CN118139854A

CN118139854A - Ccr6受体调节剂

Info

Publication number: CN118139854A
Application number: CN202280071209.XA
Authority: CN
Inventors: 奥利弗·阿勒曼; 弗朗西斯·胡伯勒; 埃玛纽尔·梅耶
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2021-10-28
Filing date: 2022-10-27
Publication date: 2024-06-04
Also published as: WO2023073082A1; AR127486A1; TW202325271A; CA3236396A1; AU2022374959A1; IL312369A

Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其合成及作为CCR6受体调节剂用于预防或治疗例如发炎性/自身免疫疾病/病症及癌症的用途。

Description

CCR6受体调节剂

技术领域

本发明涉及新颖式(I)化合物或其药学上可接受的盐，及其作为CCR6受体调节剂用于治疗或预防通过调节所述受体而改善的各种疾病、病状或病症的用途。此外，本发明涉及相关方面，例如含有一种或多种式(I)化合物的药物组合物，及用于制备所述化合物的方法。

背景技术

趋化因子受体包含识别且结合于肽趋化因子配体的家族G蛋白偶合受体(GPCR)。趋化因子受体及其配体的主要功能为在稳定状态下以及在感染或发炎的情况下诱发白血球往返于淋巴器官及组织之间的移行。另外，趋化因子信号传导事件可诱发免疫细胞表面上整合素分子的活化，使得牢固黏附至活化内皮，促进自血液迁移至发炎组织中(Montresor A,Frontiers in Imm.,2012；Meissner A,Blood,2003)。趋化因子受体6(CCR6，别名BN-1、C-C CKR-6、CD196、CKRL3、CMKBR6、DCR2、DRY6、GPR29、GPRCY4、STRL22)为一种GPCR，其主要表达于效应CD4+ T辅助细胞上，但也存在于B细胞、CD8+细胞毒性T细胞、调节性T细胞(Treg)、不成熟树突状细胞(DC)及3型先天性淋巴细胞(ILC3)上(Cua DJ,NatRev Immunol.2010年7月；10(7):479-89.doi:10.1038/nri2800)。CCR6结合至趋化因子CCL20(趋化因子(C-C模体)配体20)(Greaves DR,J Exp Med.1997年9月15日；186(6):837-44.doi:10.1084/jem.186.6.837.)。CCL20也称为巨噬细胞发炎性蛋白3a(MIP-3a)、肝脏及活化调节的趋化因子(LARC)或Exodus-1(Schutyser E,Cytokine Growth FactorRev.2003年10月；14(5):409-26.doi:10.1016/s1359-6101(03)00049-2)。CCR6/CCL20相互作用指示肠黏膜中的体液反应且为小肠黏膜中的淋巴球内稳态所需(Cook DN,Immunity.2000年5月；12(5):495-503.doi:10.1016/s1074-7613(00)80201-0)。在稳态条件下，CCR6及CCL20调节肠中IgA的产生，其中在派尔氏斑(Peyer's patches)中表达的CCL20将CCR6+IgA+B细胞引导至黏膜且分泌性IgA可释放至肠内腔中(Lin YL,FrontImmunol.2017；8:805.doi:10.3389/fimmu.2017.00805；Reboldi A,Science.2016年5月13日；352(6287):aaf4822.doi:10.1126/science.aaf4822)。在发炎性病状下，在内皮与上皮细胞(Harper EG,J Invest Dermatol.2009年9月；129(9):2175-83.doi:10.1038/jid.2009.65；PLoS One.2015；10(11):e0141710.doi:10.1371/journal.pone.0141710)及组织纤维母细胞(Hattori T,Mediators Inflamm.2015；2015:436067.doi:10.1155/2015/436067)中，CCL20的表达由包括IL-17A、TNFa及IL-1b的促发炎细胞因子高度上调。白介素(IL)-17A表达受限于表达转录因子RORgt的细胞(Cell.2006年9月22日；126(6):1121-33.doi:10.1016/j.cell.2006.07.035)。已显示IL-17A表达与在人类T细胞上的CCR6表达分离(Singh SP,J Immunol.2008年1月1日；180(1):214-21.doi:10.4049/jimmunol.180.1.214；Nat Immunol.2007年6月；8(6):639-46.doi:10.1038/ni1467)。CCR6也描述为RORgt的靶基因(PLoS One.2017；12(8):e0181868.doi:10.1371/journal.pone.0181868；Skepner J,J Immunol.2014年3月15日；192(6):2564-75.doi:10.4049/jimmunol.1302190)，由此阐明IL-17A及CCR6在RORgt+细胞类型中的共表达。

现有技术中的某些公开内容可视为与CCR6的调节相关。例如，Tawaraishia等人(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,第28卷,第18期,2018,第3067-3072页,ISSN0960-894X,https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2018.07.042)公开一系列作为选择性CCR6抑制剂的苯磺酰基-氨基环己烷衍生物。CN103588697教导作为CCR6拮抗剂的磺酰胺衍生物及其在治疗CCR6介导的疾病，例如自身免疫性疾病、发炎、牛皮癣、多发性硬化症或癌症中的用途。WO2014/075580描述金黄三羧酸(aurintricarboxylic acid)用于靶向趋化因子受体的用途。WO2015/084842教导可用于治疗CCR6相关疾病的某些磺酰胺。WO2017/087607、WO2010/131145、WO2013/061004、WO2013/061005、WO2019/036374及WO2020/058869提供用于治疗趋化因子/CCR6相关的疾病的某些环丁烯二酮。WO2019/136370教导一种治疗某一类型牛皮癣的方法。WO2019/147862提出可用作趋化因子调节剂的氮杂环丁烷衍生物。WO2021219849涉及某些CCR6受体调节剂。

此外，WO1999/43664公开具有消炎及止痛特性的某些吡咯烷酮。在WO2019/105915中提供可用作MAGL抑制剂的某些杂环化合物。WO2015/057626、US2015/0105366、WO2014/062658、WO2015/057205及Tanis VM等人(Bioorg Med Chem Lett.2019年6月15日；29(12):1463-1470.doi:10.1016/j.bmcl.2019.04.021)涉及可用于治疗类风湿性关节炎或牛皮癣的RORγt受体调节剂。WO03/022808提出用作杀虫剂的某些氮杂环丁烷衍生物。WO2008/103426及WO2007/022351公开适用作毒蕈碱受体拮抗剂的某些季铵化合物。WO2006/136830教导某些作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基-烷基胺。WO91/13359提出杂环胆碱能增强剂。US3458635教导可用于治疗抑郁症的某些吡咯烷。GB 1304650公开解痉吡咯烷。US3479370、US3489769、US3499002、US 3542807及US3651085涉及具有止痛/镇静活性的某些吡咯烷。

发明内容

本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防以下疾病或病症：类风湿性关节炎(RA)造成关节的慢性发炎且趋化因子调节发炎细胞对发炎滑膜的浸润。RA的特征在于CCL20的释放增加及随后CCR6+ T细胞募集至发炎关节。CCL20在RA滑液中高度表达(Hirota,J Exp Med.2007年11月26日；204(12):2803-12.doi:10.1084/jem.20071397；Matsui T,Clin Exp Immunol.2001年7月；125(1):155-61.doi:10.1046/j.1365-2249.2001.01542.x)。在患有RA的患者中，已于发炎滑膜中发现CCR6+ Th细胞，且已在患有早期RA的患者中发现外周血CCR6+ Th细胞的比例增加(van Hamburg JP,ArthritisRheum.2011年1月；63(1):73-83.doi:10.1002/art.30093；Leipe J ArthritisRheum.2010年10月；62(10):2876-85.doi:10.1002/art.27622；Nistala K,ArthritisRheum.2008年3月；58(3):875-87.doi:10.1002/art.23291)。已知CCL20的产生在来自RA患者的滑膜外植体或纤维母细胞样滑膜细胞中在TNF-a、IL1b及IL-17刺激之后上调(MatsuiT,Clin Exp Immunol.2001年7月；125(1):155-61.doi:10.1046/j.1365-2249.2001.01542.x；J Immunol.2001年11月15日；167(10):6015-20.doi:10.4049/jimmunol.167.10.6015；Chevrel G,Ann Rheum Dis.2002年8月；61(8):730-3.doi:10.1136/ard.61.8.730)。已报导RA滑膜中的CCR6+B细胞，其通过抗原呈递、自体抗体产生及/或发炎性细胞因子产生引起发病机制。此外，利妥昔单抗(Rituximab)为一种RA有效疗法(Cohen SB,Arthritis Rheum.2006年9月；54(9):2793-806.doi:10.1002/art.22025)，支撑CCR6+B细胞在RA发病机制中的作用。另外，缺乏CCR6的小鼠的IgG1依赖性记忆B细胞反应受损(J Immunol.2015年1月15日；194(2):505-13.doi:10.4049/jimmunol.1401553)。临床前啮齿动物模型显示缺乏CCR6的小鼠在胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)模型中出现不太严重的关节发炎。相比于WT小鼠，观测到缺乏CCR6的小鼠中胶原蛋白特异性抗体的产生减少，且关节炎发炎也减少(J Cell Mol Med.2018年11月；22(11):5278-5285.doi:10.1111/jcmm.13783)。此外，CCR6+细胞的消耗(depletion)降低SKG关节炎的严重程度(Hirota K,JExp Med.2007年11月26日；204(12):2803-12.doi:10.1084/jem.20071397)。

在强直性脊柱炎患者中外周血中的CCR6+ Th17增加(Shen H,ArthritisRheum.2009年6月；60(6):1647-56.doi:10.1002/art.24568)。也在患有活动性强直性脊柱炎的患者中报导循环的分泌白介素-17的白介素-23受体阳性γ/δT细胞(Kenna TJ,Arthritis Rheum.2012年5月；64(5):1420-9.doi:10.1002/art.33507)。苏金单抗(Secukinumab)，一种IL-17A抑制剂，显示在强直性脊柱炎(AS)中有效(Baeten D,N Engl JMed.2015年12月24日；373(26):2534-48.doi:10.1056/NEJMoa1505066)。AS中记忆B细胞上的CD32B表达增加且与疾病活动度相关。此外，CCR6⁺细胞毒性T细胞及CD32B⁺记忆B细胞在AS患者的滑膜室内高度富集(Sucur A,Clin Exp Rheumatol.2019年11月20日；PMID:31820725)。

牛皮癣为常出现的自身免疫性皮肤病。已在临床上证实Th17相关的细胞因子的作用且证实其在牛皮癣性发炎中的作用(Paul C,J Eur Acad Dermatol Venereol.2015年6月；29(6):1082-90.doi:10.1111/jdv.12751)。显示IL-17R阻断抗体(布罗达单抗(brodalumab)，AMG 827)减少牛皮癣的临床表达且也减少来自牛皮癣患者的皮肤活检中的CCL20表达(Papp KA,N Engl J Med.2012年3月29日；366(13):1181-9.doi:10.1056/NEJMoa1109017)。此外，显示IL-23中和抗体(古赛库单抗(guselkumab))有效减少牛皮癣性发炎(Reich K,Lancet.2019年9月7日；394(10201):831-839.doi:10.1016/S0140-6736(19)31773-8)。缺乏CCR6的小鼠在皮内IL-23注射之后未能显现牛皮癣样(psoriasiform)皮肤病变(Hedrick MN,J Clin Invest.2009年8月；119(8):2317-29.doi:10.1172/jci37378)。小分子CCR6拮抗剂也显示在Aldara及IL-36a注射的小鼠牛皮癣模型中有效(Campbell JJ,J Immunol.2019年3月15日；202(6):1687-1692.doi:10.4049/jimmunol.1801519；Campbell JJ,J Immunol.2017年11月1日；199(9):3129-3136.doi:10.4049/jimmunol.1700826)。此外，已显示缺乏CCR6的小鼠经保护免于咪奎莫特(imiquimod)诱发的耳部肿胀(Yu S,J Invest Dermatol.2019年2月；139(2):485-488.doi:10.1016/j.jid.2018.07.036)。

