CN116440297A - 一种放射性碳微球及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种放射性碳微球及其制备方法和应用。该放射性碳微球包括多孔碳微球和包含放射性核素的络合物；其中，多孔碳微球具有介孔结构，介孔的平均孔径为2～15nm；包含放射性核素的络合物分布于介孔的孔洞内；多孔碳微球的比表面积为6～30m2/g，多孔碳微球的介孔平均孔径为2～15nm。本发明中的放射性碳微球对放射性核素负载率高，静置流失率和振动流失率低，有效提高了放射性碳微球的运输储存期间的安全性，提升放射性碳微球的医学应用可能性；而且，该放射性碳微球的制备方法简单。

Description

一种放射性碳微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医疗领域，具体涉及一种放射性碳微球及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一类疾病，目前有多种治疗手段，包括化学治疗、放射治疗、介入治疗、生物免疫治疗等。作为其中一种疗法，对癌症患者定位提供放射性材料已经取得了较大进展，放射性材料被掺入到可以直接植入癌实体瘤中的小颗粒中，利用放射性元素释放的α或β射线来实现局部细胞杀伤，降低对肿瘤细胞周围正常细胞的影响，在保证治疗效果的情况下尽量提升安全性。
近年来发展的选择性内照射治疗(SIRT)技术，就是将放射性材料制备成具有规则尺寸的微球，用于注入到目标器官的动脉血液供应中，利用特定部位毛细血管和微球尺寸形成栓塞，将放射性微球固定到病灶部位，利用放射性元素发射的射程极短的射线杀伤周围肿瘤细胞，避免微球在血液中流到不希望的地方而造成副作用。
目前SIRT技术存在多种具体应用。其中一种是玻璃微球，其通过将89Y2O3作为成分制备成玻璃微球，并需要将其在核反应堆中进行中子轰击从而转化成放射性的90Y。该种微球存在诸多问题，玻璃微球密度较大(3.6g/mL)，显著高于血液的平均密度(约1.1g/mL)，因此较易在血液中提前沉降，在注射时需一次性快速注射，利用血液湍流减少沉降，但效果并不理想；同时核反应堆资源较难获取，导致原料供应不稳定，并且辐照后会产生释放γ射线的同位素，产生副作用。另一种是90Y负载的树脂微球，其采用聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物作为载体，其密度与血液的较为接近，不存在易沉降的现象，但在树脂微球制备和负载上存在较高技术难度，且其可能存在Y元素脱落流失的情况，存在一定副作用的可能。
近年来，碳材料微球在吸附、催化、药物输送、能量储存等方面表现出了潜在的应用前景。碳材料一般分为实心碳材料微球、空心碳材料微球、多孔碳材料微球三种。其中，多孔碳材料微球具有高比表面积、高化学稳定性、高吸附性等优良的性质，在电池、吸附等领域具有广泛的应用。碳材料微球作为吸附载体用于负载药物乃至是放射性元素已有了一定研究，但公开内容较少，仍有待进一步研究。
发明内容
本发明所要解决的问题在于克服现有技术中碳微球无法同时实现负载率高、放射性元素流失率低的缺陷，提供一种放射性碳微球及其制备方法和应用。本发明中的放射性碳微球对放射性核素负载率高，静置流失率和振动流失率低，有效提高了放射性碳微球的运输储存期间的安全性，提升放射性碳微球的医学应用可能性；而且，该放射性碳微球的制备方法简单。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供的技术方案之一为：一种放射性碳微球。该放射性碳微球包括多孔碳微球和包含放射性核素的络合物；
