CN118176191A - 一种利伐沙班的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利伐沙班的合成方法，其包括将中间体I和中间体II在碱存在下，在有机溶剂中反应得到利伐沙班，合成路线如下所示，式I中R为苯基或取代的苯基，在取代时，取代基选自硝基、卤素或C1‑C6烷基；式II中X为溴或氯。本发明提供的利伐沙班合成方法路线简短，反应条件温和，后处理简单，反应收率高，非常适合工业化生产。
Description
本申请要求于2021年11月17日提交中国专利局、申请号为202111361147.X发明名称为“一种利伐沙班的合成方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种利伐沙班的合成方法。
利伐沙班，化学名为5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-恶唑啉-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，其结构式如下所示：
利伐沙班是Xa因子抑制剂，自上市以来，因其疗效性好，安全性高，是现在临床上最常用的抗凝药物之一。
WO2004060887A1公开了一种利伐沙班的合成路线，以式B所示的中间体与式C所示的N-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮合成式D所示利伐沙班开环物，再与N,N'-羰基二咪唑(CDI)构建噁唑啉环得到利伐沙班，该路线中式D所示的利伐沙班开环物的收率仅为61.8％，因此整体收率不高，合成路线如下所示：
CN102753537B将WO2004060887A1中的B所示的中间体变更为E，再与中间体C反应得到式D所示的开环物，收率为76％，合成路线如下所示：
CN102753537B还公开了另一种利伐沙班的合成路线，该方法中是将E先进行乙酰化，再与F进行环化缩合得到利伐沙班化合物，但收率仅为21％，合成路线所下所示：
CN104693139B公开了使用(S)-5-溴-N-(3-氯-2-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺或(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺与4-(3-氧代吗啉基))氨基甲酸苄酯反应得到利伐沙班，反应结束后需要过柱，收率分别为76％和71％，合成路线如下所示：
因此，有必要提供一种新的利伐沙班的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利伐沙班的合成方法，解决现有技术中操作繁琐和收率低的问题。
本发明提供了一种利伐沙班的合成方法，其包含以下步骤：
中间体I和中间体II在碱存在下，在有机溶剂中反应得到利伐沙班，合成路线如下所示：
式II中X为溴或氯；
式I中R为苯基或取代的苯基，在取代时，取代基选自硝基、卤素或C
1-C
6烷基。
作为本发明的优选方案，所述取代的苯基选自对硝基苯基，2,4-二硝基苯基，4-氯代苯基或4-甲基苯基。
作为本发明的优选方案，所述碱选自无机碱或有机碱。所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠或氢化钙；所述有机碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或吡啶。所述无机碱进一步优选为氢氧化钠或氢氧化钾；所述有机碱进一步优选为叔丁醇锂、甲醇钠或乙醇钠。所述碱进一步优选为分批加入，例如，可以将碱分2-8次加入反应溶液中。
作为本发明的优选方案，所述有机溶剂选自醚类、卤代烷类、芳烃类、酰胺类、酯类和C
3-C
6酮类中的一种或它们任意混合组成的溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮和甲基异丁酮中的一种或它们任意混合组成的溶剂。
在本发明中，中间体I与有机溶剂的质量体积比可以为1g：10～50mL。
作为本发明的优选方案，所述中间体I和中间体II的摩尔比为0.5～2：1，优选为0.97～1.5：1，例如，所述中间体I和中间体II的摩尔比可以为1：1、1.05：1、1.1：1、1.15：1、1.2：1、1.25：1、1.3：1或1.4：1。
作为本发明的优选方案，所述碱与中间体I的摩尔比为1～4：1，优选为1～3：1。
作为本发明的优选方案，所述反应的温度为-10℃～50℃，优选为0～50℃。
作为本发明的优选方案，所述反应的时间为1～12h，优选为2～5h。
作为本发明的优选方案，所述反应的后处理方法如下：反应结束后，加酸调节反应液至pH至7～8，减压浓缩去除反应溶剂，加入有机溶剂与水的混合溶液进行打浆，过滤得到利伐沙班。所述酸优选为盐酸水溶液。所述有机溶剂优选为丙酮或二氯甲烷，进一步优选为丙酮，进一步优选为所述丙酮与水的体积比为4:3。
作为本发明的优选方案，所述中间体I通过如下方法合成：
以N-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始物料，先与氯甲酸酯ROCOCl或二碳酸二叔丁酯(Boc
2O)反应，生成式中间体I，合成路线如下所示：
其中，R为苯基或取代的苯基，在取代时，取代基选自硝基、卤素或C
1-C
6烷基。
优选的实施方式，例如将N-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和氯甲酸酯或二碳酸二叔丁酯在碳酸氢钾存在下，在二氯甲烷和水的混合溶液中室温搅拌反应，得到中间体I。
