‑100m2/g，孔径为5‑30nm，且表面光滑，呈锐钛矿相的二氧化钛颗粒，使制备得到的68Ge‑68Ga发生器，在30mCi级以上活度范围，68Ge漏穿率降低至约0.0001%，初始68Ga淋洗效率提高至75%以上，且多次淋洗均能保持在70%以上。
Description
本申请是以下中国发明专利申请的分案申请，原申请日：2023年09月13日，申请号：CN 202311178638X，发明创造名称：一种锗[68Ge]镓[68Ga]发生器，公开号：
CN117258540A。
技术领域
本发明涉及锗[68Ge]镓[68Ga]发生器，属于放射性材料应用领域。
背景技术
锗[68Ge]镓[68Ga]发生器（68Ge-68Ga发生器）是68Ga核素非常重要的一个来源，68Ge-68Ga发生器体积小巧，便于运输，无需加速器等大型设备，价格相对较便宜，可以随用随淋，普遍适用于医院和研究单位等多场合使用。目前，已有多款68Ge-68Ga发生器上市销售。其一般以无机吸附材料或有机分子作为吸附剂，如二氧化锡（SnO2）、二氧化钛（TiO2）、氧化钽（Ta2O5）、SiO2-有机共聚物等，此外，其它吸附材料如玻璃微球、氧化锆（ZrO2）、氧化铈（CeO2）等也有较多研究和报道，其分离机制是基于固相吸附材料仅吸附母体核素68Ge，而对子体核素68Ga几乎不吸附的原理，用盐酸溶液定期淋洗色谱柱就可将68Ga从68Ge中分离出来。其中，对68Ge的漏穿率、对68Ga的淋洗效率以及长期淋洗下淋洗效率的稳定性是评价68Ge-68Ga发生器性能的重要指标。
68Ge的漏穿率是评价淋洗时68Ge被洗出色谱柱的指标，68Ge的漏穿率越高，则分离出的68Ga的纯度就越低，目前欧洲药典氯化镓[68Ga]溶液标准对68Ge的漏穿率限制为≤0.001%；而68Ga的淋洗效率是评价淋洗时68Ga被洗出色谱柱的指标，68Ga的淋洗效率越高，则获得的68Ga就越多，因此，实际生产过程中，更高的68Ga的淋洗效率以及更低的68Ge的漏穿率往往意味着更好的68Ge-68Ga发生器性能。
1996年，俄罗斯回旋加速器公司首次向市场供应基于改性TiO2材料的68Ge-68Ga发生器，初始淋洗效率为60%-75%，68Ge漏穿率约0.001%（Journal of Nuclear Medicine andMolecular Imaging, 2019, 9, 30−66）；近些年，德国的Eckert&Ziegler公司、比利时的IRE EliT公司等也相继研发了基于TiO2材料的商业化68Ge-68Ga发生器，但其淋洗效率随使用时间的增长而逐渐降低，甚至低至55%以下；美国专利US10357758B2也公开了一种用于核素发生器的色谱吸附材料制备方法，采用该材料制备了33 mCi级68Ge-68Ga发生器，其对于68Ga的初始淋洗效率在75%左右，多次淋洗的淋洗效率能稳定在65%以上，68Ge漏穿率能符合欧洲药典氯化镓[68Ga]溶液标准（≤0.001%）。
可以看出，现有技术公开的68Ge-68Ga发生器对于68Ga的淋洗效率一般不高于75%，这是因为药用级的68Ge-68Ga发生器需要至少满足≤0.001%的68Ge漏穿率，而提高68Ga的淋洗效率往往会伴随着68Ge的漏穿率相应提高，导致68Ga的淋洗效率受到了限制。
基于上述分析，本领域仍需要一种具有更低的68Ge漏穿率和更高且更稳定的68Ga淋洗效率的68Ge-68Ga发生器。
发明内容
基于上述问题，本发明的目的是提供一种68Ge-68Ga发生器，其装载具有优异且稳定性能的吸附剂，使68Ge-68Ga发生器在运行过程中的68Ge漏穿率≤0.0001%，在30mCi级以上活度范围，初始68Ga淋洗效率提高至75%以上，且多次淋洗的淋洗效率能保持在70%以上。
基于上述目的，本发明的技术方案提供了一种68Ge-68Ga发生器，包括填料筒，所述填料筒用于装填吸附剂，所述吸附剂特异性吸附有68Ge；
其中，所述吸附剂为颗粒尺寸为10-300μm，由10-100nm纳米微粒组成，比表面积为30-100m2/g，孔径为5-30nm，表面光滑，呈锐钛矿相的颗粒状二氧化钛。
优选的，所述二氧化钛颗粒尺寸为30-60μm、50-100μm、75-150μm、90-180μm。
进一步的，所述二氧化钛的制备方法为溶胶-凝胶法，包括如下步骤