其中，所述多孔碳微球具有介孔结构，所述介孔的平均孔径为2～15nm；所述包含放射性核素的络合物分布于所述介孔的孔洞内；
所述多孔碳微球的比表面积为6～30m2/g。
本发明中，所述多孔碳微球的粒径可为1～150μm，优选为1～100μm，更优选为10～60μm。
本发明中，所述多孔碳微球的比表面积可为10～30m2/g，优选为12～26m2/g，例如14.5m2/g或25.5m2/g。
本发明中，所述介孔的平均孔径可为5～10nm，优选为6～9nm，例如6.44nm或8.48nm。
本发明中，所述包含放射性核素的络合物中，所述放射性核素可选自90Y、32P、192Ir、103Pd、89Sr、226Ra、131I、125I、188Re、186Re、153Sm、166Ho、111In、99mTc、192Ir、226Ra、177Lu、225Ac、212Bi、213Bi和223Ra中的一种或多种，优选为90Y。
本发明中，所述多孔碳微球与所述放射性核素的用量比优选为1：(0.033～0.233)，更优选为1：(0.067～0.233)，进一步优选为1：(0.1～0.233)，更进一步优选为1：(0.113～0.167)。例如，当所述多孔碳微球的质量为0.15g时，所述络合物中包含的放射性核素的质量为5～35mg；或者，当所述多孔碳微球的质量为0.15g时，所述络合物中包含的放射性核素的质量为10～35mg；或者，当所述多孔碳微球的质量为0.15g时，所述络合物中包含的放射性核素的质量为15～35mg；或者，当所述多孔碳微球的质量为0.15g时，所述络合物中包含的放射性核素的质量为17～25mg。
本发明中，所述包含放射性核素的络合物优选由包含放射性核素的溶液和包含沉淀剂的溶液反应得到。
其中，当所述放射性核素为90Y时，所述包含放射性核素的溶液优选为90YCl3溶液。
所述包含沉淀剂的溶液中，沉淀剂优选为酒石酸、EDTA和磷酸钠中的一种或多种；更优选为酒石酸，或者，EDTA，或者，酒石酸和磷酸钠。所述EDTA优选为EDTA-2Na。
本发明提供的技术方案之二为：一种放射性碳微球的制备方法。该放射性碳微球的制备方法包括下述方式一或方式二中的步骤：
方式一：将多孔碳微球和包含放射性核素的溶液混合后，再加入包含沉淀剂的溶液，得到反应溶液，反应，即可；
方式二：将多孔碳微球和包含沉淀剂的溶液混合后，再加入包含放射性核素的溶液，得到反应溶液，反应，即可。
本发明中，优选地，方式一和方式二中，所述多孔碳微球具有介孔结构，所述介孔的平均孔径为2～15nm；所述多孔碳微球的比表面积均为6～30m2/g。
本发明中，所述放射性核素在所述反应溶液中的浓度可为0.02～0.15mol/L，优选为0.05～0.12mol/L。
本发明中，优选地，沉淀剂在所述反应溶液中的摩尔浓度相对于所述放射性核素在所述反应溶液中的摩尔浓度过量，更优选为1.5～4倍，例如沉淀剂的摩尔浓度相对于所述放射性核素的摩尔浓度为2倍、2.3倍、2.5倍、2.8倍、3倍、3.2倍、3.5倍或3.8倍。
本发明中，所述包含沉淀剂的溶液可为酒石酸溶液、EDTA溶液和磷酸钠溶液中的一种或多种；优选为酒石酸溶液，或者，EDTA溶液，或者，酒石酸溶液和磷酸钠溶液的混合溶液。所述EDTA溶液优选为EDTA-2Na溶液。
本发明中，所述反应完成后，所述包含放射性核素的络合物可分布于所述介孔的孔洞中；优选地，所述包含放射性核素的络合物固定在所述介孔的孔洞内。
本发明中，所述反应的时间可为0.5～1.5h，例如0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h、1.1h、1.2h、1.3h或1.4h。