也显示抗CCR6中和抗体在小鼠中的Aldara诱发的耳部肿胀中的功效(Robert R,JCI Insight.2017年8月3日；2(15):e94821.Published online 2017年8月3日.doi:10.1172/jci.insight.94821)。显示结合CCR6但抑制T细胞迁移的经工程改造的二硫键连接的CCL20二聚体在牛皮癣的IL-23依赖性小鼠模型中减少皮肤肿胀(Getschman AE,ProcNatl Acad Sci U S A.2017年11月21日；114(47):12460-12465.doi:10.1073/pnas.1704958114)。总体而言，这些数据显示，由CCL20的表皮及真皮产生、CCR6+ T细胞的有效募集或至发炎牛皮癣性皮肤中、其通过IL-23的活化以及IL-17A及IL-22的表达组成的正反馈驱动牛皮癣性皮肤病变中的病原性Th17反应。因此，CCR6的抑制已认可为治疗牛皮癣的潜在治疗路径(Hedrick MN,Expert Opin Ther Targets.2010年9月；14(9):911-22.doi:10.1517/14728222.2010.504716；Mabuchi T,J Dermatol Sci.2012年1月；65(1):4-11.doi:10.1016/j.jdermsci.2011.11.007)。显示CCR6表达在牛皮癣性关节炎(PsA)患者的滑膜中上调(Dolcino M,PLoS One.2015年6月18日；10(6):e0128262.doi:10.1371/journal.pone.0128262)。自PsA患者的滑液分离的表达IL-17A及GM-CSF的CD4+ T细胞也表达CCR6(Al-Mossawi等人,Nat Commun.2017年11月15日；8(1):1510.doi:10.1038/s41467-017-01771-2)。显示CCL20在自PsA患者撷取的滑液中高度上调(Melis L,Ann RheumDis.2010年3月；69(3):618-23.doi:10.1136/ard.2009.107649)。

已显示包括红斑痤疮的其他发炎性皮肤病症在发炎皮肤中具有高度升高含量的CCL20(Buhl T,JID,2015)。

CCR6及CCL20在活动性克罗恩氏病(Crohn's disease，CD)及溃疡性结肠炎(UC)中高度升高(Skovdahl等人,PLoS One.2015年11月4日；10(11):e0141710.doi:10.1371/journal.pone.0141710)。已提出增加的肠上皮细胞CCL20产生在大肠急躁症(IBD)中将淋巴球募集至大肠上皮细胞中起重要作用(Kwon JH,Gut.2002年12月；51(6):818-26.doi:10.1136/gut.51.6.818)。CCL20及CCR6表达也与自UC患者切除的直肠中的组织学严重程度相关。病理学检查之后慢性UC中的CCL20表达高于急性UC中的表达(Uchida K,Gastroenterol Res Pract.2015；2015:856532.doi:10.1155/2015/856532)。与正常健康对照的那些表达相比，UC患者的PBMC中的CCL20的表达显著上调。用柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)及GC处理的UC组显示PBMC中CCL20的表达减少，伴有疾病得到改善。TNFα或IL-1β诱发的CCL20分泌由人类肠上皮细胞株的柳氮磺胺吡啶及/或GC治疗而强烈减少(Lee HJ,2Inflamm Bowel Dis.2005年12月；11(12):1070-9.doi:10.1097/01.mib.0000187576.26043.ac)。CCR6缺乏引起用聚葡萄糖硫酸钠(DSS)处理以诱发大肠发炎的小鼠的肠病变减少(Varona R,Eur J Immunol.2003年10月；33(10):2937-46.doi:10.1002/eji.200324347)。

表达CCR6的Th17细胞显示为介导干眼病(DED)(眼表的发炎状态，可能引起角膜穿孔)的重要效应子。DED小鼠模型中抗体介导的CCL20的中和使Th17减少募集至眼表中，引起临床读数改善(Dohlman TH,Invest Ophthalmol Vis Sci.2013年6月12日；54(6):4081-91.doi:10.1167/iovs.12-11216)。因此，提出CCR6/CCL20轴的抑制作为治疗DED的治疗机制。

已在自多发性硬化症(MS)患者的脑脊髓液分离的T细胞上描述CCR6表达(vanLangelaar J,Brain,2018年5月1日；141(5):1334-1349.doi:10.1093/brain/awy069)。在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)中浸润发炎CNS的T细胞上也显示CCR6表达(Mony JT,FrontCell Neurosci.2014；8:187.doi:10.3389/fncel.2014.00187)。此外，CCL20基因多态性已显示与MS患者群体相关(El Sharkav等人,Gene.2019年2月15日；685:164-169.doi:10.1016/j.gene.2018.11.006)。临床前数据已显示CCR6对于EAE的发展至关重要(ReboldiA,Nat Immunol.2009年5月；10(5):514-23.doi:10.1038/ni.1716)。此发现在随后研究中得到证实，显示缺乏CCR6的小鼠对疾病诱发具有抗性，峰值严重程度降低。在同一研究中，用hCCL20进行疫苗接种在宿主小鼠中产生抗小鼠CCL20反应，这足以降低临床分数(Abraham M,Clin Immunol.2017年10月；183:316-324.doi:10.1016/j.clim.2017.09.018)。然而，关于CCR6在EAE发展中的作用的数据存在冲突(JNeuroimmunol.2009年8月18日；213(1-2):91-9.doi:10.1016/j.jneuroim.2009.05.011)。在第一次临床表达时，注射抗CCL20后EAE严重程度及病理组织学显著降低(Kohler RE,JImmunol.2003年6月15日；170(12):6298-306.doi:10.4049/jimmunol.170.12.6298)。显示抗CCR6中和抗体降低小鼠的EAE的严重程度(Robert R,JCI Insight.2017年8月3日；2(15):e94821.Published online 2017年8月3日.doi:10.1172/jci.insight.94821)。IL-6及IL-17增加CCL20自鼠类星形胶质细胞的表达(Meares GP,Glia.2012年5月；60(5):771-81.doi:10.1002/glia.22307)。

提出CCR6及CCL20影响生发中心(GC)形成及B细胞反应的动力学，且CCR6被视为小鼠及人类生发中心两者中的标记性记忆B细胞前体(Suan D,Immunity.2017年12月19日；47(6):1142-1153.e4.doi:10.1016/j.immuni.2017.11.022)。全身性红斑狼疮(SLE)患者的周边B细胞中的原始、前GC、GC/浆细胞及记忆B细胞上的CCR6的表达增加(Lee AYS,ClinRheumatol.2017年6月；36(6):1453-1456.doi:10.1007/s10067-017-3652-3)。CD4+CCR6+细胞也可影响SLE患者中的疾病严重程度且显示在抗DNA+SLE患者中增加，其与疾病严重程度及红血球沉降率相关(Zhong W,PeerJ.2018；6:e4294.doi:10.7717/peerj.4294)。

证实患有原发性斯耶格伦氏综合征(primarysyndrome，pSS)的患者的唾液腺中的CCR6表达增加[Scand J Immunol.2020年3月；91(3):e12852.doi:10.1111/sji.12852]。也观测到CCL20mRNA表达增加的趋势。证实相比于健康对照(HC)，pSS患者的循环中的CCR6+ Th细胞(CCR9-及CCR9+两者)显著减少[Scand J Immunol.2020年3月；91(3):e12852.doi:10.1111/sji.12852]。

在自身免疫性肝炎(AIH)的动物模型中，施用抗TNF-α遏制肝CCL20表达。接受抗CCL20的小鼠显示AIH减少。此外，TNFα刺激增强肝细胞中的CCL20表达。这些发现表明TNFα在经由肝CCL20表达上调诱发AIH中为必要的，此募集驱动病变的CCR6+ T细胞(ClinImmunol.2013年1月；146(1):15-25.doi:10.1016/j.clim.2012.10.008)。

本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防自身免疫疾病或病症，包括后葡萄膜炎(Posterior uveitis)、过敏性结膜炎、胃肠道过敏性疾病、I型糖尿病及子宫内膜异位(Medicina(Kaunas).2018年11月16日；54(5).doi:10.3390/medicina54050088)。CCR6调节剂也可单独或组合用于治疗已记录到升高含量的IL-17A的眼表疾病，包括睑板腺功能障碍；GVHD，移植物抗宿主疾病；自身免疫角膜炎、丝状角膜炎、伴有风湿性关节炎的干眼综合征；无全身性疾病的干眼综合征；史蒂芬斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)。(J Korean Med Sci.2011年7月；26(7):938-44.doi:10.3346/jkms.2011.26.7.938)。

本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防恶性疾病。已显示作为单一药剂或与用于预防/防治或治疗癌症的免疫疗法(尤其例如PD1及/或PDL1阻断)组合，使用siRNA、shRNA、CCR6基因敲除动物、CCL20配体治疗或抗体调节CCR6/CCL20轴以改变实验疾病模型中的肿瘤生长及转移过程。

已在肿瘤小鼠模型中描述使用小干扰RNA(siRNA)或小发夹RNA(shRNA)介导的CCR6或CCL20沉默调节此轴以治疗恶性肿瘤的治疗潜力。具体来说，在皮肤T细胞淋巴瘤(My-La细胞)的小鼠模型中，Abe等人报导与对照动物相比较，靶向CCR6的siRNA的施用延长了动物的存活期(Oncotarget.2017年1月31日；8(5):7572-7585.doi:10.18632/oncotarget.13810.)。使用另一方法，Ito及同事证明，注射含有CCR6沉默siRNA构建体的T淋巴瘤细胞(My-La)的小鼠比注射对照细胞的小鼠存活显著更长的时间(Blood.2014年3月6日；123(10):1499-511.doi:10.1182/blood-2013-09-527739.)。Zhu及同事证明，当通过shRNA使癌细胞中的CCR6沉默时，皮下注射一组大肠直肠癌细胞株的小鼠中的肿瘤结节的平均体积及重量减小(PMID Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.2018年2月；1864(2):387-397.doi:10.1016/j.bbadis.2017.10.033.)。在使用患者来源的神经胶母细胞瘤细胞株的神经胶母细胞瘤异种移植模型中，注射含有使CCR6表达沉默的shRNA构建体的细胞的小鼠比注射对照细胞的小鼠存活更长时间。另外，组织学及免疫组织化学显示，相对于对照肿瘤，由具有靶向CCR6的shRNA的神经胶质瘤细胞形成的肿瘤小得多，且肿瘤血管形成明显较少。总体而言，这些数据进一步支撑CCR6信号传导增强包括淋巴瘤、大肠直肠肿瘤及神经胶母细胞瘤的恶性肿瘤的致癌潜力的概念(Oncogene.2018年6月；37(23):3070-3087.doi:10.1038/s41388-018-0182-7.)。具体来说，文献中报导CCR6/CCL20轴在使用CCR6基因敲除动物的肿瘤形成中的含义。在大肠直肠癌(CRC)的CMT93小鼠模型中，相比于野生型动物，在缺乏CCR6的小鼠的肿瘤中完全阻止T调节细胞的浸润。所报导的资料进一步表明肿瘤浸润性T调节细胞的归巢(homing)及移行至肿瘤块视活体内趋化因子受体CCR6而定(PLoSOne.2011年4月29日；6(4):e19495.doi:10.1371/journal.pone.0019495.)。根据Nandi及同事，在自发性肠肿瘤形成的小鼠模型[APCMIN/+小鼠，对于腺瘤性结肠息肉(APC)基因中的突变为异种接合]中，缺乏CCR6的小鼠具有较低的自发性肠肿瘤形成发生率(PLoSOne.2014；9(5):e97566.doi:10.1371/journal.pone.0097566.)。

CCR6/CCL20轴在肿瘤形成中的潜在作用也通过施用重组CCL20趋化因子证明。具体来说，在小鼠大肠直肠癌模型(CMT93细胞)中，Liu及同事显示用重组小鼠CCL20处理的小鼠中的肿瘤尺寸相较于PBS对照显著增加，这表明CCL20在大肠直肠癌生长及发育中的关键作用(PLoS One.2011年4月29日；6(4):e19495.doi:10.1371/journal.pone.0019495.)。

具体来说，使用中和CCL20抗体，CCR6/CCL20轴在肿瘤促进中的潜在作用在使用小鼠模型的文献中得到证明。Ikeda及同事使用特定的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)小鼠模型，其中动物死于CTCL细胞向多个器官中的转移。然而，施用中和CCL20抗体显著延长异种移植小鼠的存活期(Oncotarget.2016年3月22日；7(12):13563-74.doi:10.18632/oncotarget.6916.)。Lee及同事描述，在小鼠转移性乳癌模型(MDA-MB-231细胞注射至裸小鼠的左心室中)中，施用抗CCL20抗体预防骨转移的发展，骨骼是人类疾病中乳癌转移的主要部位之一(Sci Rep.2017年8月29日；7(1):9610.doi:10.1038/s41598-017-09040-4.)。在鼻咽癌的人类化小鼠模型中，Mrizak等人观测到，与假处理的动物相比，当小鼠注射抗CCL20单株抗体时，T调节细胞显著减少募集至肿瘤中(JNatl Cancer Inst.2015年1月；107(1):363.doi:10.1093/jnci/dju363.)。另外，在小鼠肝癌模型(Hepa1-6细胞)中，使用抗CCL20抗体阻断免疫活性(immunocompetent)小鼠中的CCL20活性降低肿瘤发生率，限制肿瘤生长及远程转移。此外，作者报导，在此小鼠模型中，在CCL20中和时，肿瘤血管生成得到显著抑制。(He等人,PMID 28560063-Am JCancer Res.2017；7(5):1151-1163.)。使用相同小鼠模型，施用抗CCL20中和抗体显著减少T调节细胞浸润至肿瘤中，尤其CCR6阳性T调节细胞，且显著减少肿瘤生长。当用抗PDL-1抗体共处理小鼠时，抗肿瘤功效得到进一步增强。总体而言，这些数据集表明CCL20阻断可通过抑制T调节细胞向肿瘤的募集来消除小鼠肝癌模型中的抗PD-L1抗性(Hepatology.2019年7月；70(1):198-214.doi:10.1002/hep.30593.)。