将钛源经有机醇溶解后加入冰醋酸，得到钛源溶液；
将钛源溶液边搅拌边逐滴滴加至纯化水溶液中，静置得第一凝胶，将第一凝胶经加热保温、再结晶，得第二凝胶；
将第二凝胶经第一焙烧成型后，研碎、筛选粒径为10-300μm的固体颗粒进行表面改性，再经第二焙烧，得到吸附剂。
优选的，所述钛源溶液与纯化水的添加量为1：（0.5-10）体积比，所述边搅拌边逐滴滴加方式的搅拌速度为10-100转/分钟，滴加速率为1-100mL/分钟。
优选的，所述加热保温温度为110-180℃，时间为6-36h。
优选的，利用超声处理对固体颗粒进行表面改性，所述超声功率50-1000W，时间0.5~12h。
优选的，所述第一焙烧温度为300-700℃，所述第二焙烧温度为400-700℃；第一焙烧时间为1-12h，第二焙烧时间为1-6h。
优选的，所述填料筒材质为塑料层析柱、玻璃管、石英管等。
进一步的，所述68Ge-68Ga发生器还包括洗脱管路、铅屏蔽体。
进一步的，根据所装载68Ge活度不同，将所述68Ge-68Ga发生器分为不同的级别。
本发明具有如下有益效果：
1.本发明针对现有技术的68Ge-68Ga发生器中68Ga淋洗效率受到限制，且多次淋洗后的淋洗效率明显降低的问题，提供了一种68Ge-68Ga发生器，通过装载颗粒尺寸为10-300μm，由10-100nm纳米微粒组成，比表面积为30-100m2/g，孔径为5-30nm，且表面光滑，呈锐钛矿相的二氧化钛颗粒，使制备得到的68Ge-68Ga发生器，在30mCi级以上活度范围，68Ge漏穿率降低至约0.0001%，初始68Ga淋洗效率提高至75%以上，且多次淋洗均能保持在70%以上。
附图说明
附图1：50mCi68Ge-68Ga发生器200天的淋洗效率变化及线性拟合图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。若无特殊标明，所列出的量均基于总重并以重量份数描述。本发明不应解释为受限于所述的具体实施例。
如无特殊说明，本说明书中的科技术语的含义与本领域技术人员一般理解的含义相同，但如有冲突，则以本说明书中的定义为准。
术语“淋洗效率”是指当母体核素68Ge衰变成子体核素68Ga后，通过淋洗剂淋洗后收集到的68Ga的实际量与理论量的比值。
术语“漏穿率”是指通过淋洗剂淋洗时，68Ge的淋出率。
术语 “比表面积”是指单位质量吸附材料所具有的总面积，可通过气体吸附法测得。
术语“二氧化钛颗粒尺寸”是指二氧化钛微米颗粒的尺寸，其由纳米微粒聚集而成。
术语“纳米微粒”是指聚集形成二氧化钛微米颗粒的纳米二氧化钛微粒。
术语“孔径”是指微米级二氧化钛内部孔隙的尺寸（微米级二氧化钛由纳米级二氧化钛微粒聚集形成，孔径即为纳米级二氧化钛颗粒之间与颗粒内部孔隙的尺寸）。
在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其它可能的要素。本发明的组合物(包括本文所述的多个实施方式)可包含下列要素、由下列要素组成或基本上由下列要素组成；本文所述的本发明的基本要素和必要限制，以及本文所述的或另外视需求而定的任何其它或任选的成分、组分或限制。
现在开始更详细描述本发明，应当注意，本发明描述的各个方面、特征、实施方式、实施例以及其优点可以相容和/或可以组合在一起。
本申请的实施方式公开了一种68Ge-68Ga发生器，包括填料筒，所述填料筒用于装填吸附剂，所述吸附剂特异性吸附有68Ge；
其中，所述吸附剂为颗粒尺寸为10-300μm，由10-100nm纳米微粒组成，比表面积为30-100m2/g，孔径为5-30nm，表面光滑，呈锐钛矿相的颗粒状二氧化钛。
申请人发现，该性能标准的二氧化钛吸附剂具有更好的吸附性能，可以使68Ge-68Ga发生器的68Ge漏穿率降低至约0.0001%，30-85mCi级以上活度范围，68Ga淋洗效率提高至75%以上，最高达86%，且多次淋洗的淋洗效率能保持在70%以上。