本发明中，所述反应完成后，还可包括清洗的步骤。所述清洗的操作和条件可为本领域常规，例如用去离子水反复冲洗。
本发明中，所述多孔碳微球的制备方法优选包括如下步骤：对树脂微球(例如酚醛树脂微球或聚苯乙烯微球)进行煅烧。
其中，所述煅烧的温度优选为400～800℃。由室温升温至煅烧温度(400～800℃)的过程中，升温速率可为本领域常规，例如3℃/min～10℃/min。
其中，所述煅烧的时间优选为3～6h，更优选为4h。
其中，所述煅烧的气氛优选为Ar气气氛。
本发明中，当所述放射性碳微球的制备方法包括对酚醛树脂微球进行煅烧的步骤时，所述酚醛树脂微球可为本领域常规。
优选地，所述酚醛树脂微球的平均粒径为1～100μm，优选为10～60μm，更优选为30～50μm。
更优选地，所述酚醛树脂微球采用如下方法制得：将间苯二酚、水、碱性催化剂、甲醛和分散剂的混合液，在60～85℃下反应40～60h，即可，例如在65℃、68℃、70℃、75℃或80℃下反应45h、48h、50h、55h或58h。
其中，所述混合液优选在85℃下反应48h。
其中，所述碱性催化剂优选选自NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3和K2CO3中的一种或多种；更优选为Na2CO3。
其中，所述分散剂优选为正庚烷、硅油、玉米油和橄榄油中的一种或多种；更优选为硅油。
其中，所述混合液反应完成后，优选还包括固液分离、清洗和干燥步骤。
本发明中，当所述放射性碳微球的制备方法包括对聚苯乙烯微球进行煅烧的步骤时，所述聚苯乙烯微球可为本领域常规，例如，聚苯乙烯-二乙烯基苯微球，如美国杜邦AmberChromTM XT30的聚苯乙烯微球。
本发明提供的技术方案之三为：一种放射性碳微球。该放射性碳微球由如前所述的制备方法制得。
本发明提供的技术方案之四为：一种如前所述的放射性碳微球在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明通过控制制备的多孔碳微球的BET多点比表面积和介孔平均孔径，有效提升多孔碳微球对放射性沉淀的负载率，降低其静置流失率和振动流失率，从而提高放射性碳微球的运输储存期间的安全性，提升放射性碳微球的医学应用可能性。
附图说明
图1为实施例1中多孔碳微球的扫描电镜(SEM)图。
图2为实施例1中多孔碳微球的粒径分布图。
图3为实施例1中多孔碳微球BJH脱附孔容-孔径综合分布曲线图。
图4为实施例2中多孔碳微球的扫描电镜(SEM)图。
图5为实施例2中多孔碳微球的粒径分布图。
图6为实施例2中多孔碳微球BJH脱附孔容-孔径综合分布曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
术语解释：
在本发明中，术语“沉淀”、“络合物”、“络合物沉淀”具有相同的含义，均指与沉淀剂反应生成的固定有金属元素(例如放射性元素)的沉淀物。
在本发明中，术语“沉淀剂”是指能够与放射性核素反应生成溶解度明显降低的颗粒的物质，例如可通过络合反应、螯合反应、缔合反应、成盐反应等各种反应类型形成固体沉淀物。沉淀剂选自酒石酸、EDTA及、磷酸钠、8-羟基喹啉、芳香羧酸、喹诺酮类、黄酮醇类、N,N′-双(2-羟基苯基)草酸二酰胺、甲基膦酸二丁酯(DPMA)、三氟甲磺酸、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、天冬酰胺/谷氨酰胺、草酸盐、硫氰酸盐、焦磷酸根、5-氟尿嘧啶、甲基丙烯酸/山梨酸/水杨酸和8-羟基喹啉、芳香羧酸和1，10-邻菲罗啉/4，4’-联吡啶、草酸和邻菲罗啉、苯丙氨酸和邻菲罗啉、磷酸盐和血清蛋白、烟酸与8-羟基喹啉、间苯二甲酸和乙酰丙酮、吲哚3-丙酸和邻菲哆琳、天冬氨酸和邻菲咯啉、席夫碱和邻菲罗啉等。