具体来说，在文献中描述CCR6/CCL20轴在肿瘤转移中的潜在作用。Dellacasagrande及同事报导，在小鼠浆细胞瘤模型中，相比于原发性肿瘤的肿瘤细胞(来自小鼠浆细胞瘤的皮下注射(MOPC315))，散播至肝脏的肿瘤细胞过度表达功能性CCR6。相同作者发现，与正常肝脏相比，CCR6在大肠癌、甲状腺癌及卵巢癌的小肝脏转移中过度表达(Scand J Immunol.2003年6月；57(6):534-44.doi:10.1046/j.1365-3083.2003.01263.x.)。

此外，本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防其中CCR6及/或CCL20的表达与疾病进展及对标准治疗护理的抗性相关的癌症。具体来说，文献中针对许多癌症适应症描述CCR6表达与疾病进展的相关性。例如，在肾细胞癌中，CCR6表达与较低总存活期相关(Cancers(Basel).2019年12月30日；12(1).doi:10.3390/cancers12010089.)。在大肠直肠癌中，CCR6的肿瘤表达与转移正相关且上调的CCR6预测不良存活期、较短无病存活期(PLoS One.2014；9(6):e101137.doi:10.1371/journal.pone.0101137.)及较不良5年总存活期(Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.2018年2月；1864(2):387-397.doi:10.1016/j.bbadis.2017.10.033.)。在卵巢癌中，高CCR6 mRNA表达也与较差预后有关(Cancer Lett.2020年3月1日；472:59-69.doi:10.1016/j.canlet.2019.12.024.)。CCR6表达与直肠癌侵袭性相关，实际上，CCR6蛋白的高表达量在对放射线疗法无反应者中比在有反应者中更常见(Cancer Res Treat.2018年10月；50(4):1203-1213.doi:10.4143/crt.2017.538.)。前列腺癌中CCR6的表达量与更晚期及更具侵袭性的疾病的临床及病理学特征相关(J Cancer Res Clin Oncol.2008年11月；134(11):1181-9.doi:10.1007/s00432-008-0403-5.)。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，高CCR6表达与较短无病存活期相关且使非疾病阶段依赖性(disease stage-independent)的疾病复发风险增加5倍(PLoSOne.2011；6(9):e24856.doi:10.1371/journal.pone.0024856.)。具有肿瘤组织中浸润的CCR6阳性免疫细胞增加的肝癌患者显示较不良预后(Am J Cancer Res.2017；7(5):1151-1163.)。

类似于CCR6，已报导其配体CCL20的表达与若干适应症的较不良疾病结果相关。具体来说，在乳癌中，CCL20表达升高与较低总自由存活期、较低无转移存活期百分比(SciRep.2017年8月29日；7(1):9610.doi:10.1038/s41598-017-09040-4.)、与较高组织学级别、较高Ki67指数及腋下淋巴结转移显著相关。此外，乳房肿瘤CCL20表达与FOXP3(T调节细胞的标记物)的表达正相关。患有腋下淋巴结转移且伴随CCL20表达及FOXP3阳性T调节细胞升高的患者具有最差总存活期。(Medicine(Baltimore).2019年12月；98(50):e18403.doi:10.1097/MD.0000000000018403.)。在NSCLC中，CCL20的较高表达与较低总存活期相关(Biomed Pharmacother.2015年2月；69:242-8.doi:10.1016/j.biopha.2014.12.008.)(Cancer Lett.2015年7月10日；363(1):60-70.doi:10.1016/j.canlet.2015.04.005.)。类似于NSCLC，具有高CCL20表达的肝细胞癌患者的总存活期较差且无复发存活期较差。相同作者描述CCL20表达与肿瘤尺寸、肿瘤数目、血管侵袭、肿瘤分化及肿瘤复发显著相关(JGastrointest Surg.2012年4月；16(4):828-36.doi:10.1007/s11605-011-1775-4.)。

除单独CCR6或CCL20之外，文献中陈述CCR6/CCL20共表达与疾病进展的相关性。实际上，相较于低级别组织，在高级别神经胶质瘤组织中检测到CCL20及CCR6两者的过度表达且随肿瘤世界卫生组织(WHO)等级递增而增加。尤其具有CCL20/CCR6共表达的神经胶质瘤患者具有最短总存活期(Med Oncol.2012年12月；29(5):3491-7.doi:10.1007/s12032-012-0314-9.)。

此外，CCR6及/或CCL20表达与增强化学治疗抗性相关且与转移相关。实际上，CCL20表达可增加乳癌细胞的化学治疗抗性(PLoS Biol.2018年7月；16(7):e2005869.doi:10.1371/journal.pbio.2005869.)。Rubie及同事描述，在大肠直肠肝转移(CRLM)中及肝细胞癌(HCC)的人类样品中检测到(RT-PCR)CCL20/CCR6的显著上调。此外，相较于原发HCC，CCL20在大肠直肠肝转移中显著过度表达，这表明CCL20/CCR6配体-受体对参与肝脏恶性肿瘤的致癌作用及进展(World J Gastroenterol.2006年11月7日；12(41):6627-33.doi:10.3748/wjg.v12.i41.6627.)。

本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防其中CCR6及/或CCL20在患者样品或癌细胞株中表达或过度表达的疾病或病症。具体来说，在文献中描述趋化因子受体CCR6在若干癌症类型或癌细胞株中表达。Lu及同事描述在喉癌组织中CCR6表达相较于其正常对照较高。作者报导CCR6也在常用喉癌细胞(例如TU212、M4E、M2E及Hep-2)中表达(Biomed Pharmacother.2017年1月；85:486-492doi:10.1016/j.biopha.2016.11.055.)。基于来自恶性黑色素瘤的基因表达数据，在生物学网络中报导的CCR6基因被描述且表征为涉及免疫反应及肿瘤进展的有用因子(PLoS One.2018；13(1):e0190447.doi:10.1371/journal.pone.0190447.)唾液腺及甲状腺的21种MALT淋巴瘤中的全外显子组定序(wholeexome sequencing)显示CCR6表达(Haematologica.2018年8月；103(8):1329-1336.doi:10.3324/haematol.2018.191601.)。在成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)的样品中检测到CCR6的转录物，且另外在蛋白水平上使用流动式细胞量测分析发现CCR6(LeukLymphoma.2006年10月；47(10):2163-73.doi:10.1080/10428190600775599.)。在患者来源的前列腺癌样品中，CCR6(mRNA)在肿瘤组织中的基因表达相较于相邻正常组织显著较高(Cancer Res Treat.2015年4月；47(2):306-12.doi:10.4143/crt.2014.015.)。在常用癌细胞株中，实际上根据Mays及同事，在唾液腺样囊性癌细胞SACC-83中检测到CCR6表达，在其他CC趋化因子受体中，使用RT-PCR基因分析表达CCR6(Anticancer Res.2016年8月；36(8):4013-8.)。根据及同事，在包括U266 1970、U-2661984、U-1958、Karpas 707、LP-1,28L-363、HL407E及HL407L.3的多发性骨髓瘤(MM)细胞株中，CCR6也表达(Leukemia.2003年1月；17(1):203-10.doi:10.1038/sj.leu.2402717.)。

类似于CCR6，在文献中报导配体CCL20在多个肿瘤样品及肿瘤细胞株中表达。例如，Zhang及同事证明，在来自NSCLC患者的样品中，使用RT-PCR，CCL20在肿瘤样品中的表达显示比在相邻组织的样品中更高，这也使用免疫组织化学在蛋白水平下验证(BiomedPharmacother.2015年2月；69:242-8.doi:10.1016/j.biopha.2014.12.008.)。胆管癌样品及对应正常组织的基因表达分析显示CCL20为恶性组织相对于健康组织中最显著过度表达的基因中的一者(EXCLI J.2020；19:154-166.doi:10.17179/excli2019-1893.)。也在多发性骨髓瘤(MM)人类样品中报导CCL20表达(Cancer Res.2008年8月15日；68(16):6840-50.doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0402.)。此外，根据Rubies等人，CCL20 mRNA及蛋白在胰脏癌中与其在CCL20微弱表达的匹配正常胰脏相比显著上调(8倍)(J Transl Med.2010年5月10日；8:45.doi:10.1186/1479-5876-8-45.)。CCL20也在口腔鳞状细胞癌(IHC染色)中表达且Lee等人报导表达富集于具有优良抑制活性的人类CCR6+调节T细胞中(JImmunol.2017年7月15日；199(2):467-476.doi:10.4049/jimmunol.1601815.)。

除单独CCR6或CCL20之外，在文献中报导癌症患者及癌细胞株的样品的CCR6及CCL20两者的共表达。已描述两种基因在成年T细胞白血病/淋巴瘤患者样品(微数组及IHC蛋白染色)中(Int J Oncol.2014年9月；45(3):1200-8.doi:10.3892/ijo.2014.2524.)及在CTCL中表达。在后者中，在mRNA及蛋白水平下检测到CCL20及CCR6(Clin CancerRes.2011年12月15日；17(24):7529-38.doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1192.)。肝细胞癌样品的转录组分析(纳米串)显示CCR6及CCL20表达。此外，报导非肿瘤组织与肿瘤组织之间的趋化梯度，且提出T调节细胞、肿瘤相关巨噬细胞及涉及CCR6/CCL20轴的自然杀手细胞的募集过程(Proc Natl Acad Sci U S A.2017年7月18日；114(29):E5900-E5909.doi:10.1073/pnas.1706559114.)。类似地，Guo及同事报导，肝癌病变中的CCR6及CCL20相比于健康组织以及肝癌细胞株中CCR6及CCL20表达上调(L02,Li-/,Huh-7,SNU-387,Hep3B)(Oncol Rep.2019年9月；42(3):1075-1089.doi:10.3892/or.2019.7221.)。在人类大肠直肠癌中，CCL20及CCR6两者根据Nandi等人(IHC蛋白染色)表达。发现CCR6及CCL20两者均在NSCLC的样品中高度表达(蛋白及mRNA)(Oncol Lett.2017年12月；14(6):8183-8189.doi:10.3892/ol.2017.7253)。使用原位杂交，CCL20及CCR6mRNA部分均在所分析的所有胰脏癌样品中强烈表达。相比之下，在健康胰脏中CCL20及CCR6表达较低(Int J Cancer.1999年5月17日；81(4):650-7.doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990517)81:4<650::aid-ijc23>3.0.co；2-#.)。Jin及同事使用公开可用的数据集检查CCR6及CCL20在神经胶母细胞瘤中的表达。作者使用GEO数据集GSE2223在正常脑组织与神经胶母细胞瘤组织之间比较CCL20与CCR6的mRNA含量。再次，CCR6及CCL20表达量在神经胶母细胞瘤组织中比在正常脑组织中显著更高(Oncogene.2018年6月；37(23):3070-3087.doi:10.1038/s41388-018-0182-7.)。另外，Wallace及同事观测到在子宫内膜腺癌外植体及细胞株中，CCL20及其受体CCR6的表达比非恶性子宫内膜高(mRNA、RT-PCR)(Mol Cell Endocrinol.2011年1月1日；331(1):129-35.doi:10.1016/j.mce.2010.08.018.)。CCL20/CCR6轴可在乳癌、胆管癌及甲状腺癌中起作用，因为CCR6/CCL20基因及/或蛋白的表达已报导于患者来源的乳癌细胞(MolCarcinog.2016年7月；55(7):1175-86.doi:10.1002/mc.22360.)、HuCCT1及TFK-1胆管癌细胞株(Win等人,PMID 32194362)(EXCLI J.2020；19:154-166.doi:10.17179/excli2019-1893.)及例如TPC-1、BCPAP、FTC-133及SW1736的甲状腺癌细胞株(Tumour Biol.2016年4月；37(4):5569-75.doi:10.1007/s13277-015-4418-7.)中。此外，本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防癌症，其中已报导CCR6/CCL20轴活性的表达及/或证据，或其中已在肿瘤微环境内部鉴别CCR6+调节T细胞。

具体实施方式

1)本发明的一个方面涉及式(I)化合物

其中

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；

-L-表示

*-C≡C-C_0-2-亚烷基-**，其任选地经羟基(尤其-C≡C-或-C≡C-C(CH₃)(OH)-)单取代，其中星号(*)指代与吡啶基环的连接点且两个星号(**)指代与R⁴的连接点；或