可理解，本申请所述吸附剂粒径为10-300μm，是指粒径范围在10-300μm内的二氧化钛颗粒均可，可以为具体的粒径，如10μm、50μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm，或者粒径在10-300μm内的任何范围，例如10-50μm、30-60μm、50-150μm、20-200μm、130-260μm、200-300μm范围内；优选为30-60μm、50-100μm、75-150μm、90-180μm粒径范围。比表面积、纳米颗粒尺寸、孔径如上所述，例如比表面积可以为30 m2/g 、40 m2/g 、70 m2/g 、85 m2/g 、100 m2/g ，也可以为30-50 m2/g 、50-100 m2/g 、80-100 m2/g 比表面积范围内；纳米颗粒尺寸可以为10nm、20 nm 、50 nm 、60 nm 、80 nm 、100 nm ，或者10-30、20-60 nm 、50-100nm 范围内；孔径可以为5 nm 、10 nm 、15 nm 、20 nm 、30 nm，或者5-10 nm 、10-25nm、20-30 nm 范围内。
在本实施方式中，10-300μm级颗粒状二氧化钛可以降低68Ge漏穿率，比表面积影响晶型结构，从而影响着二氧化钛锐钛矿相的得率、孔径以及表面光滑度影响着68Ga淋洗效率；在二氧化钛满足上述标准的情况下，才能降低68Ge-68Ga发生器的68Ge漏穿率以及提高68Ga淋洗效率以及淋洗稳定性。
在本实施方式中，所述二氧化钛的制备方法为溶胶-凝胶法，包括如下步骤：将钛源经有机醇溶解后加入冰醋酸，得到钛源溶液；将钛源溶液边搅拌边逐滴滴加至纯化水溶液中，静置得第一凝胶，将第一凝胶经加热保温、再结晶，得第二凝胶；将第二凝胶经第一焙烧成型后，研碎、筛选粒径为10-300μm的固体颗粒进行表面改性，再经第二焙烧，得到吸附剂。
在本实施方式中，所述钛源溶液的具体制备方法为常规溶胶-凝胶法，即将钛源（例如：钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯等）利用有机醇溶液溶解，之后添加抑制剂（例如冰醋酸等）抑制其水解，形成钛源溶液；本申请不做特别限定，仅提供优选实施方式。
在一个优选实施方式中，所述钛源溶液的制备方法为：
S1.将钛源（例如：钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯、钛酸四已酯等钛源）溶解在C2-C5醇溶液中，混合均匀，得到澄清透明溶液。该步骤的目的是为了溶解钛源。其中，钛源与C2-C5醇溶液体积比范围优选为2：（0.5-20）、钛源更优选为钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯、醇溶液更优选为异丙醇、当醇溶液为异丙醇时，钛源与异丙醇体积比范围更优选为1：（3-6）。
S2.将所得澄清透明溶液边搅拌边逐滴滴加至冰醋酸中，得到白色浑浊溶液，放置一段时间得到澄清透明溶液，即为钛源溶液。该步骤的目的是抑制钛源水解。其中，钛源与冰醋酸体积比范围优选为1：（0.5-10），更优选为1:1。
现有技术一般采用硫酸法、氯化法等制备二氧化钛，其工艺复杂、能耗高、废弃物多且制得的二氧化钛的金属杂质含量高、晶型复杂，无法用作68Ge-68Ga发生器吸附填料；US10357758B2公开的用于68Ge-68Ga发生器吸附填料的二氧化钛的初始吸附效率为75%，长期淋洗的淋洗效率稳定在65%左右，同时根据现有技术公开的数据可知，在满足68Ge的漏穿率符合欧洲药典对于氯化镓[68Ga]溶液标准（≤0.001%）的前提下，68Ga的淋洗效率一般不高于75%，且经多次淋洗后还会出现淋洗效率显著下降的问题。溶胶-凝胶法制备方法简单快捷、环境友好，无其他金属离子引入风险，因此逐渐成为技术人员关注的重点。但是，现有技术溶胶-凝胶法制备得到的二氧化钛一般为纳米级，这是因为钛源经有机醇和抑制剂作用形成钛源溶液后，其在纯化水中聚集形成的是1nm左右的溶胶粒子，虽然该溶胶粒子在静置过程中进一步生长形成了凝胶，但该凝胶仅是溶胶粒子之间的搭接，其本质仍然是纳米级的二氧化钛水合物，因此，将该凝胶经直接干燥、焙烧、粉碎后，得到的80%以上为纳米级二氧化钛，该二氧化钛由于粒径过小，填充至色谱柱后，容易使色谱柱柱压过大，增加洗脱流失率以及68Ge漏穿率；在采用冰醋酸为抑制剂的情况下，虽然也可以筛选得到部分微米级二氧化钛颗粒（纳米级二氧化钛通过聚集形成），但得率一般低于20%，且得率不稳定，同时，该微米级二氧化钛颗粒的吸附性能和漏穿率也达不到要求。