作为本发明的优选方案，所述中间体II通过如下方法合成：
由5-氯噻吩-2-甲酰氯与(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应生成中间体II，合成路线如下所示：
优选的实施方式，例如将5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液加入(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的碳酸氢钠水溶液中，室温搅拌反应，得到中间体II。
本发明提供的利伐沙班合成方法合成路线简短，反应条件温和，后处理简单，反应收率高，非常适合工业化生产。
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中所用原料均可市购。以下具体实施例仅为对本发明的较佳实施例，对本发明作进一步详细说明，不能以此来限定本发明之权利范围。
实施例1：(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺(式II)的制备
在三口瓶中一次加入(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐120g、碳酸氢钠138g、饮用水600mL，搅拌30分钟，室温下，缓慢滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液(5-氯噻吩-2-甲酰氯163g溶于甲苯600mL)，滴毕，保温反应2～6小时，过滤，烘干得到(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺198.3g，呈白色固体，收率95％，纯度99.0％。
实施例2：N-(4-苯氧羰基氨基苯基)-3-吗啉酮的制备
在三口烧瓶中依次加入碳酸氢钾34g、N-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮54g、二氯甲烷250mL、饮用水250mL，室温下搅拌30分钟，缓慢滴加氯甲酸苯酯的二氯甲烷溶液(氯甲酸苯酯48.2g溶于二氯甲烷350mL)，滴加时间为1～2小时，滴毕，保温反应2～6小时，过滤，滤饼烘干得到N-(4-苯氧羰基氨基苯基)-3-吗啉酮95.4g，呈类白色固体，收率92％，纯度：99.9％。
实施例3：N-(4-对硝基苯氧羰基氨基苯基)-3-吗啉酮的制备
在三口烧瓶中依次加入碳酸氢钾34g、N-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮54g、二氯甲烷250mL、饮用水250mL，室温下搅拌30分钟，缓慢滴加对硝基氯甲酸苯酯的二氯甲烷溶液(对硝基氯甲酸苯酯62.2g溶于二氯甲烷350mL)，滴加时间为1～2小时，滴毕，保温反应2～6小时，过滤，滤饼烘干得到N-(4-对硝基苯氧羰基氨基苯基)-3-吗啉酮95.4g，呈类白色固体，收率95％，纯度：99.9％。
实施例4：利伐沙班的制备
在三口烧瓶中依次加入N-(4-苯氧羰基氨基苯基)-3-吗啉酮10g、(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺8.9g、四氢呋喃200mL，搅拌降温至0℃， 加入叔丁醇锂5.1g，升温至室温，保温反应4h，TLC监控反应过程。反应结束后，滴加5％稀盐酸溶液调节料液pH至7～8，减压蒸馏去除四氢呋喃，加入丙酮80mL和饮用水60mL，室温下打浆1小时，过滤烘干得到目标产品利伐沙班11.9g，呈白色固体，收率85％，纯度99.5％。
实施例5：利伐沙班的制备
在三口烧瓶中依次加入N-(4-苯氧羰基氨基苯基)-3-吗啉酮10g、(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺8.1g、2-甲基四氢呋喃200mL，搅拌降温至0℃，加入氢氧化钠2.6g，升温至50℃，保温反应2h，TLC监控反应过程。反应结束后，滴加5％稀盐酸溶液调节料液pH至7～8，减压蒸馏去除2-甲基四氢呋喃，加入丙酮80mL和饮用水60mL，室温下打浆1小时，过滤烘干得到目标产品利伐沙班11.2g，呈白色固体，收率80％，纯度99.3％。
实施例6：利伐沙班的制备
在三口烧瓶中依次加入N-(4-苯氧羰基氨基苯基)-3-吗啉酮10g、(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺16.3g、二氯甲烷200mL，搅拌降温至-10℃，加入氢氧化钾5.5g，控温-10℃，保温反应6h，TLC监控反应过程。反应结束后，滴加5％稀盐酸溶液调节料液pH至7～8，减压蒸馏去除二氯甲烷，加入丙酮80mL和饮用水60mL，室温下打浆1小时，过滤烘干得到目标产品利伐沙班11.6g，呈白色固体，收率83％，纯度99.6％。
实施例7：利伐沙班的制备
在三口烧瓶中依次加入N-(4-苯氧羰基氨基苯基)-3-吗啉酮10g、(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺8.1g、2-甲基四氢呋喃200mL，搅拌降温至0℃，分5批加入氢氧化钠2.6g，升温至室温，保温反应4h，TLC监控反应过程。反应结束后，滴加5％稀盐酸溶液调节料液pH至7～8，减压蒸馏去除2-甲基四氢呋喃，加入丙酮80mL和饮用水60mL，室温下打浆1小时，过滤烘干得到目标产品利伐沙班12.6g，呈白色固体，收率90％，纯度99.4％。