噁二唑-二基(特别地1,2,4-噁二唑-二基；尤其其中一个星号(*)指代与吡啶基环的连接点且两个星号(**)指代与R⁴的连接点；及

R⁴表示

C_3-7-环烷基(尤其环己基)；

饱和5元至8元桥连或螺双环烃环系统，其中一个环碳原子(尤其在该螺双环烃环系统中)任选地经氮原子取代(尤其此类桥连或螺双环烃环系统表示双环[2.2.2]辛-1-基、双环[1.1.1]戊-1-基或2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)；或

含有一或两个(尤其两个)环氮原子的6元杂芳基(特别地嘧啶基；尤其嘧啶-4-基)；

其中R⁴独立地未经取代或经羟基、羟基-C_1-3-烷基(尤其羟基-甲基)、氨基甲酰基、C_1-3-烷基-羰基-氨基(尤其乙酰基-氨基或乙基-羰基-氨基)或C_1-3-烷基-羰基(尤其乙酰基)单取代

[具体来说，基团-L-R⁴表示5-(4-羟基-环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、2-(4-羟基-环己基)-乙炔-1-基、3-羟基-3-(嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、5-(4-氨基甲酰基-环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(3-乙酰氨基-双环[1.1.1]戊-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(2-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(4-乙酰氨基-环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(4-(乙基-羰基-氨基)-环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基或5-(4-氨基甲酰基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]；或

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示异丙基；及

-L-R⁴表示2-(4-羟基-环己基)-乙炔-1-基、3-羟基-3-(嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、5-(4-氨基甲酰基-环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(3-乙酰氨基-双环[1.1.1]戊-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(2-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(4-乙酰氨基-环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(4-(乙基-羰基-氨基)-环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基或5-(4-氨基甲酰基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基；或

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；及

-L-R⁴表示3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基。

本文所提供的定义意欲一律应用于如实施例1)至9)中的任一者中所定义的式(I)化合物，且就实际的情形，在整个说明书及申请专利范围中除非另外明确陈述，否则定义提供较广或较窄定义。应充分理解，术语的定义或优选定义独立于如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或优选定义(及与其结合)而定义且可替换相应术语。若相应实施例或技术方案中未另外明确地定义，则本文所定义的基团未经取代。

单独或组合使用的术语“氨基”是指基团-NH₂。

单独或组合使用的术语“羰基”是指基团-C(＝O)-。

单独或组合使用的术语“烷基”是指含有一至六个碳原子的饱和直链或分支链烃链基团。术语“C_x-y-烷基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷基。在C_x-y-烷基与另一取代基组合使用的情况下，该术语意指该取代基经由C_x-y-烷基连接至分子其余部分。例如，C_1-4-烷基含有一至四个碳原子。C_1-4-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、叔丁基及异丁基。用于取代基R²的C_1-4-烷基的一优选实例为甲基。用于取代基R¹的C_1-3-烷基的一优选实例为甲基。

单独或组合使用的术语“-C_x-y-亚烷基-”是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键烷基。尤其，任何二价键烷基的连接点呈1,1-二基排列。在-C_0-y-亚烷基-基团与另一取代基组合使用的情况下，该术语意指该取代基直接连接至分子的其余部分(也即，-C₀-烷基-基团表示将该取代基连接至分子的其余部分的直接键)，或其经由-C_1-y-亚烷基-连接至分子的其余部分。-C_1-y-亚烷基-基团的一实例为涵盖亚甲基、亚乙基及乙-1,1-二基的-C_1-2-亚烷基-基团。基团-C≡C-C_0-2-亚烷基-的实例为-C≡C-、-C≡C-CH₂-、-C≡C-CH₂-CH₂-及-C≡C-CH(CH₃)-；尤其-C≡C-及-C≡C-CH(CH₃)-。当基团-C≡C-C_0-2-亚烷基-称为经羟基单取代时，应理解该取代仅在-C_1-2-亚烷基-存在时为可能的。此类经单取代的-C≡C-C_0-2-亚烷基-基团的实例为-C≡C-CH(OH)-、-C≡C-CH(OH)-CH₂-、-C≡C-CH₂-CH(OH)-、-C≡C-CH(CH₂OH)-及-C≡C-C(CH₃)(OH)-；尤其-C≡C-C(CH₃)(OH)-。术语“*-C≡C-C_0-2-亚烷基-**”中的一个星号(*)指代与式(I)中所示的吡啶基环的连接点且两个星号(**)指代与R⁴的连接点。

单独或组合使用的术语“氨基-羰基”或“氨基甲酰基”是指基团NH₂-C(＝O)-。

单独或组合使用的术语“C_1-3-烷基-羰基”是指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已经羰基取代。

单独或组合使用的术语“C_1-3-烷基-羰基-氨基”是指氨基，其中一个氢原子已经如先前所定义的C_1-3-烷基-羰基取代。

单独或组合使用的术语“羟基烷基(hydroxyalkyl)”(或羟基-烷基(hydroxy-alkyl))是指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已经羟基取代。单独或组合使用的术语“羟基-C_x-y-烷基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的羟基烷基，其中该烷基含有x至y个碳原子。羟基-C_1-3-烷基是如先前所定义的羟基烷基，其含有一至三个碳原子。羟基-C_1-3-烷基的实例为羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基及1-羟基-1-甲基-乙基。

单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有三至七个碳原子(优选三至六个碳原子)的饱和单环烃环。术语“C_x-y-环烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的饱和单环烃环。例如，C_3-7-环烷基含有三至七个碳原子。C_3-7-环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；尤其环己基。上文提及的基团未经取代或如明确定义经取代。

单独或组合使用的术语“6元杂芳基”是指含有一或两个(尤其两个)环氮原子的6元单环芳环。实例为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；尤其嘧啶基。上文提及的杂芳基未经取代或如明确定义经取代。

术语“饱和5元至8元桥连或螺双环烃环系统”是指具有一或两个共同碳原子且其中两个环中的碳原子总数为5至8的整数的两个烃环。更具体而言，

·术语饱和5元至8元桥连双环烃环系统是指由术语“双环[x.y.z]烷基”描述的化合物，其中碳原子总数为5至8的整数，且“x”、“y”及“z”中的每一个大于0[也即“x”、“y”及“z”的总和为3至6；且整数“x”、“y”及“z”独立地表示连接至两个叔碳原子的三个桥中的每一个中的碳原子数，按降序排列(x>y>z)]。此类5元至8元桥连双环烃环系统的实例为双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.1.1]庚基及双环[3.2.1]辛基；尤其双环[2.2.2]辛-1-基及双环[1.1.1]戊-1-基；及

·术语饱和5元至8元螺双环烃环系统是指由术语“螺[x.y]烷基”描述的化合物，其中碳原子总数为5至8的整数；[应理解整数“x”及“y”表示连接至一个季碳原子的两个碳环中的每一个中的碳原子数]。例如，以下组合[x.y]是可能的[2.2]、[2.3]、[3.3]、[3.4]及[3.5]。此类5元至8元螺双环烃环系统的实例为螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基及螺[3.4]辛基；尤其螺[3.3]庚基。

绘制为点线的键显示绘制至分子的其余部分的自由基的连接点。例如，自由基绘制如下

表示1,2,4-噁二唑-二基。

本发明的其他实施例呈现于下文：

2)一个实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，其中

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；

-L-表示

R⁴表示

经单取代的C_3-7-环烷基(尤其环己基)，其中取代基选自羟基、氨基甲酰基或C_1-3-烷基-羰基-氨基(尤其乙酰基-氨基或乙基-羰基-氨基)；

饱和5元至8元桥连或螺双环烃环系统，其中一个环碳原子(尤其在该螺双环烃环系统中)任选地经氮原子取代(尤其此类桥连或螺双环烃环系统表示双环[2.2.2]辛-1-基、双环[1.1.1]戊-1-基或2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)，其中所述5元至8元桥连或螺双环烃环系统独立地经羟基、羟基-C_1-3-烷基(尤其羟基-甲基)、氨基甲酰基、C_1-3-烷基-羰基-氨基(尤其乙酰基-氨基)或C_1-3-烷基-羰基(尤其乙酰基)单取代；或

含有一或两个(尤其两个)环氮原子的未经取代的6元杂芳基(特别地嘧啶基；尤其嘧啶-4-基)；

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示异丙基；及

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；及

-L-R⁴表示3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基。

3)另一实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，其中

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；

-L-表示

*-C≡C-C_0-2-亚烷基-**，其任选地经羟基(尤其-C≡C-或-C≡C-C(CH₃)(OH)-)单取代，其中星号(*)指代与吡啶基环的连接点且两个星号(**)指代与R⁴的连接点；及

R⁴表示

或含有一或两个(尤其两个)环氮原子的未经取代的6元杂芳基(特别地嘧啶基；尤其嘧啶-4-基)；

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；

-L-表示

R⁴表示

或饱和5元至8元桥连或螺双环烃环系统，其中一个环碳原子(尤其在该螺双环烃环系统中)任选地经氮原子取代(尤其此类桥连或螺双环烃环系统表示双环[2.2.2]辛-1-基、双环[1.1.1]戊-1-基或2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)，其中所述5元至8元桥连或螺双环烃环系统独立地经羟基、羟基-C_1-3-烷基(尤其羟基-甲基)、氨基甲酰基、C_1-3-烷基-羰基-氨基(尤其乙酰基-氨基)或C_1-3-烷基-羰基(尤其乙酰基)单取代；

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示异丙基；及

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；及

-L-R⁴表示3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基。

4)另一实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，其中

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；

-L-表示

R⁴表示

经单取代的C_3-7-环烷基(尤其环己基)，其中取代基为羟基；或

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；

-L-表示

R⁴表示

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示异丙基；及

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；及

-L-R⁴表示3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基。

5)另一实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；

-L-表示

*-C≡C-C_0-2-亚烷基-**，其任选地经羟基(特别地-C≡C-或-C≡C-C(CH₃)(OH)-；尤其-C≡C-)单取代，其中星号(*)指代与吡啶基环的连接点且两个星号(**)指代与R⁴的连接点；及

R⁴表示经单取代的C_3-7-环烷基(尤其环己基)，其中取代基为羟基；

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；

-L-表示

噁二唑-二基(特别地1,2,4-噁二唑-二基；尤其具体来说/>其中一个星号(*)指代与吡啶基环的连接点且两个星号(**)指代与R⁴的连接点；及

R⁴表示

经单取代的C_3-7-环烷基(尤其环己基)，其中取代基选自羟基、氨基甲酰基或C_1-3-烷基-羰基-氨基(尤其乙酰基-氨基或乙基-羰基-氨基)[具体来说，倘若C_3-7-环烷基表示环己基，则该取代基连接在位置4]；

或饱和5元至8元桥连双环烃环系统(尤其此类饱和5元至8元桥连双环烃环系统表示双环[2.2.2]辛-1-基或双环[1.1.1]戊-1-基)，其中该饱和5元至8元桥连双环烃环系统独立地经羟基、羟基-C_1-3-烷基(尤其羟基-甲基)、氨基甲酰基、或C_1-3-烷基-羰基-氨基(尤其乙酰基-氨基)单取代[具体来说，该取代基连接至该5元至8元桥连双环烃环系统中的叔碳原子]；

或饱和5元至8元螺双环烃环系统，其中一个环碳原子经氮原子取代(尤其此类饱和5元至8元螺双环烃环系统为2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)；其中该饱和5元至8元螺双环烃环系统经C_1-3-烷基-羰基(尤其乙酰基)单取代[具体来说，该取代基连接至氮原子]；

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示异丙基；及

·R¹表示C_1-3-烷基(尤其甲基)；

R²表示C_1-4-烷基(尤其甲基)；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；及

-L-R⁴表示3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基。

6)另一实施例涉及根据实施例1)至5)中任一项所述的化合物，其中R¹表示甲基。

7)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项所述的化合物，其中R²表示甲基。

8)另一实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，其中

·R¹表示甲基；

R²表示甲基；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；及

-L-R⁴表示5-(4-羟基-环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、3-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基、2-(4-羟基-环己基)-乙炔-1-基、3-羟基-3-(嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、5-(4-氨基甲酰基-环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(3-乙酰氨基-双环[1.1.1]戊-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(2-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(4-乙酰氨基-环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(4-(乙基-羰基-氨基)-环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基或5-(4-氨基甲酰基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基；

·R¹表示甲基；

R²表示甲基；

R³表示异丙基；及

·R¹表示甲基；

R²表示甲基；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；及

-L-R⁴表示3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基。

9)另一实施例涉及根据实施例1)至8)中任一项所述的化合物，其中带有羟基的不对称碳原子具有式(II)中所描绘的绝对构型

10)另一实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，其选自反式-4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-环己醇；

顺式-4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-环己醇；

(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇；

N-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-双环[1.1.1]戊-1-基]-乙酰胺；

4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-双环[2.2.2]辛-1-醇；

2-[5-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-丙-1-醇；

1-[6-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-氮杂-螺[3.3]庚-2-基]-乙酮；

反式-N-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己基]-丙酰胺；

顺式-N-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己基]-丙酰胺；

顺式-N-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己基]-乙酰胺；

反式-N-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己基]-乙酰胺；

(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇；

(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-嘧啶-4-基-丁-3-炔-2-醇；

(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-嘧啶-4-基-丁-3-炔-2-醇；

反式-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环己醇；

顺式-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环己醇；

4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；

顺式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己烷羧酸酰胺；或

反式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己烷羧酸酰胺。

11)另一实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，其选自反式-4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-环己醇；