实施例1
酚醛树脂微球的制备：6.4g间苯二酚、25mL水和40mL硅油磁力搅拌5min后，加入5mL碳酸钠水溶液(0.0616g/1000mL，间苯二酚与碳酸钠的摩尔比为100：0.005)和9mL甲醛后，200rpm/min磁力搅拌条件下反应30min，放入反应釜中在85℃条件下反应48h，经去离子水和无水乙醇离心洗涤各三次，60℃真空干燥12h，过筛后制备得到酚醛树脂微球；酚醛树脂微球的平均粒径集中在30～50μm。
多孔碳微球的制备：将前述制备得到的酚醛树脂微球在Ar气氛、800℃下煅烧4h，得到多孔碳微球；其中，由室温升温至800℃的过程中，升温速率为3℃/min。
该多孔碳微球的SEM图如图1所示；其平均粒径分布集中在25～38μm，如图2所示。
经精微高博JW-BK112型介孔分析仪鉴定，实施例1制得的多孔碳微球的BET多点比表面积为14.5m2/g，具有明显的介孔结构，介孔孔径分布较为均匀，介孔平均孔径为6.44nm。实施例1中多孔碳微球BJH脱附孔容-孔径综合分布曲线图如图3所示。
实施例2
多孔碳微球的制备：将聚苯乙烯微球(购自美国杜邦AmberChromTM XT30)在Ar气氛、400℃下煅烧4h(温度由室温以10℃/min升温至200℃，再以3℃/min升温至400℃，保持240min后，以10℃/min的速率降温)，制备得到多孔碳微球。
该多孔碳微球的SEM图如图4所示；其平均粒径集中在17～21μm，如图5所示。
经精微高博JW-BK112型介孔分析仪鉴定，实施例2制得的多孔碳微球的BET多点比表面积为25.5m2/g，具有明显的介孔结构，介孔孔径分布较为均匀，介孔平均孔径为8.48nm。实施例2中多孔碳微球BJH脱附孔容-孔径综合分布曲线图如图6所示。
对比例1
参照冯翀，赵江红，韩佰欣等.反相乳液法无乳化剂制备炭微米球及其电化学性能[J].新型炭材料，2016,31(6)：600-608.中公开的制备方法制备碳微球，具体如下：
将导热油和硅油按质量比为4：1混合，115℃预热搅拌1h。称取一定量的热固性酚醛树脂与乙醇(质量比1：4)混合搅拌均匀，将混合液慢慢倒入已预热的混合油中，115℃下搅拌2h(搅拌速率为500r/min)，过滤，分离，洗涤，干燥，得到酚醛树脂微球。
将得到的酚醛树脂微球在800℃、Ar气氛中炭化1h得到多孔碳微球。制备得到的多孔碳球的平均粒径集中在10～20μm，BET多点比表面积为540m2/g，介孔平均孔径为0.89nm。
对比例2
将间苯三酚(1eq)、间苯二酚(1eq)、甲醛(1eq)加入到去离子水中搅拌溶解，先以800r/min高转速搅拌5min后，再以100r/min低转速搅拌5min搅拌制备前驱体溶液，将前驱体溶液加入含体积分数为1％的span-80的工业白油中(前驱体溶液与工业白油的体积比为1：8)，搅拌混合均匀后，在25℃下油浴反应12h制得浑浊溶液；将浑浊溶液抽滤分离，用二氯甲烷多次清洗，得到粉状固体。将粉状固体在850℃下碳化5h后，制得多孔碳微球。制备得到的碳球粒径集中在1～10μm，BET多点比表面积为930m2/g，介孔平均孔径18.56nm。
实施例3
将上述实施例或对比例制备的多孔碳微球用0.3mol/L稀硝酸浸泡2h，随后用去离子水依次清洗3次，干燥后用于负载包含放射性核素的络合物。