实施例8：利伐沙班的制备
在三口烧瓶中依次加入N-(4-对硝基苯氧羰基氨基苯基)-3-吗啉酮10g、(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺8.7g、甲苯200mL，搅拌降温至0℃，加入叔丁醇锂5.1g，升温至室温，保温反应3h，TLC监控反应过程。 反应结束后，滴加5％稀盐酸溶液调节料液pH至7～8，减压蒸馏去除甲苯，加入丙酮80mL和饮用水60mL，室温下打浆1小时，过滤烘干得到目标产品利伐沙班11.4g，呈白色固体，收率93％，纯度99.7％。
实施例9：利伐沙班的制备
在三口烧瓶中依次加入N-(4-对硝基苯氧羰基氨基苯基)-3-吗啉酮10g、(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺10.2g、乙酸乙酯500mL，搅拌降温至0℃，加入甲醇钠4.3g，升温至室温，保温反应12h，TLC监控反应过程。反应结束后，滴加5％稀盐酸溶液调节料液pH至7～8，减压蒸馏去除乙酸乙酯，加入丙酮80mL和饮用水60mL，室温下打浆1小时，过滤烘干得到目标产品利伐沙班10.9g，呈白色固体，收率90％，纯度99.1％。
实施例10：利伐沙班的制备
在三口烧瓶中依次加入N-(4-对硝基苯氧羰基氨基苯基)-3-吗啉酮10g、(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺10.6g、丙酮200mL，搅拌降温至0℃，加入乙醇钠5.7g，升温至35℃，保温反应4h，TLC监控反应过程。反应结束后，滴加5％稀盐酸溶液调节料液pH至7～8，减压蒸馏去除丙酮，加入丙酮80mL和饮用水60mL，室温下打浆1小时，过滤烘干得到目标产品利伐沙班10.7g，呈白色固体，收率88％，纯度99.8％。
实施例11：利伐沙班的制备
在三口烧瓶中依次加入N-(4-苯氧羰基氨基苯基)-3-吗啉酮10g、(S)-5-氯-N-(3-溴-2-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺10.5g、四氢呋喃200mL，搅拌降温至0℃，加入叔丁醇锂5.1g，升温至26℃，保温反应2h，TLC监控反应过程。反应结束后，滴加5％稀盐酸溶液调节料液pH至7～8，减压蒸馏去除四氢呋喃，加入丙酮80mL和饮用水60mL，室温下打浆1小时，过滤烘干得到目标产品利伐沙班12.7g，呈白色固体，收率90％，纯度99.7％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。
Claims (13)
- 一种利伐沙班的合成方法，其特征在于包含以下步骤：中间体I和中间体II在碱存在下，在有机溶剂中反应得到利伐沙班，合成路线如下所示：式I中R为苯基或取代的苯基，在取代时，取代基选自硝基、卤素或C 1-C 6烷基；式II中X为溴或氯。
- 根据权利要求1所述的方法，其中，所述取代的苯基选自对硝基苯基，2,4-二硝基苯基，4-氯代苯基或4-甲基苯基。
- 根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱选自无机碱或有机碱。
- 根据权利要求3所述的方法，其中，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠或氢化钙，优选为氢氧化钠或氢氧化钾；所述有机碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或吡啶，优选为叔丁醇锂、甲醇钠或乙醇钠。
- 根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱为分批加入。
- 根据权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂选自醚类、卤代烷类、芳烃类、酰胺类、酯类和C 3-C 6酮类中的一种或它们任意混合组成的溶剂，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮和甲基异丁酮中的一种或它们任意混合组成的溶剂。
- 根据权利要求1所述的方法，其中，所述中间体I和中间体II的摩尔比为0.5～2：1，优选摩尔比为0.97～1.5：1。
- 根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱与中间体I的摩尔比为1～4：1，优选摩尔比为1～3：1。
- 根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应的温度为-10℃～50℃， 优选为0～50℃。
- 根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应的时间为1～12h，优选为2～5h。
- 根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应的后处理方法如下：反应结束后，加酸调节反应液至pH至7～8，减压浓缩去除反应溶剂，加入有机溶剂与水的混合溶液进行打浆，过滤得到利伐沙班。
- 根据权利要求11所述的方法，其中，所述酸为盐酸水溶液。
- 根据权利要求11所述的方法，其中，所述有机溶剂选自丙酮或二氯甲烷，优选为丙酮。
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