4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；或

4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己烷羧酸酰胺。

12)另一实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，其选自4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；或

N-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-反式-环己基}-乙酰胺。

本发明涉及如实施例1)中所定义的式(I)化合物，或在考虑其相应从属性下进一步由实施例2)至9)中的任一项的特征限制的此类化合物；其药学上可接受的盐；及此类化合物作为药剂尤其用于治疗如下文中所描述的涉及CCR6受体的疾病或病症的用途。

本发明也包括经同位素标记、尤其经²H(氘)标记的式(I)化合物，所述化合物与式(I)化合物相同，但一个或多个原子各自已经具有相同原子数但原子质量与自然界中通常所见的原子质量不同的原子取代。经同位素标记、尤其经²H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范围内。用较重同位素²H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，使得例如活体内半衰期增加或剂量需求降低，或可引起对细胞色素P450酶的抑制降低，产生例如经改善安全概况。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记或其仅用一个或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可以类似于下文所描述的方法来制备，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体。

当复数形式用于化合物、盐、药物组合物、疾病及其类似物时，此也意欲意指单一化合物、盐、药物组合物、疾病或其类似物。

适当及方便时，对根据实施例1)至12)所述的式(I)化合物的任何提及应理解为也指此类化合物的盐(及尤其药学上可接受的盐)。

术语“药学上可接受的盐”是指保持本发明的化合物的所需生物活性且展现极小非所需毒理学效应的盐。视本发明的化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定，此类盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐。参见例如“Handbook of PhramaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008；及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及Luc Quéré(编),RSC Publishing,2012以供参考。

式(I)化合物可涵盖具有一个或多个可以(R)-构型以及(S)-构型存在的不对称中心、例如一个或多个不对称碳原子的化合物。式(I)化合物可进一步涵盖具有一个或多个允许呈Z-构型以及E-构型存在的双键的化合物；及/或在环系统具有允许相对于彼此以顺式以及反式构型存在的取代基的化合物。式(I)化合物可因此以立体异构体混合物的形式存在或优选以立体异构富集形式存在，尤其以基本上纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式来分离。

在特定化合物(或通用结构)称为(R)-或(S)-对映异构体的情况下，此类名称应理解为是指呈富集，尤其基本上纯的对映异构形式的相应化合物(或通用结构)。同样，在化合物中的特定不对称中心表示为(R)-或(S)-构型或某一相对构型的情况下，此类名称应理解为是指关于该不对称中心的相应构型呈富集、尤其基本上纯形式的化合物。类似地，顺式或反式名称应理解为是指呈富集、尤其基本上纯的形式的相应立体异构体。同样，在特定化合物(或通用结构)表示为Z-或E-立体异构体的情况下(或在化合物中的特定双键表示为呈Z-或E-构型的情况下)，此类名称应理解为是指呈富集、尤其基本上纯的立体异构形式的相应化合物(或通用结构)(或关于双键的相应构型呈富集、尤其基本上纯的形式的化合物)。就实际的情形同样适用于表示为顺式或反式立体异构体的化合物。

当在立体异构体的情形下使用时，应理解术语“富集”在本发明的上下文中意指相应立体异构体相对于相应其他立体异构体/相应其他立体异构体的全部以至少70:30，尤其至少90:10(也即纯度为至少70重量％，尤其至少90重量％)的比率存在。

术语“基本上纯”在立体异构体的情形下使用时，应理解在本发明的上下文中意指相对于相应其他立体异构体/相应其他立体异构体的全部，相应立体异构体以至少95重量％、尤其至少99重量％的纯度存在。

如下文或上文所公开的式(I)化合物及/或式(I)化合物的合成中的中间物的绝对立体化学构型可通过本领域中的常用方法确定，例如获得所述化合物/中间物的单晶且对其进行X射线绕射分析，例如通过类似于应用于PCT/EP2021/061401中所公开的化合物/中间物的方法。

根据实施例1)至12)所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于肠内(尤其经口)或非经肠施用(包括局部施用或吸入)的药物组合物形式。

可以任何本领域技术人员所熟悉的方式(参见例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，通过将所描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)与适合的无毒、惰性、治疗学上相容的固体或液体载体材料及(视需要)常用医药佐剂一起制成盖伦给药剂型(galenical administrationform)来实现药物组合物的生产。

每当使用词组“在……之间”描述数值范围时，应理解所指示范围的端点明确地包括于该范围中。例如：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包括于该范围内；或若变量定义为1与4之间的整数，则此意指该变量为整数1、2、3或4。

除非关于温度使用，否则置放在数值“X”之前的术语“约(about)”(或替代地术语“大约(around)”)在本申请中是指自X减10％ X延伸至X加10％ X的区间，且优选指自X减5％ X延伸至X加5％ X的区间。在温度的特定情况下，置放在温度“Y”之前的术语“约”在本申请中是指自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且优选指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。

如上文所定义的式(I)化合物可用于预防或治疗通过调节CCR6受体而改善的各种疾病、病状或病症。涉及CCR6受体的此类疾病、病状或病症可定义为发炎性及/或自身免疫疾病、病状或病症；及癌症。

如上文所定义的式(I)化合物可用于预防或治疗通过调节CCR6受体而改善的各种疾病、病状或病症。此类涉及CCR6受体的疾病、病状或病症可定义为发炎性/自身免疫疾病、病状或病症，其包括类风湿性关节炎；强直性脊柱炎；脊椎关节炎；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；发炎性皮肤病症，例如红斑痤疮；克罗恩氏病(Crohn's disease)；溃疡性结肠炎；发炎性肠病；大肠急躁症；干眼病；多发性硬化症；全身性红斑狼疮；斯耶格伦氏病(disease)；自身免疫肝炎；原发性硬化性胆管炎；后葡萄膜炎；过敏性结膜炎；胃肠道中的过敏性疾病；I型糖尿病及子宫内膜异位；已记录IL-17A含量升高的眼表疾病，例如睑板腺功能障碍；GVHD；移植物抗宿主疾病；自身免疫角膜炎；丝状角膜炎；伴有风湿性关节炎的干眼综合征；无全身性疾病的干眼综合征；史蒂芬斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)；牛皮癣，包括斑块型牛皮癣、点状牛皮癣、反转型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、红皮症型牛皮癣；自身免疫角膜炎；丝状角膜炎；自身免疫葡萄膜炎；过敏性结膜炎；哮喘；胃肠道的过敏性疾病；T1D；子宫内膜异位；睑板腺功能障碍；移植物抗宿主疾病；青少年关节炎；青少年类风湿性关节炎；全身性发作型类风湿性关节炎；寡关节(pauciarticular)类风湿性关节炎；寡关节青少年类风湿性关节炎；多关节类风湿性关节炎；肠病性关节炎；青少年赖特氏综合征(juvenile Reiter's Syndrome)；强直性脊柱炎；青少年强直性脊柱炎；SEA综合征；反应性关节炎(反应性关节病)；牛皮癣性关节病；青少年肠病性关节炎；风湿性多肌痛；肠病性脊椎炎；青少年特发性关节炎(JIA)；青少年牛皮癣性关节炎；青少年类风湿性关节炎；全身性发作型青少年类风湿性关节炎；急性胰脏炎；慢性胰脏炎；巨大细胞动脉炎；动脉粥样硬化；骨侵蚀；腹膜内脓肿(intraperotoneal abscess)；腹腔脓肿(intraperitoneal abscess)；及/或来自发炎性疾病的继发性骨关节炎。

此外，通过调节CCR6受体改善的此类疾病、病状或病症可定义为包括癌症，例如皮肤癌，例如黑色素瘤(表面扩散性、结节性、小痣性恶性(lentigo maligna)及肢端小痣性黑色素瘤)；晚期黑色素瘤；转移性黑色素瘤；梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)；卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)；基底细胞癌；鳞状细胞癌；及癌前皮肤病变，例如光化性角化症；肺癌，包括小细胞肺癌及非小(SCLC、NSCLC)，例如鳞状及非鳞状NSCLC；胸膜肺母细胞瘤及气管支气管肿瘤；膀胱癌(bladder cancer)，包括膀胱癌(urinary bladder cancer)；尿道上皮细胞癌；间皮瘤；肾癌，包括肾细胞癌(RCC)，例如透明细胞RCC；乳头状RCC；嫌色细胞RCC；非透明细胞RCC；未分类RCC；转移性肾细胞癌；转移性肾透明细胞癌；肾实质癌；胃肠道癌，包括大肠直肠癌；转移性大肠直肠癌；家族性腺瘤性息肉病(FAP)；直肠癌；大肠癌；大肠直肠腺瘤；大肠直肠腺癌；大肠直肠癌肝脏转移；遗传性非息肉大肠直肠癌；食道癌；胃癌；晚期胃癌；胆囊癌；胆管癌；肝细胞癌；胰脏癌，例如胰脏腺癌或胰管(腺)癌；胰脏神经内分泌肿瘤；子宫内膜癌；卵巢癌；前列腺癌，包括去势抗性前列腺癌；脑瘤，包括脑转移瘤、恶性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤；周边神经外胚层肿瘤；寡树突星形细胞肿瘤；寡树突神经胶质瘤；室管膜肿瘤；多形性星形细胞瘤；毛细胞型星形细胞瘤；颅咽管瘤；脊髓肿瘤；脑干神经胶质瘤；中枢神经系统非典型性畸胎样/横纹肌瘤；神经管胚细胞瘤；中枢神经系统生殖细胞肿瘤；颅咽管瘤；室管膜瘤；神经母细胞瘤；头颈癌，例如敏感性神经母细胞瘤；子宫颈癌；晚期子宫颈癌；乳癌，包括正常样、基底样、紧密连接蛋白-较低(claudin-low)、HER2阳性、管状A型(luminal-A)、管状B型(luminal-B)及三阴性乳癌；怀孕乳癌及男性乳癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；心脏肿瘤；胸腺癌；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)；原发性眼内B细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；原发性纵隔大B细胞淋巴瘤；黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤；胃MALT淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；塞扎里综合征(Sézary syndrome)及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)；白血病，例如急性淋巴母细胞白血病；急性骨髓白血病；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓白血病；毛细胞白血病；慢性骨髓白血病；成人T细胞白血病；癌瘤；腺癌；甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌及甲状腺髓样癌绒毛膜癌；肉瘤，包括尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；骨癌，例如骨肉瘤；高度骨肉瘤；横纹肌肉瘤；尤文氏肉瘤；骨的恶性纤维组织细胞瘤；脊索瘤；软组织肉瘤；骨髓瘤；多发性骨髓瘤；唇癌；喉癌；下咽癌(hypopharynx carcinoma)；舌癌；唾液腺癌；子宫颈癌；子宫体癌；子宫内膜癌；绒毛膜癌；睾丸癌(testis carcinoma)；尿道癌(urinary carcinoma)；支气管癌；基底细胞瘤；畸胎瘤；视网膜母细胞瘤；脉络膜黑色素瘤；精原细胞瘤；软骨肉瘤；肌肉瘤；脂肪肉瘤；纤维肉瘤；浆细胞瘤；肝癌；晚期肝癌；胃肠道基质肿瘤；神经内分泌肿瘤；胆管癌；阑尾癌；胃肠道类癌肿瘤；类癌肿瘤；胰岛细胞肿瘤；小肠癌；胃癌；肾上腺皮质癌；副甲状腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；垂体肿瘤；阴茎癌；肾盂及输尿管癌；睾丸癌(testicular cancer)；尿道癌(urethral cancer)；威尔姆斯肿瘤(Wilms tumor)；颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；输卵管癌；妊娠期滋养细胞肿瘤；原发性腹膜癌；阴道癌；外阴癌；下咽癌(hypopharyngeal cancer)；喉癌；乳头状瘤癌；唇及口腔癌；转移性鳞状颈癌；口腔癌；鼻咽癌；口咽癌；副鼻窦及鼻腔及副鼻窦癌；副甲状腺癌；咽癌；咽喉癌；慢性骨髓增生性赘瘤；兰格汉氏细胞组织细胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)；浆细胞赘瘤；骨髓发育不良综合征；骨髓增生性肿瘤；中线道癌(midline tract carcinoma)；病毒诱发的肿瘤；及/或涉及CCR6及/或CCL20介导的转移、趋化性、细胞黏附、跨内皮迁移、细胞增殖及/或存活的疾病。