将0.15g多孔碳微球与沉淀剂溶液、YCl3溶液混合，得到反应溶液，反应溶液的体积为3mL，按照如下两种方式进行反应并负载(沉淀剂的种类如表1～表3所示)：
负载方式1：先生成包含放射性核素的络合物，作为多孔碳微球吸附的物质，再进行多孔碳微球负载；具体如下：
将YCl3溶液与沉淀剂溶液在搅拌下反应1h(YCl3溶液与沉淀剂溶液的浓度如表1～表3所示)，得到Y-沉淀剂络合物悬浮液。再添加多孔碳微球，在摇床中震荡1h，使Y-沉淀剂络合物充分负载到多孔碳微球上。
负载方式2：先加沉淀剂溶液及多孔碳微球，使得沉淀剂充分进入多孔碳微球的介孔中，再添加YCl3溶液，在多孔碳微球介孔中反应生成络合物；或者，先加YCl3溶液及多孔碳微球，使得YCl3充分进入多孔碳微球的介孔中，再添加沉淀剂溶液，在多孔碳微球介孔中反应生成络合物；具体如下：
将多孔碳微球加入包含沉淀剂的溶液中得到混合液，混合均匀后静置12h，然后在混合液中加入YCl3溶液并在摇床中震荡1h，使得包含放射性核素的络合物能够充分负载到多孔碳微球上。
当沉淀剂为酒石酸和磷酸钠时，首先将Y-酒石酸络合物负载的多孔碳微球加入到磷酸钠溶液中，在摇床中震荡1h，洗涤、干燥后制得Y-PO4络合物负载的多孔碳微球(EDTA为EDTA-2Na)。
将反应后的多孔碳微球溶液通过去离子水抽滤3次，测定最终负载率。
将收集到的一半多孔碳微球放在生理盐水中浸泡6天，测定溶液中的Y离子含量，计算静置流失率。
将收集到的另一半多孔碳微球放在生理盐水中浸泡6天，每12h在摇床中震荡30min，测定溶液中的Y离子含量，计算振动流失率。
表1
表2
表3
通过表1～表3可知：
(1)以负载方式1(即络合物生成后再行物理吸附的方式)进行多孔碳微球的负载，虽然负载率也能达到相对较高的水平，但其静置流失率和振动流失率明显高于负载方式2(即络合物在多孔碳微球介孔中生成并长大)，具体可见实施例3-01和实施例3-11。
(2)负载方式1的实施例虽然反应物的浓度较高，但由于多孔碳微球加入前络合反应即已完成，因此负载方式仅为物理吸附，导致其负载的牢固程度相对较为松散，其易在后续的储存运输期间脱落，从而可能造成产品质量或安全问题。
对于负载方式2来说，由于络合物主要在介孔中原位生成，其逐渐长大并卡在介孔中，因此整体负载牢固程度相对较高。当负载量逐步降低时，其负载率有逐步升高趋势，但由于后续实际产品主要指标为负载的放射性活度，因此整体负载量不应太低。
(3)考虑到90Y的半衰期为64.2h，通常医学上使用的90Y产品在实际应用时从生产出产品到临床应用一般只允许间隔不超过5-6天时间，故设置了周期为6天的静置流失率及振动流失率考察指标，以考察其常规储存期间及极端储存期间的质量和安全控制程度。另外，负载率的高低也在一定程度上影响着生产成本和后处理工艺复杂性，因此一并考察。
发明人惊讶地发现，多孔碳微球对络合物沉淀剂的负载率及流失率受到介孔尺寸的影响。对比例1和对比例2中多孔碳微球的介孔尺寸不在本申请请求保护的范围内，如表1～表3可见，对比例1的负载率普遍较低，而对比例2的静置流失率及振动流失率普遍较高。不想受任何具体理论的束缚，根据目前的实验结果，发明人认为，多孔碳微球的介孔尺寸影响了负载及负载牢固程度。当多孔碳微球介孔尺寸较小(例如低于1nm)时，其介孔空间相对有限，反应物进出介孔存在一定限制，并且其吸附介孔外生成的络合物沉淀的能力也不足，导致整体负载率偏低。当多孔碳微球介孔尺寸较大(例如超过15nm)时，其介孔空间较大，能够被吸附到介孔中的介孔外生成的络合物沉淀量较为充分，负载率较好，但对介孔中络合物沉淀的镶嵌固定作用相对有限，其在静置较长时间、尤其是振动下的流失率明显升高，无法满足安全性的要求。发明人首次注意到多孔碳微球介孔尺寸对于放射性元素负载这种特定应用场景下的影响，通过选择特定介孔孔径范围的碳微球，有效提升了产品在制造期间的负载率和运输储存期间的流失率控制水平。