基于此，本申请在钛源凝胶化阶段进行了二次凝胶，对第一凝胶进行加热保温，使其再结晶，由此使纳米级的溶胶粒子聚集生长成的第一凝胶，经二次加热保温后，其溶胶粒子的粒径聚集形成第二凝胶，由此使得焙烧、研碎后的二氧化钛以微米级的粒径存在。
需要说明的是，为了使二氧化钛达到微米级的粒径，制备钛源溶液的抑制剂需限定为冰醋酸；现有技术中抑制剂一般包括冰醋酸、乙醇胺、氨水、乙酰丙酮等，但申请人发现，添加其他抑制剂即使经过二次凝胶，也无法筛选得到符合要求的微米级的二氧化钛，而只有抑制剂为冰醋酸时，才能达到上述要求。
但申请人进一步发现，在抑制剂为冰醋酸的前提下，不管是一次凝胶还是二次凝胶，经一次焙烧后筛选出的微米级二氧化钛的漏穿率和淋洗效率均不理想。
这是因为一次焙烧得到的微米级二氧化钛，是通过纳米级二氧化钛在二次凝胶时进一步聚集得到的，在一次焙烧的条件下，聚集形成微米级二氧化钛的纳米二氧化钛晶粒过小，导致材料比表面积过大，表面活性位点过多，导致材料对锗和镓的吸附能力均较高，难以达到分离效果；另一方面，一次焙烧后得到的二氧化钛表面粘附着较多的极细颗粒，造成晶粒表面粗糙，比表面积增大，并且极细颗粒附着并不牢固，在淋洗时随淋洗剂洗出，导致68Ge漏穿大幅升高，影响68Ga的淋洗效率以及多次淋洗后的稳定性。
针对上述问题，申请人发现，在形成微米级二氧化钛的前提下，二氧化钛颗粒尺寸为10-300μm，由10-100nm范围的纳米级二氧化钛微粒组成，比表面积为30-100m2/g，孔径为5-30nm，且表面光滑，呈锐钛矿相时，将其作为68Ge-68Ga发生器的吸附剂的性能会大大增高。
基于此，本申请在第一次焙烧之后对得到的二氧化钛进行表面改性，使二氧化钛颗粒表面光滑，同时去除表面的极细颗粒；之后再经过二次焙烧，两次焙烧使得到的微米级二氧化钛中，聚集形成微米级二氧化钛的纳米级二氧化钛颗粒尺寸范围为10-100nm，纳米级二氧化钛孔径为5-30nm，比表面积为30-100m2/g，且表面光滑，呈锐钛矿相，该二氧化钛用于68Ge-68Ga发生器吸附剂时，在不同68Ge装载活度下68Ge漏穿率均降低至约0.0001%，初始68Ga淋洗效率提高至75%以上，且多次淋洗能保持在70%以上。
在上述实施方式中，控制聚集形成微米级二氧化钛的纳米二氧化钛颗粒尺寸范围为10-100nm，是因为该尺寸范围的二氧化钛纳米颗粒含有大量的晶界，这些晶界可以消除晶体缺陷，相较于尺寸范围大于100nm的晶粒，其更耐辐射，提高了微米级二氧化钛的性能，但上述二氧化钛对68Ge和68Ga均有吸附能力，因此需要控制纳米级二氧化钛的孔径范围在5-30nm，比表面积为30-100m2/g，增大对68Ge和68Ga的吸附选择性，使该二氧化钛吸附剂在增加对68Ge的吸附能力的同时尽可能减小对68Ga的吸附，因此表现出68Ga淋洗效率提高并且68Ge漏穿率降低的特点。
由此，使制备得到的二氧化钛吸附剂符合颗粒尺寸为10-300μm，由10-100nm二氧化钛纳米微粒组成，比表面积为30-100m2/g，孔径为5-30nm，且表面光滑，呈锐钛矿相的标准，使该二氧化钛作为68Ge-68Ga发生器的吸附剂时，在不同68Ge装载活度下68Ge漏穿率均降低至约0.0001%，初始68Ga淋洗效率提高至75%以上，且多次淋洗（200天的淋洗周期内）均能保持在70%以上。
在进一步的实施方式中，钛源凝胶化步骤中将钛源溶液边搅拌边逐滴滴加至纯化水溶液，需控制搅拌速度为10-100转/分钟，滴加速率为1-100mL/分钟。这是因为搅拌速度和滴加时间对于溶胶粒子的粒径也有一定影响，合理控制搅拌速度和滴加时间有利于增加形成第一凝胶的溶胶粒子的粒径，从而缩短形成第二凝胶时，溶胶粒子由纳米级生长至微米级的时间，以及增加研碎后，微米级粒径二氧化钛的数量。在该实施方式中，钛源溶液与纯化水的添加量本领域技术人员可常规选择，本申请优选为1：（0.5-10）体积比。
在进一步的实施方式中，在形成第二凝胶时的加热保温温度为110-180℃，时间为6-36h。加热保温的温度和时间影响这溶胶粒子从纳米级生长为微米级的速率和大小，本领域技术人员在获知本申请技术原理后可根据想要得到的溶胶粒子的大小进行常规选择。但在本申请中，由于需要获得更多的10-300微米级的二氧化钛，因此，保温温度优选为110-180℃，保温时间优选为6-36h。