特别地，此类通过调节CCR6受体改善的疾病、病状或病症选自

·发炎性/自身免疫疾病、病状或病症，例如类风湿性关节炎；强直性脊柱炎；脊椎关节炎；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；发炎性皮肤病症，例如红斑痤疮；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；大肠急躁症；发炎性肠病；干眼病；多发性硬化症；全身性红斑狼疮；斯耶格伦氏病；自身免疫肝炎；原发性硬化性胆管炎；包括斑块型牛皮癣、点状牛皮癣、反转型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、红皮症型牛皮癣；自身免疫角膜炎；丝状角膜炎；自身免疫葡萄膜炎；过敏性结膜炎；哮喘；胃肠道的过敏性疾病；1型糖尿病(T1D)；子宫内膜异位；睑板腺功能障碍；及/或移植物抗宿主疾病；及/或

·癌症，例如淋巴瘤，包括T细胞淋巴瘤及原发性纵隔B细胞淋巴瘤；脑癌，包括神经胶质瘤及神经胶母细胞瘤；乳癌，包括三阴性乳癌；大肠直肠癌；肝癌；肾细胞癌；肺癌，包括非小细胞肺癌及小细胞肺癌；胃癌；黑色素瘤，包括梅克尔细胞癌、皮肤鳞状细胞癌及恶性黑色素瘤；膀胱癌；头颈癌，包括鳞状细胞头颈癌；霍奇金氏淋巴瘤；子宫颈癌；子宫内膜癌；大肠癌；胃肠道基质瘤；胰脏癌；前列腺癌；白血病，包括急性骨髓白血病；卵巢癌；食道癌；间皮瘤；神经母细胞瘤；肉瘤，例如高级骨肉瘤；星形细胞瘤；骨髓瘤；尿道上皮癌，包括局部晚期及转移性尿道上皮癌；MSI-H或dMMR癌；直肠癌；喉癌；唾液腺癌；多发性骨髓瘤；胆管癌；口腔鳞状细胞癌；甲状腺癌；及/或食道胃接合部癌(esophagogastric junctioncancer)。

尤其，此类通过调节CCR6受体改善的疾病、病状或病症选自

·发炎性/自身免疫疾病、病状或病症，例如牛皮癣；牛皮癣性关节炎；类风湿性关节炎；强直性脊柱炎；脊椎关节炎；发炎性皮肤病症，例如红斑痤疮；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；大肠急躁症；发炎性肠病；干眼病；多发性硬化症；全身性红斑狼疮；斯耶格伦氏病；自身免疫肝炎；及/或原发性硬化性胆管炎；具体来说，此类疾病、病状或病症为牛皮癣、牛皮癣性关节炎或发炎性肠病；且尤其可选自A1)牛皮癣或牛皮癣性关节炎；或A2)发炎性肠病；及/或

·癌症，例如淋巴瘤(例如T细胞淋巴瘤)；脑癌(例如神经胶质瘤或神经胶母细胞瘤)；乳癌；大肠直肠癌；肝癌；肾细胞癌；肺癌；及/或胃癌。

当用于预防/防治或治疗癌症时，此类用途包括使用本发明的式(I)化合物或WO2021219849中所公开的式(I)化合物(例如2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙-2-醇；1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；或其药学上可接受的盐)作为单一治疗剂及其与一种或多种化学治疗剂及/或放射线疗法及/或靶向疗法组合(尤其与靶向疗法组合)使用。

术语“放射线疗法(radiotherapy)”或“放射疗法(radiation therapy)”或“放射肿瘤学(radiation oncology)”是指电离放射预防/防治(辅助疗法)及/或治疗癌症的医疗用途；包括外部及内部放射线疗法。

术语“靶向疗法”是指用一种或多种抗赘生剂，例如对特定类型的癌细胞或基质细胞起作用的小分子或抗体来预防/防治(辅助疗法)及/或治疗癌症。一些靶向疗法阻断某些酶、蛋白或与癌细胞的生长及扩散有关的其他分子的活动。其他类型的靶向疗法帮助免疫系统杀死癌细胞(免疫疗法)；或抑制血管生成，即肿瘤中新血管的生长及形成；或直接将有毒物质递送到癌细胞且将其杀死。一种尤其适合与本发明的式(I)化合物或WO2021219849中所公开的式(I)化合物组合的靶向疗法的实例(例如2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙-2-醇；1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；或其药学上可接受的盐)为免疫疗法，尤其靶向计划性细胞死亡受体1(PD-1受体)或其配体PD-L1的免疫疗法。

免疫疗法进一步是指(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，其两者导致抗原特异性T细胞反应放大(通常称为免疫检查点调节剂)。某些刺激及抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-Hl(PD-Ll)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)及B7-H6。与共刺激或共抑制受体结合的另一膜结合配体家族为与同源TNF受体家族成员结合的分子的TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-lBBL、CD137(4-lBB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fnl4、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTpR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TLlA、TRAMP/DR3、EDAR、EDAl、XEDAR、EDA2、TNFRl、淋巴毒素a/TNFp、TNFR2、TNFa、LTPR、淋巴毒素a 1p2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。

当与本发明的式(I)化合物或与WO2021219849中所公开的式(I)化合物(例如2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙-2-醇；1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；或其药学上可接受的盐)组合使用时，术语“靶向疗法”尤其是指例如以下的药剂：

a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或阻断抗体(例如吉非替尼(Gefitinib)、埃洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、依考替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、帕尼单抗(Panitumumab)、扎芦木单抗(Zalutumumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)及西妥昔单抗(Cetuximab))以及曲妥珠单抗(trastuzumab)(HERCEPTIN)；

b)RAS/RAF/MEK路径抑制剂(例如维罗非尼(Vemurafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、曲美替尼(Trametinib)(GSK1120212)、考比替尼(Cobimetinib)(GDC-0973/XL518)、毕尼替尼(Binimetinib)(MEK162、ARRY-162)、司美替尼(Selumetinib)(AZD6244))；

c)詹纳斯激酶(Janus kinase，JAK)抑制剂(例如鲁索替尼(Ruxolitinib)、伊他替尼(Itacitinib)、莫罗替尼(Momelotinib))；d)芳香酶抑制剂(例如依西美坦(Exemestane)、来曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、伏氯唑(Vorozole)、福美司坦(Formestane)、法屈唑(Fadrozole))；

e)信号转导抑制剂(STI)。“信号转导抑制剂”为选择性抑制癌细胞正常功能中的信号传导路径中的一个或多个重要步骤，借此引起细胞凋亡的药剂。适合STi包括但不限于：(i)bcr/abl激酶抑制剂，例如STI 571达沙替尼(Dasatinib)；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如激酶抑制剂(/>SSI-774)及抗体(Imclone：C225[Goldstein等人,Clin.Cancer Res.,1:1311-1318(1995)]，及Abgenix：ABX-EGF)；(iii)her-2/neu受体抑制剂，例如法尼基(famesyl)转移酶抑制剂(FTI)，例如L-744,832(Kohl等人,Nat.Med.,1(8):792-797(1995))；(iv)Akt家族激酶抑制剂或Akt路径，例如雷帕霉素(rapamycin)(参见例如Sekulic等人,Cancer Res.,60:3504-3513(2000))；(v)细胞周期激酶抑制剂，例如夫拉平度(flavopiridol)及UCN-O1(参见例如Sausville,Curr.Med.Chem.Anti-Cane.Agents,3:47-56(2003))；及(vi)磷脂酰基肌醇激酶抑制剂，例如LY294002(参见例如Vlahos等人,J Biol.Chem.,269:5241-5248(1994))。

f)血管生成抑制剂，尤其VEGF信号传导抑制剂，例如贝伐单抗(Bevacuzimab)(Avastin)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、索拉非尼或阿西替尼(Axitinib)；

g)免疫检查点抑制剂(例如：抗PD1抗体，例如帕博利珠单抗(Pembrolizumab)(兰洛利珠单抗(Lambrolizumab)，MK-3475)、纳武利尤单抗(Nivolumab)、匹地利珠单抗(Pidilizumab)(CT-011)、AMP-514/MEDI0680、PDR001、SHR-1210；REGN2810、BGBA317、PF-06801591、MGA-012、TSR042、JS-001、BCD100、IBI-308、BI-754091；靶向PD-1的融合蛋白，例如AMP-224；小分子抗PD1药剂，例如WO2015/033299、WO2015/044900及WO2015/034820中所公开的化合物；抗PD1L抗体，例如BMS-936559、阿特珠单抗(atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、阿维鲁单抗(avelumab)(MSB0010718C)、度伐鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)；抗PDL2抗体，例如AMP224；抗CTLA-4抗体，例如伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)；抗淋巴球活化基因3(LAG-3)抗体，例如瑞拉利单抗(Relatlimab)(BMS-986016)、IMP701、IMP731、MK-4280、ImmuFact IMP321；抗T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)抗体，例如MBG453、TSR-022；具有Ig及ITIM域抗体的抗T细胞免疫受体(TIGIT)，例如RG6058(抗TIGIT，MTIG7192A)；抗杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)，例如利瑞鲁单抗(Lirilumab)(IPH2102/BMS-986015)、半乳糖凝集素拮抗剂(例如半乳糖凝集素-1、半乳糖凝集素-9)、BTLA；

h)疫苗接种方法(例如树突状细胞疫苗接种、DNA、肽或蛋白疫苗接种(例如用gp100肽或MAGE-A3肽))以及重组病毒；

i)再次引入经遗传修饰以分泌免疫调节因子，例如颗粒球单核球群落刺激因子(GMCSF)基因转染的肿瘤细胞疫苗(GVAX)或Fms相关的酪胺酸激酶3(Flt-3)配体基因转染的肿瘤细胞疫苗(FVAX)或基于Toll样受体增强的GM-CSF肿瘤的疫苗(TEGVAX)的患者来源或同种异体(非自身)癌细胞；

j)基于T细胞的过继性免疫疗法，包括经嵌合抗原受体(CAR)工程改造的T细胞(例如CTL019)；

k)基于细胞因子或免疫细胞因子的疗法(例如干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素2、白介素6、白介素10、白介素15、TGF-β)；

l)Toll样受体(TLR)激动剂(例如雷西莫特(resiquimod)、咪喹莫特(imiquimod)、莫托莫德(motolimod)、葡萄哌喃糖基脂质A、CpG寡脱氧核苷酸)；

m)沙力度胺(Thalidomide)类似物(例如来那度胺(Lenalidomide)、泊利度胺(Pomalidomide))；

n)T细胞共刺激受体活化剂(例如抗CD137/4-1BB抗体，例如BMS-663513(乌瑞芦单抗(urelumab))、乌托米单抗(Utomilumab)(PF-05082566)；抗OX40/CD134(肿瘤坏死因子受体超家族，成员4)(例如RG7888(MOXR0916)、9B12；MEDI6469、GSK3174998、MEDI6383、MEDI0562)，抗OX40-配体/CD252；抗糖皮质激素诱发的TNFR家族相关基因(GITR)(例如TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156、BMS-986153)、抗CD40(TNF受体超家族成员5)抗体(例如达西组单抗(Dacetuzumab)(SGN-40)、HCD122、CP-870,893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40)；抗CD40配体抗体(例如BG9588)；抗CD27抗体，例如瓦利鲁单抗(Varlilumab)；抗CD28抗体；抗ICOS抗体；

o)结合肿瘤特异性抗原的分子以及T细胞表面标记物，例如双特异性抗体或抗体片段，抗体模拟蛋白，例如经设计的锚蛋白重复蛋白(DARPINS)、双特异性T细胞接合子(BITE，例如AMG103、AMG330)；

p)靶向群落-刺激因子-1受体(CSF-1R)的抗体或小分子量抑制剂(例如依米妥珠单抗(Emactuzumab)(RG7155)、卡比利珠单抗(Cabiralizumab)(FPA-008)、PLX3397)；

q)靶向自然杀手细胞上免疫细胞检查点的药剂，例如针对杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的抗体，例如利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015)；

r)靶向腺苷受体或将三磷酸腺苷(ATP)转化为腺苷的核酸外切酶CD39及CD73的药剂，例如MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF-509；CPI-444(腺苷A2a受体拮抗剂)；

s)趋化因子受体(包括CCR2或CCR4)的拮抗剂；

t)补体系统调节剂v)，消耗或抑制T调节细胞(例如使用抗CD25单株抗体(例如达利珠单抗(daclizumab))或通过活体外抗CD25珠粒消耗)或逆转/防止T细胞失能或衰竭的药剂。

当与本发明的式(I)化合物或与WO2021219849中所公开的式(I)化合物(例如2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙-2-醇；1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；或其药学上可接受的盐)组合使用时，免疫检查点抑制剂，尤其靶向PD-1受体或其配体PD-L1的那些免疫检查点抑制剂为优选的。