Claims (12)

1.一种放射性碳微球，其特征在于，所述放射性碳微球包括多孔碳微球和包含放射性核素的络合物，
其中，所述多孔碳微球具有介孔结构，所述介孔的平均孔径为5～10nm，所述包含放射性核素的络合物由包含放射性核素的溶液和包含沉淀剂的溶液反应得到,所述沉淀剂为酒石酸、EDTA和磷酸钠中的一种或多种；
所述多孔碳微球的比表面积为10～30m2/g；
所述多孔碳微球的粒径为10～60μm；
所述多孔碳微球与所述放射性核素的用量比为1：(0.033～0.233)。
2.如权利要求1所述的放射性碳微球，其特征在于，所述多孔碳微球的比表面积为12～26m2/g，所述介孔的平均孔径为6～9nm。
3.如权利要求1所述的放射性碳微球，其特征在于，所述多孔碳微球与所述放射性核素的用量比为1：(0.1～0.233)。
4.如权利要求1所述的放射性碳微球，其特征在于，所述放射性核素为90Y。
5.如权利要求1所述的放射性碳微球，其特征在于，所述包含放射性核素的络合物是在所述多孔碳微球的介孔中生成、长大并分布于所述介孔的孔洞内。
6.一种放射性碳微球的制备方法，其特征在于，所述放射性碳微球包括多孔碳微球和包含放射性核素的络合物，其中，所述多孔碳微球具有介孔结构，所述介孔的平均孔径为5～10nm，所述包含放射性核素的络合物分布于所述介孔的孔洞内，所述多孔碳微球的比表面积为10～30m2/g，所述多孔碳微球的粒径为10～60μm，所述多孔碳微球与所述放射性核素的用量比为1：(0.033～0.233)；
所述放射性碳微球的制备方法包括下述方式一或方式二中的步骤：
方式一：将多孔碳微球和包含放射性核素的溶液混合后，再加入包含沉淀剂的溶液，得到反应溶液，反应，即可；
方式二：将多孔碳微球和包含沉淀剂的溶液混合后，再加入包含放射性核素的溶液，得到反应溶液，反应，即可；
所述沉淀剂为酒石酸、EDTA和磷酸钠中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的放射性碳微球的制备方法，其特征在于，所述放射性碳微球的制备方法满足下述条件①～③中的一个或两个以上：
①、所述放射性核素在所述反应溶液中的浓度为0.02～0.15mol/L；
②、所述反应的时间为0.5～1.5h；
③、所述反应完成后，还包括清洗的步骤。
8.如权利要求6所述的放射性碳微球的制备方法，其特征在于，所述多孔碳微球的制备方法包括如下步骤：对酚醛树脂微球或聚苯乙烯微球进行煅烧。
9.如权利要求8所述的放射性碳微球的制备方法，其特征在于，当所述放射性碳微球的制备方法包括对酚醛树脂微球进行煅烧的步骤时，满足下述条件I和/或II：
I、所述酚醛树脂微球的平均粒径为1～100μm；
II、所述酚醛树脂微球采用如下方法制得：将间苯二酚、水、碱性催化剂、甲醛和分散剂的混合液，在60～85℃下反应40～60h，即可。
10.如权利要求6所述的放射性碳微球的制备方法，其特征在于，所述放射性核素为90Y。
11.一种放射性碳微球，其特征在于，所述放射性碳微球由如权利要求6～8中任一项所述的放射性碳微球的制备方法制得。
12.一种如权利要求1～5、11中任一项所述的放射性碳微球在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
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