在进一步的实施方式中，所述表面改性的目的是为了获得表面光滑，同时去除表面的极细颗粒的二氧化钛，可通过振荡、涡旋、超声等方式进行，本申请优选为超声，所述超声功率50-1000W，时间0.5~12h。
在优选的实施方式中，所述研碎、筛选粒径为30-60μm、50-100μm、75-150μm、90-180μm的固体颗粒；申请人发现上述粒径的组合能进一步提升二氧化钛作为吸附剂的性能。
在进一步的实施方式中，所述第一焙烧温度为300-700℃，所述第二焙烧温度为400-700℃。申请人发现，焙烧温度和焙烧时间影响着二氧化钛的比表面积。上述焙烧温度能够最大程度获得30-100m2/g的比表面积的二氧化钛；所述焙烧时间优选为第一焙烧时间为1-12h，第二焙烧时间为1-6h。
可理解，第二凝胶形成之后，为了去除凝胶表面残留的溶剂，还包括常规溶胶-凝胶法公开的，将第二凝胶置于烘箱中进一步加热去除残留溶剂的步骤，所述烘干温度优选为110-180℃，其目的是去除表面残留的有机醇和冰醋酸。
可理解，所述表面改性时需要将固体颗粒置于纯化水溶液中，便于通过振荡去除极细微粒以及使表面光滑，为了增进其作用，纯化水还可以常规替换为0.1mol/L的盐酸溶液，同时表面改性之后还需要烘干至表面干燥，烘干温度优选为110-180℃。
在一些优选实施方式中，所述填料筒材质为塑料层析柱、玻璃管、石英管等。
在一些优选实施方式中，所述68Ge-68Ga发生器还包括洗脱管路、铅屏蔽体。
在一些优选实施方式中，根据所装载68Ge活度不同，将所述68Ge-68Ga发生器分为不同的级别。例如，根据所装载68Ge活度不同，可以得到30 mCi级、50 mCi级、80 mCi级的68Ge-68Ga发生器。
需要说明的是，上述装载活度仅为本申请优选装载活度，而不应解释为对装载活度的限制，本申请制备得到的二氧化钛由于性能优良，可以制备成微居里级、毫居里级和百毫居里级等不同装载活度的68Ge-68Ga发生器。
实施例
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。
除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本领域常规的试剂、方法和设备。
实施例1制备二氧化钛吸附剂
1.将50mL的钛酸四丁酯逐滴滴加至200mL异丙醇中，混合均匀得到澄清透明溶液；将澄清透明溶液逐滴滴加50mL冰醋酸，室温放置24h，得到钛源溶液；
2.将钛源溶液以55转/min 的搅拌速度、5mL/min的滴加速度边搅拌边逐滴滴加至200mL纯化水中，室温放置24h转化为第一凝胶，将第一凝胶置于空气循环烘箱中加热至150℃保温24h，得到第二凝胶；
3.将第二凝胶置于马弗炉中，以5℃/min升温速率升温至400℃，焙烧4h，室温自然降温。取出，置研钵中研碎，过网筛，筛选50-180μm范围区间固体颗粒;
4.将筛选的固体颗粒置0.1M HCl溶液中，超声2h，超声功率为200w，漂洗去除极细微粒，多次清洗后置烘箱中烘干，烘干温度150℃，烘干后的固体颗粒置马弗炉中，以5℃/min升温速率升温至500℃，焙烧3h，室温自然降温，取出，即得二氧化钛吸附剂。
实施例2制备二氧化钛吸附剂
1.将50mL的钛酸四丁酯逐滴滴加至200mL无水乙醇中，混合均匀得到澄清透明溶液；将澄清透明溶液逐滴滴加50mL冰醋酸，室温放置24h，得到钛源溶液；
2.将钛源溶液以10转/min 的搅拌速度、50mL/min的滴加速度边搅拌边逐滴滴加至1500mL纯化水中，室温放置24h转化为第一凝胶，将第一凝胶置于空气循环烘箱中加热至110℃保温26h，得到第二凝胶；
3.将第二凝胶置于马弗炉中，以5℃/min升温速率升温至300℃，焙烧1h，室温自然降温。取出，置研钵中研碎，过网筛，筛选10-300μm范围区间固体颗粒;
4.将筛选的固体颗粒置0.1M HCl溶液中，超声6h，超声功率为50w，漂洗去除极细微粒，多次清洗后置烘箱中烘干，烘干温度150℃，烘干后的固体颗粒置马弗炉中，以5℃/min升温速率升温至400℃，焙烧1h，室温自然降温，取出，即得二氧化钛吸附剂。
实施例3制备二氧化钛吸附剂
1.将50mL的钛酸四丁酯逐滴滴加至200mL正丁醇中，混合均匀得到澄清透明溶液；将澄清透明溶液逐滴滴加50mL冰醋酸，室温放置24h，得到钛源溶液；