术语“化学疗法”是指用一种或多种细胞毒性抗赘生剂(“细胞毒性化学治疗剂”)治疗癌症。化学疗法常常与例如放射疗法或手术的其他癌症治疗结合使用。该术语尤其是指通过杀死迅速分裂(大部分癌细胞的主要特性之一)的细胞来起作用的常规细胞毒性化学治疗剂。化学疗法可每次使用一种药物(单剂化学疗法)或一次使用若干药物(组合化学疗法或多化学疗法)。使用仅在曝光时方转化成细胞毒活性的药物的化学疗法称为光化学疗法或光动力疗法。

如本文所使用，术语“细胞毒性化学治疗剂”或“化学治疗剂”是指诱发细胞凋亡或坏死性细胞死亡的活性抗赘生剂。

当与本发明的式(I)化合物或与WO2021219849中所公开的式(I)化合物(例如2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙-2-醇；1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；或其药学上可接受的盐)组合使用时，该术语尤其是指常规细胞毒性化学治疗剂，例如：1)烷基化剂(包括但不限于氮芥、亚乙基亚胺衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲及三氮烯)，例如尿嘧啶芥、甲基二(氯乙基)胺、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、环磷酰胺、异环磷酰胺、链脲菌素、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、甲基苄肼(procarbazine)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、噻替派(thiotepa)或六甲蜜胺；尤其替莫唑胺)；2)铂药物(例如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)或奥沙利铂(oxaliplatin))；3)抗代谢药物(例如5-氟尿嘧啶、氟尿苷、喷司他丁(pentostatine)、卡培他滨(capecitabine)、6-巯基嘌呤、甲胺喋呤、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine)或培美曲塞(pemetrexed)；4)抗肿瘤抗生素(例如道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依达霉素(idarubicin)、放线菌素-D、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素-C或米托蒽醌(mitoxantrone)；5)有丝分裂抑制剂(例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)或雌莫司汀(estramustine))；或6)拓朴异构酶抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、二氟替康(diflomotecan)或依洛替康(elomotecan))。细胞毒性剂也为适合的，例如生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸；喃氟啶(tegafur)；及造血生长因子。

当与本发明的式(I)化合物或与WO2021219849中所公开的式(I)化合物(例如2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙-2-醇；1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；或其药学上可接受的盐)组合使用时，优选细胞毒性化学治疗剂为以上提及的烷基化剂(特别为福莫司汀(fotemustine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、达喀尔巴嗪及其前药，例如尤其替莫唑胺(temozolomide)或这些化合物的药学上可接受的盐；尤其替莫唑胺)；有丝分裂抑制剂(特别为紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆；或这些化合物的药学上可接受盐；尤其紫杉醇)；铂药物(特别为顺铂、奥沙利铂及卡铂)；以及依托泊苷及吉西他滨。

为了避免任何疑义，若化合物描述为可用于预防或治疗某些疾病、病状或病症，则此类化合物同样可用于制备用于预防或治疗该等疾病的药剂。

本发明还涉及一种用于预防或治疗上文及/或下文中所提及的疾病、病状或病症的方法，其包含单独或与其他药理学活性化合物及/或疗法组合向受试者施用药物活性量的上文或/和下文中所描述的化合物。

在本发明的一优选实施例中，式(I)化合物的施用量介于每天1mg与1000mg之间，具体是每天5mg与500mg之间，更具体是每天25mg与400mg之间，尤其每天50mg与200mg之间。

术语“预防(prevention)”的含义也可理解为“防治(prophylaxis)”。

式(I)化合物的制备

本发明另一方面为一种用于制备式(I)化合物的方法。根据本发明的式(I)的化合物可根据实验部分中所描述的方法；通过类似方法由市售或熟知的起始物质制备；或可通过PCT/EP2021/061401中所公开的一般合成途径的适当修改来制备。所得化合物也可以本身已知的方式转化成盐、尤其为其药学上可接受的盐。

实验部分：

缩写(如本文及上文说明书中所用)：

Ac 乙酰基

anal 分析

anh 无水

aq. 水性/水溶液

Boc 叔丁氧基羰基

CC 管柱色谱

CDI 1,1'-羰基二咪唑

DEA 二乙胺

DCM 二氯甲烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

EA 乙酸乙酯

Et 乙基

eq 当量

FLIPR 荧光成像盘式读取器

Fluo-8-AM 2-[N-[2-(乙酰氧基甲氧基)-2-氧代乙基]-4-[3-(乙酰氧基甲氧基)-6-氧代二苯并哌喃-9-基]-2-[2-[2-[双[2-(乙酰氧基甲氧基)-2-氧代乙基]氨基]苯氧基]乙氧基]苯胺基]乙酸乙酰氧基甲酯

g 公克

HEK 人胎肾

Hex 己基

h 小时

Hep 庚烷

HPLC 高效液相色谱

HV 高真空

LC-MS 液相色谱质谱分析

M 摩尔浓度[mol/L]

Me 甲基

mg 毫克

min 分钟

mL 毫升

nBu 正丁基

org 有机

prep 制备型

iPr 异丙基

PyBOP 六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻

rpm 转数/分钟

RT 室温

rxn 反应

sat 饱和

SFC 超临界流体色谱

soln 溶液

t 时间

丙烷磷酸酐

tBu 叔丁基

TEA 三乙胺

t_R 保留时间

THF 四氢呋喃

I.化学物质

以下实例说明本发明的生物活性化合物的制备但完全不限制其范围。

总体而言：所有温度以摄氏度(℃)陈述。除非另外指示，否则反应在氮气氛围下在室温下发生且在配备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶或可密封管中进行。

所使用的表征方法：

已使用以下洗脱条件获得LC-MS保留时间：

I)LC-MS(A)：

Zorbax RRHD SB-Aq，1.8μm，2.1×50mm管柱在40℃下恒温。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.04％TFA；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为0.8mL/min，并且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

时间(min)	0	1.2	1.9	2.1
					溶剂A(％)	95	5	5	95
溶剂B(％)	5	95	95	5

已使用以下洗脱条件获得手性HPLC/SFC保留时间：

I)手性HPLC(A)：

使用在25℃下恒温的CHIRALPAK AD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝Hep；溶剂B＝EtOH。洗脱剂流动速率为0.8mL/min，等度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。

II)手性SFC(B)：

使用在40℃下恒温的CHIRALCEL OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝MeOH。洗脱剂流动速率为4mL/min，等度溶剂比例为90％(A)/10％(B)。

III)手性SFC(C)：

使用在40℃下恒温的CHIRALPAK AD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝EtOH。洗脱剂流动速率为4mL/min，等度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。

IV)手性SFC(D)：

使用在40℃下恒温的CHIRALPAK IC，5μm，4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝iPrOH+0.1％DEA。洗脱剂流动速率为4mL/min，等度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。

V)手性SFC(E)：

使用在40℃下恒温的CHIRALPAK IB，5μm，4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝MeOH+0.1％DEA。洗脱剂流动速率为4mL/min，等度溶剂比例为75％(A)/25％(B)。

所使用的纯化方法：

所使用的制备型LC-MS方法：

已使用下文所描述的条件进行通过制备型LC-MS的纯化。

I)制备型LC-MS(I)：

使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，并且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

时间(min)	0	0.01	4.0	6.0	6.2	6.6
							溶剂A(％)	80	80	5	5	80	80
溶剂B(％)	20	20	95	95	20	20

II)制备型LC-MS(II)：

使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％ NH₄OH(25％)；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，并且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

III)制备型LC-MS(III)

时间(min)	0	0.01	4.0	6.0	6.2	6.6
							溶剂A(％)	90	90	5	5	90	90
溶剂B(％)	10	10	95	95	10	10

IV)制备型LC-MS(IV)

时间(min)	0	0.01	3.5	6.0	6.2	6.6
							溶剂A(％)	50	50	5	5	50	50
溶剂B(％)	50	50	95	95	50	50

V)制备型LC-MS(V)：

使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，并且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

VI)制备型LC-MS(VI)：

时间(min)	0	0.01	3	4.0	6.0	6.2	6.6
								溶剂A(％)	95	95	50	5	5	95	95
溶剂B(％)	5	5	50	95	95	5	5

VII)制备型LC-MS(VII)：

时间(min)	0	0.01	3.5	6.0	6.2	6.6
							溶剂A(％)	70	70	5	5	70	70
溶剂B(％)	30	30	95	95	30	30

VIII)制备型LC-MS(VIII)：

使用Zorbax管柱(SB-AQ，7μm OBD，50×150mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝水+0.5％甲酸(25％)。自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

时间(min)	0	0.3	0.8	7.5	7.7	9.5	10.0	11.5	12.0
										流速(mL/min)	75	75	150	150	150	150	150	150	75
溶剂A(％)	40	40	40	75	95	95	40	40	40
										溶剂B(％)	60	60	60	25	5	5	60	60	60

IX)制备型LC-MS(IX)：

X)制备型LC-MS(X)：

使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％ NH₄OH(25％)；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，并且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

XI)制备型LC-MS(XI)：

所使用的制备型手性SFC及HPLC方法：

已使用下文所描述的条件进行通过制备型手性HPLC或SFC的纯化。

I)制备型手性HPLC(I)：

使用在25℃下恒温的ChiralPak AD-H(5μm，30×250mm)管柱。洗脱溶剂为Hep/EtOH 80/20，以34mL/min的流动速率运行。

II)制备型手性SFC(II)：

使用在40℃下恒温的ChiralCel OD-H(5μm，30×250mm)管柱。洗脱溶剂为CO₂/MeOH 90/10，以160mL/min的流动速率运行。

III)制备型手性SFC(III)：

使用在40℃下恒温的ChiralPak AD-H管柱(5μm，30×250mm)。洗脱溶剂为CO₂/EtOH 80/20，以160mL/min的流动速率运行。

IV)制备型手性SFC(IV)：

使用在40℃下恒温的ChiralPak IC管柱(5μm，30×250mm)。洗脱溶剂为CO₂/(iPrOH+0.1％DEA)85/15，以160mL/min的流动速率运行。

V)制备型手性SFC(V)：

使用在40℃下恒温的ChiralPak IB管柱(5μm，30×250mm)。洗脱溶剂为CO₂/MeOH75/25，以160mL/min的流动速率运行。

制备式A2的中间物

A2.1：3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向1-Boc-3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(20g)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(9.72g)于DCM(270mL)中的悬浮液中依序逐滴添加DIPEA(54mL)及(50％于DCM中，55.5mL)，同时用水浴将温度维持在室温下。将所得溶液在室温下搅拌1小时且用半饱和NaHCO₃水溶液淬灭。使水相进一步经DCM萃取且使合并的有机相经MgSO₄干燥且真空浓缩。在HV下干燥残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(22.4g)。LC-MS(A):t_R＝0.79min；[M+H]+:259.13。

制备式A4的中间物

A4.1：3-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯甲酰基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向在氩气下且冷却至-78℃的1-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苯(1.36g)于无水Et₂O(12mL)中的溶液中逐滴添加tBuLi(1.6M于戊烷中，5.17mL)，同时保持内部温度低于-70℃。将所得混合物在-78℃下搅拌5分钟且逐滴添加温勒伯(Weinreb)酰胺A2.1(1.2g)于无水THF(12mL)中的溶液，同时保持内部温度低于-70℃。将反应混合物搅拌15分钟，用水淬灭且用EA萃取。经合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且蒸发至干燥。所得粗物质通过CC使用来自的/>Silica D预填充滤筒且用Hep/EA洗脱进行纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(1.445g)。LC-MS(A):t_R＝1.05min；[M+H]+:358.07。

A4.2：3-(4-异丙基-苯甲酰基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向在氩气下且冷却至-78℃的1-溴-4-异丙基苯(10.4g)于无水THF(100mL)中的溶液中逐滴添加nBuLi(2.5M于己烷中，21.2mL)，同时保持内部温度低于-70℃。所得混合物在-78℃下搅拌20分钟。逐滴添加温勒伯酰胺A2.1(10g)于无水THF(50mL)中的溶液，同时保持内部温度低于-70℃。使所得溶液升温至室温且搅拌直至反应完成。将反应混合物用水淬灭且用DCM萃取。经合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，且蒸发至干燥。所得粗物质通过CC使用来自的/>Silica D预填充滤筒且用Hep/EA洗脱进行纯化，得到呈黄色树脂状的标题化合物(11.7g)。LC-MS(A):t_R＝1.09min；[M+H]+:318.31。

制备式A6的中间物

向在氩气下且冷却至-78℃的式A4的酮(1eq)及5-溴烟碱腈(1.1至1.3eq)于无水THF(2.5至5.5mL/mmol)中的溶液中逐滴添加己基锂(HexLi)(2.3M于己烷中，1.3至1.4eq)(除了式A6.1的中间物，其中己基锂经nBuLi取代，2.5M于己烷中)，同时保持内部温度低于-70℃。将所得溶液在低于-70℃搅拌直至反应完成，用水淬灭且用EA萃取。经合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且真空浓缩。所得粗物质通过CC使用来自的/>KP-Amino D及/或/>Silica D预填充滤筒且用Hep/EA洗脱进行纯化。必要时，通过制备型LC-MS使用下表中列出的条件进行另外纯化。