2.将钛源溶液以100转/min 的搅拌速度、100mL/min的滴加速度边搅拌边逐滴滴加至3000mL纯化水中，室温放置24h转化为第一凝胶，将第一凝胶置于空气循环烘箱中加热至180℃保温36h，得到第二凝胶；
3.将第二凝胶置于马弗炉中，以5℃/min升温速率升温至700℃，焙烧12h，室温自然降温。取出，置研钵中研碎，过网筛，筛选75-150μm范围区间固体颗粒;
4.将筛选的固体颗粒置0.1M HCl溶液中，超声12h，超声功率为1000w，漂洗去除极细微粒，多次清洗后置烘箱中烘干，烘干温度150℃，烘干后的固体颗粒置马弗炉中，以5℃/min升温速率升温至700℃，焙烧6h，室温自然降温，取出，即得二氧化钛吸附剂。
实施例4制备二氧化钛吸附剂
1.将50mL的钛酸四丁酯逐滴滴加至200mL异戊醇中，混合均匀得到澄清透明溶液；将澄清透明溶液逐滴滴加50mL冰醋酸，室温放置24h，得到钛源溶液；
2.将钛源溶液以80转/min 的搅拌速度、20mL/min的滴加速度边搅拌边逐滴滴加至800mL纯化水中，室温放置24h转化为第一凝胶，将第一凝胶置于空气循环烘箱中加热至165℃保温35h，得到第二凝胶；
3.将第二凝胶置于马弗炉中，以5℃/min升温速率升温至550℃，焙烧4.5h，室温自然降温。取出，置研钵中研碎，过网筛，筛选50-100μm范围区间固体颗粒;
4.将筛选的固体颗粒置0.1M HCl溶液中，超声8h，超声功率为120w，漂洗去除极细微粒，多次清洗后置烘箱中烘干，烘干温度150℃，烘干后的固体颗粒置马弗炉中，以5℃/min升温速率升温至550℃，焙烧2h，室温自然降温，取出，即得二氧化钛吸附剂。
实施例5制备二氧化钛吸附剂
1.将50mL的钛酸四丁酯逐滴滴加至200mL异戊醇中，混合均匀得到澄清透明溶液；将澄清透明溶液逐滴滴加50mL冰醋酸，室温放置24h，得到钛源溶液；
2.将钛源溶液以30转/min 的搅拌速度、70mL/min的滴加速度边搅拌边逐滴滴加至2200mL纯化水中，室温放置24h转化为第一凝胶，将第一凝胶置于空气循环烘箱中加热至170℃保温30h，得到第二凝胶；
3.将第二凝胶置于马弗炉中，以5℃/min升温速率升温至600℃，焙烧8h，室温自然降温。取出，置研钵中研碎，过网筛，筛选90-180μm范围区间固体颗粒;
4.将筛选的固体颗粒置0.1M HCl溶液中，超声1h，超声功率为800w，漂洗去除极细微粒，多次清洗后置烘箱中烘干，烘干温度150℃，烘干后的固体颗粒置马弗炉中，以5℃/min升温速率升温至650℃，焙烧5h，室温自然降温，取出，即得二氧化钛吸附剂。
对比例1制备二氧化钛吸附剂
采用现有技术溶胶-凝胶法进行制备，其中抑制剂选择氨水（30%），具体为：
1.将50mL的钛酸四异丙酯滴加至200mL异丙醇中，混合均匀得到澄清透明溶液；
2.将上述澄清透明溶液边搅拌边逐滴滴加氨水（30%）调节pH≥7，室温放置24h，得到钛源溶液；
3.将钛源溶液边搅拌边逐滴滴加至200mL纯化水中，室温放置24h转化为第一凝胶，将凝胶置旋转蒸发仪上90℃旋蒸除去溶剂。
4.将第一凝胶置马弗炉中，以5℃/min升温速率升温至400℃，焙烧4h，室温自然降温。取出，置研钵中研碎，过网筛，得到黄白色固体粉末。
网筛结果：对比例1采用传统溶胶-凝胶法制备的二氧化钛，且抑制剂限定为氨水（30%），研碎后无法网筛出10-300μm范围较为致密的二氧化钛颗粒，难以用于核素发生器吸附填料。
对比例2制备二氧化钛吸附剂
采用现有技术溶胶-凝胶法进行制备，其中抑制剂选择冰醋酸，具体为：
1.将50mL的钛酸四异丙酯滴加至200mL异丙醇中，混合均匀得到澄清透明溶液；
2.将上述澄清透明溶液边搅拌边逐滴滴加50mL冰醋酸，室温放置24h，得到钛源溶液；
3.将钛源溶液边搅拌边逐滴滴加至200mL纯化水中，室温放置24h转化为第一凝胶，将凝胶置旋转蒸发仪上90℃旋蒸除去溶剂。
4.将第一凝胶置马弗炉中，以5℃/min升温速率升温至400℃，焙烧4h，室温自然降温。取出，置研钵中研碎，过网筛，得到黑色或黄白色固体粉末。
网筛结果：对比例2采用传统溶胶-凝胶法制备的二氧化钛，且抑制剂限定为冰醋酸，研碎后网筛出10-300μm范围的二氧化钛颗粒，得率为18%，得率过低且杂质较多，难以用作68Ge-68Ga发生器吸附剂。
对比例3制备二氧化钛吸附剂
制备方法同实施例1，不同之处在于，对比例3将第一次焙烧之后筛选（步骤3）得到的二氧化钛颗粒直接使用，不进行步骤4过程。
对比例4制备二氧化钛吸附剂
制备方法同实施例1，不同之处在于，对比例4将步骤4超声清洗、烘干后的二氧化钛颗粒直接使用，不进行后续二次焙烧过程。
对比例5 制备二氧化钛吸附剂
制备方法同实施例1，不同之处在于，对比例5将第一次焙烧之后筛选（步骤3）得到的二氧化钛颗粒直接进行二次焙烧，不进行超声清洗过程。
实施例6制备2mCi级68Ge-68Ga发生器
首先称取实施例1-5、对比例3-5制备得到的吸附剂5g置带砂芯的玻璃管中，并加入玻璃棉和筛板压实，组装成发生器冷柱，再使用250mL 0.1M盐酸溶液冲洗冷柱。再将TiO2冷柱放置在铅屏蔽体中，组装铅屏蔽体、发生器外壳和配件，组装成冷发生器。取2mCi的68Ge溶液置西林瓶中，通过注射器正压压注的方式将68Ge溶液注入冷发生器中，继续压注空气，排空柱中残留液体，再使用250mL 0.1M盐酸溶液缓慢淋洗柱子，压注空气，排空柱中残留液体，即得2mCi级68Ge-68Ga发生器。
实施例7制备30mCi级以上68Ge-68Ga发生器
首先称取实施例1制备得到的吸附剂5g置带砂芯的玻璃管中，并加入玻璃棉和筛板压实，组装成发生器冷柱，再使用250mL 0.1M盐酸溶液冲洗冷柱。再将TiO2冷柱放置在铅屏蔽体中，组装铅屏蔽体、发生器外壳和配件，组装成冷发生器。取30~85mCi的68Ge溶液置西林瓶中，通过注射器正压压注的方式将68Ge溶液注入冷发生器中，继续压注空气，排空柱中残留液体，再使用250mL 0.1M盐酸溶液缓慢淋洗柱子，压注空气，排空柱中残留液体，分别制得30mCi级、50mCi级、85mCi级的68Ge-68Ga发生器，并长期淋洗考察相关性能指标。
试验例1 2mCi级68Ge-68Ga发生器性能考察
68Ge-68Ga发生器淋洗：取2mL 0.1M盐酸溶液至10mL无菌注射器中，通过正压压注的方式缓慢淋洗发生器，并压注空气排空柱中残留液体，收集淋洗液至无菌西林瓶中，即得氯化镓[68Ga]溶液。测量淋洗液活度，得到2mCi级68Ge-68Ga发生器的淋洗效率、68Ge漏穿率及多次淋洗的淋洗效率。
试验例2 30mCi级以上68Ge-68Ga发生器性能考察
68Ge-68Ga发生器淋洗：取5mL 0.1M盐酸溶液至10mL无菌注射器中，通过正压压注的方式缓慢淋洗发生器，并压注空气排空柱中残留液体，收集淋洗液至无菌西林瓶中，即得氯化镓[68Ga]溶液。。测量淋洗液活度，得到30mCi、50mCi、85mCi活度下的68Ge-68Ga发生器的淋洗效率、68Ge漏穿率及多次淋洗的淋洗效率。
实验结果：
表1.实施例6中2mCi级68Ge-68Ga发生器性能测试；
表2.实施例7中30mCi级以上68Ge-68Ga发生器的淋洗效率；
表3. 实施例7中30mCi级以上68Ge-68Ga发生器的68Ge漏穿率；
表4. 市售常见68Ge-68Ga发生器性能。
表1
。
结果分析：由表1可知，实施例1-5所用吸附剂制备的2mCi的68Ge-68Ga发生器，68Ge漏穿率均≤0.0001%，符合68Ge-68Ga发生器基本性能和质量要求，可用于68Ge-68Ga发生器商业化开发。可以看出，与现有技术68Ge-68Ga发生器的性能相比，2mCi的68Ge-68Ga发生器初始淋洗效率与现有技术保持一致。这是由于68Ge-68Ga发生器的淋洗效率与68Ge装载活度有一定关系，在2-30mCi范围内，由于68Ge装载活度较小，处于不饱和状态，因而淋洗效率看不出区别或者提升不明显，但68Ge漏穿率明显降低，说明采用本申请制备方法制备得到的二氧化钛的性能相较于现有技术具有明显的提升；另一方面，对比例1（将抑制剂替换为氨水）或对比例2（不进行二次凝胶）的制备方法无法制备得到微米级二氧化钛或得率太低，而对比例3、对比例4、对比例5制备得到的吸附剂用于68Ge-68Ga发生器的性能过低，其淋洗效率较低，并且68Ge漏穿远远高于0.001%，难以用于商业开发。说明在采用溶胶-凝胶法制备二氧化钛时，抑制剂需要明确为冰醋酸、且需要在二次凝胶的状态下焙烧、清洗，并控制具体的焙烧温度和时间，才能制备得到颗粒尺寸为10-300μm、二氧化钛纳米颗粒尺寸范围为10-100nm，孔径为5-30nm，比表面积为30-100m2/g，且表面光滑，呈锐钛矿相的二氧化钛，该二氧化钛作为吸附剂才能提高68Ge-68Ga发生器的性能。
进一步的，对比例1-5制备得到的二氧化钛均不具有商业开发前景，而实施例1-5制备得到的二氧化钛吸附剂性能差别不大，因而后续试验将针对实施例1与现有技术做对比。
表2
。
表3
。
表4
。
结果分析：由表2-表4可知，在30-85mCi装载活度范围，初始淋洗效率均在80%以上，最高达86%，长期淋洗（平均淋洗时间6个月）后的淋洗效率仍能保持在70%以上；与现有市售常见的几款68Ge-68Ga发生器相比（表4），在68Ge漏穿率降低（约0.0001%）的前提下，初始淋洗效率提高至80%以上，淋洗200天后的淋洗效率仍能保持在70%以上。由此说明通过本申请制备方法制备得到的二氧化钛用于68Ge-68Ga发生器的性能得到了极大的提升。
表4数据长期淋洗效率时间说明：现有技术对于长期淋洗效率并未做明确规定，不同厂家对于长期淋洗的规定也不同，常见公开的长期淋洗数据为200天淋洗时间或200次淋洗，医药级68Ge-68Ga发生器有效期一般最高为12个月，化工级68Ge-68Ga发生器甚至高达3年（基于不同的性能指标，如俄罗斯的68Ge-68Ga发生器以淋洗效率≥45%，68Ge漏穿≤0.005%定有效期可至3年），因此，本申请以200天作为长期淋洗效率对比时间。
进一步的，图1为50mCi级68Ge-68Ga发生器200天的淋洗效率变化图，可以看出淋洗效率随淋洗次数增加缓慢降低，并呈现上下波动的趋势；基于上述趋势，通过线性拟合得到变化公式（y=(-2.06×10-4)x+0.798），并通过计算可以得出，在12个月后，淋洗效率仍能维持在70%以上（根据公式，将淋洗天数x=365带入公式计算得y=72%）。并且多次淋洗68Ge漏穿率稳定在约0.0001%，远远小于欧洲药典氯化镓[68Ga]溶液标准对68Ge的漏穿率限制为≤0.001%。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.68Ge-68Ga发生器，其特征在于，包括填料筒，所述填料筒用于装填吸附剂，所述吸附剂特异性吸附有68Ge；
其中，所述吸附剂为颗粒尺寸为10-300μm，由10-100nm纳米微粒组成，比表面积为30-100m2/g，孔径为5-30nm，表面光滑，呈锐钛矿相的颗粒状二氧化钛。
2.根据权利要求1所述68Ge-68Ga发生器，其特征在于，所述吸附剂颗粒尺寸为30-60μm、50-100μm、75-150μm、90-180μm。
3.根据权利要求1或2所述68Ge-68Ga发生器，其特征在于，所述二氧化钛吸附剂的制备方法为溶胶-凝胶法，包括如下步骤：
将钛源经有机醇溶解后加入冰醋酸，得到钛源溶液；
将钛源溶液边搅拌边逐滴滴加至纯化水溶液中，静置得第一凝胶，将第一凝胶经加热保温、再结晶，得第二凝胶；
将第二凝胶经第一焙烧成型后，研碎、筛选粒径为10-300μm的固体颗粒进行表面改性，再经第二焙烧，得到吸附剂。
4.根据权利要求3所述68Ge-68Ga发生器，其特征在于，所述钛源溶液与纯化水的添加量为1：（0.5-10）体积比，所述边搅拌边逐滴滴加方式的搅拌速度为10-100转/min，滴加速率为1-100mL/min。
5.根据权利要求3所述68Ge-68Ga发生器，其特征在于，所述加热保温温度为110-180℃，时间为6-36h。
6.根据权利要求3所述68Ge-68Ga发生器，其特征在于，利用超声处理对固体颗粒进行表面改性，所述超声功率50-1000W，时间0.5~12h。
7.根据权利要求3所述68Ge-68Ga发生器，其特征在于，所述第一焙烧温度为300-700℃，所述第二焙烧温度为400-700℃；第一焙烧时间为1-12h，第二焙烧时间为1-6h。
8.根据权利要求1所述68Ge-68Ga发生器，其特征在于，所述填料筒材质为塑料层析柱、玻璃管、石英管等。
9.根据权利要求1所述68Ge-68Ga发生器，其特征在于，所述68Ge-68Ga发生器还包括洗脱管路、铅屏蔽体。
10.根据权利要求1所述68Ge-68Ga发生器，其特征在于，根据所装载68Ge活度不同，将所述68Ge-68Ga发生器分为不同的级别。
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