对于式A6.1的中间物，通过制备型手性HPLC(I)连续纯化，得到呈第一洗脱对映异构体形式的标题化合物(手性HPLC(A)：t_R＝6.76min)。

对于式A6.2的中间物，通过制备型手性SFC(II)连续纯化，得到呈第二洗脱对映异构体形式的标题化合物(手性HPLC(B)：t_R＝2.21min)。

制备式A7的中间物

向式A6的中间物(1eq)及羟胺盐酸盐(1.5eq)于DMSO(5.4mL/mmol)中的溶液中逐滴添加TEA(2eq)。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时至18小时且分配于EA与水之间。将有机相用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且蒸发至干燥，得到粗标题化合物。

制备式A8的中间物

A8.1：3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸

向3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(300mg)于EtOH(4.6mL)中的溶液中添加水(1mL)及NaOH水溶液(10.8M，1.3mL)。将反应混合物加热至75℃且搅拌1小时30分钟。在冷却至室温后，用HCl水溶液(1M)酸化且用EA萃取。经合并的有机相经MgSO₄干燥且蒸发至干燥，得到呈白色固体状的粗标题化合物(268mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ:12.24(s,1H),4.54(t,J＝5.6Hz,1H),3.37(d,J＝5.5Hz,2H),1.77-1.84(m,6H)。

A8.2：反式-4-丙酰氨基-环己烷羧酸

A8.2.1：反式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯

反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(500mg)经含HCl的二噁烷溶液(4M，5mL)处理。将溶液在室温下搅拌30分钟，随后蒸发溶剂，得到呈白色固体状的所需产物(380mg)。LC-MS(A):t_R＝0.34min；[M+H]⁺:158.15。

A8.2.2：反式-4-丙酰氨基-环己烷羧酸甲酯

向式A8.2.1的中间物(190mg)于THF(2mL)中的悬浮液中添加丙酸酐(0.14mL)及TEA(0.41mL)且将混合物在60℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，且通过制备型LC-MS(X)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(85mg)。LC-MS(A):t_R＝0.62min；[M+H]⁺:214.26。

A8.2.3反式-4-丙酰氨基-环己烷羧酸

向式A8.2.2的中间物(84mg)于MeOH(3.5mL)中的悬浮液中添加单水合氢氧化锂(31mg)且将混合物在65℃下搅拌2.5小时。在添加更多单水合氢氧化锂(15mg)后，将混合物在65℃下搅拌16小时。将反应物过滤且真空浓缩。粗物质通过制备型LC-MS(VI)纯化，得到呈白色粉末状的所需产物(66mg)。LC-MS(A):t_R＝0.49min；[M+H]⁺:200.31。

A8.3 3-乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸

向3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(200mg)于THF(2mL)中的悬浮液中添加乙酸酐(0.12mL)及TEA(0.47mL)，将反应混合物加热至60℃且搅拌1小时。反应物经MeCN及水稀释且通过制备型LC-MS(X+VI)直接纯化，得到呈白色固体状的所需产物(119mg)。甲酯的水解似乎在通过制备型LC-MS在碱性条件(X)下纯化期间发生。LC-MS(A):t_R＝0.38min；[M+H]⁺:169.99。

制备式A9的中间物

程序A：

将式A7的中间物(1eq)、式A8的羧酸(1.5eq)、PyBOP(1.5至3eq)及TEA(3eq)于DMF(7.5至8mL/mmol)中的混合物加热至80℃且搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温且过滤。滤液通过制备型LC-MS使用下表中列出的条件直接纯化，得到标题化合物。

程序B：

将式A8的羧酸(1.5eq)及CDI(1.5eq)于DMSO(4mL/mmol A7)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将混合物随后转移至式A7的中间物(1eq)于DMSO(1.5mL/mmol)中的溶液中。将混合物在室温下再搅拌30分钟，随后将其加热至85℃且搅拌8小时。反应混合物经MeCN稀释，经由针筒过滤器过滤且通过制备LC-MS直接纯化(参见下表中的方法)

/>

制备式A10的中间物

向式A9的中间物(1eq)于二噁烷(5至8mL/mmol)中的溶液中添加HCl(4M于二噁烷中，8.9eq)且将反应混合物在室温下搅拌18小时。当需要达到反应完成时，添加额外量的HCl(4M于二噁烷中)。将反应混合物蒸发至干燥，得到粗盐酸盐。

制备式B1的中间物

B1.1：5-{(R)-(1-叔丁氧基羰基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-烟碱酸

向式A6.1的中间物(450mg)于EtOH(5.75mL)中的悬浮液中添加NaOH水溶液(1M，5.75mL)。将混合物在80℃下搅拌4小时。真空浓缩反应物(至一半体积)，用水稀释且用柠檬酸水溶液(10％)处理。达到约3的pH。混合物经EA萃取(3次)且经合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩。使残余物悬浮于EA中且过滤。将滤液浓缩至干燥，得到呈白色固体状的所需产物(540mg)。LC-MS(A):t_R＝0.88min；[M+H]⁺:480.95。

制备式B2的中间物

B2.1：N',3-二羟基-2,2-二甲基丙酰脒

向3-羟基-2,2-二甲基丙腈(200mg)于EtOH(14mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(425mg)及K₂CO₃(1.12g)。将混合物加热至85℃且搅拌21小时。过滤反应物且用EtOH洗涤。经合并的滤液经真空浓缩，悬浮于正庚烷中，随后再次浓缩，得到呈白色略微黏性固体状的标题化合物(280mg)。LC-MS(A):t_R＝0.20min；[M+H]⁺:133.37。

B2.2：N'-羟基-3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲脒

向3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(250mg)于EtOH(4.3mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(325mg)及K₂CO₃(1.07g)。将反应物加热至80℃且搅拌16小时。在冷却至室温后，反应混合物经过滤，浓缩且在HV下干燥，得到呈白色黏性发泡体状的所需产物(324mg)。LC-MS(A):t_R＝0.22min；[M+H]⁺:157.19。

制备式B3的中间物

B3.1：3-{(R)-羟基-{5-[3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向式B1.1的中间物(50mg)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(40mg)及PyBOP(83mg)。在室温下搅拌15分钟后，添加式B2.1的中间物(28mg)于DMF(0.3mL)中的溶液及K₃PO₄(90mg)。将混合物在85℃下加热16小时。反应混合物经MeCN稀释且通过制备型LC-MS(VI)直接纯化，得到呈白色固体状的所需产物(34mg)。LC-MS(A):t_R＝1.01min；[M+H]⁺:577.14。

B3.2：3-{(R)-羟基-{5-[3-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向式B1.1的中间物(50mg)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(40mg)及PyBOP(83mg)。在室温下搅拌20分钟后，添加式B2.2的中间物(33mg)于DMF(0.7mL)中的溶液及K₃PO₄(90mg)。将混合物在85℃下加热16小时。反应混合物经MeCN稀释且通过制备型LC-MS(III)+(I)直接纯化，得到呈白色固体状的所需产物(15mg)。LC-MS(A):t_R＝0.99min；[M+H]⁺:601.26。

制备式B4的中间物

B4.1：2-[5-(5-{(R)-羟基-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-丙-1-醇

式B3.1的中间物(34mg)经含HCl的二噁烷溶液(4M，1.0mL)处理。在室温下搅拌1小时后，将反应物浓缩至干燥，得到呈黄色发泡体状的所需产物(39mg)。LC-MS(A):t_R＝0.69min；[M+H]⁺:477.28。

B4.2：(R)-{5-[3-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇

式B3.2的中间物(15mg)经含HCl的二噁烷溶液(4M，0.3mL)处理。在室温下搅拌1小时后，将反应物浓缩至干燥，得到呈白色固体状的所需产物(14mg)。LC-MS(A):t_R＝0.69min；[M+H]⁺:501.07。

制备式C1的中间物

C1.1：3-[(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

以式A4.2的中间物及3,5-二溴-吡啶为起始物质且遵循式A6的中间物所描述的程序来合成标题化合物。使用制备型手性SFC(III)进行连续手性分离得到呈第一洗脱对映异构体的标题化合物。LC-MS(A)t_R＝1.12min；[M+H]⁺:475.09；手性SFC(C):t_R＝1.41min。

制备式C2的中间物

C2.1：(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇

以式C1.1的中间物为起始物质且遵循中间物A10所描述的程序来合成标题化合物。LC-MS(A):t_R＝0.74min；[M+H]⁺:375.02。

制备式C3的中间物

C3.1：(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇

以式C2.1的中间物为起始物质且遵循实例1至9所描述的程序(程序A)来合成标题化合物。LC-MS(A):t_R＝0.75min；[M+H]⁺:389.06。

制备式C4的中间物

C4.1：(R)-或(S)-2-嘧啶-4-基-丁-3-炔-2-醇

C4.1.1：嘧啶-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺

向嘧啶-4-羧酸(500mg)于DCM(50mL)中的悬浮液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(413mg)DIPEA(2.37mL)及(50％于DCM中，1.93mL)。将所得溶液在室温下搅拌18小时且用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。使水相进一步经DCM萃取且使经合并的有机相经盐水洗涤，经MgSO₄干燥且真空浓缩。所得粗物质通过CC使用来自/>的/>Silica D预填充滤筒且用DCM/MeOH洗脱进行纯化，得到呈无色树脂状的标题化合物(500mg)。LC-MS(A):t_R＝0.41min；[M+H]⁺:168.08。

C4.1.2：1-嘧啶-4-基-乙酮

向在氩气下且冷却至-78℃的式C4.1.1的中间物(500mg)于无水THF(7.5mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3M于Et₂O中，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，用半饱和NH₄Cl水溶液淬灭且用DCM萃取。经合并的有机相经MgSO₄处理且蒸发至干燥。所得粗物质通过CC使用来自的/>Silica D预填充滤筒且用DCM/MeOH洗脱进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(260mg)。LC-MS(A):t_R＝0.46min；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.39(s,1H),9.00(d,J＝4.6Hz,1H),7.92(d,J＝4.7Hz,1H),2.75(s,3H)。

C4.1.3：(R)-或(S)-2-嘧啶-4-基-丁-3-炔-2-醇

向在氩气下且冷却至0℃的三甲基硅烷基乙炔(267mg)于无水THF(3.5mL)中的溶液中逐滴添加己基锂(2.3M于己烷中，1.16mL)，同时保持温度低于5℃。将反应混合物在0℃搅拌1小时且在0℃逐滴添加含式C4.1.2的中间物(260mg)的无水THF(1.5mL)。将反应混合物搅拌19.5小时，同时使温度缓慢达到室温。其通过添加MeOH(5mL)淬灭，且添加K₂CO₃(294mg)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物过滤，用MeOH及水稀释，且通过制备型LC-MS(III)纯化。使用制备型手性SFC(IV)进行连续手性分离得到呈第一洗脱对映异构体的标题化合物。LC-MS(A):t_R＝0.44min；[M+H]⁺:149.14；手性SFC(D):t_R＝1.42min。第二洗脱对映异构体具有以下保留时间：手性SFC(D)：t_R＝1.81min。

实例的制备

向式A10或B4的中间物(1eq)于无水二噁烷(18至25mL/mmol)中的溶液中添加DIPEA(2至3eq)、甲醛(37％溶液于H₂O中，1.5至3.5eq)及NaBH(OAc)₃(1.5至2.6eq)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟至18小时，用NaOH水溶液(1M)淬灭且用EA萃取。经合并的有机相经MgSO₄干燥且真空浓缩。所得粗物质通过制备型LC-MS使用下表中列出的条件进行纯化。

实例8另外通过制备型手性SFC(V)进行纯化，得到单一顺式或反式异构体。实例8的化合物经分离为第二洗脱异构体(手性SFC(E)：t_R＝2.23min)。第一洗脱异构体具有1.84分钟的t_R值。

/>

式C3.1的中间物(1eq)、式C4炔烃(1.3eq)、CuI(0.025eq)、四(三苯基膦)钯(0)(0.1至0.4eq)及吡咯烷(3.5至5eq)于无水THF(9.7至15.6mL/mmol)中的混合物经氩气冲洗，在80℃下加热且搅拌30分钟至1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用MeOH及水稀释，过滤且通过制备型LC-MS使用如下表中所指示的条件进行纯化。4-乙炔基环已-1-醇可商购且以3:7顺式/反式异构混合物形式获得。在交叉偶合后，顺式/反式异构体可通过制备型LC-MS分离。

制备实例13：4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺

13.1：4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯

向式A10.3的中间物(350mg)于二噁烷(3.5mL)中的悬浮液中添加DIPEA(0.17mL)、甲醛水溶液(37wt.-％，0.13mL)及NaBH(OAc)₃(163mg)。将黄色悬浮液在室温下搅拌30分钟。混合物随后经NaHCO₃水溶液处理且用EA萃取两次。经合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩，得到黄色油状物，其通过制备型LC-MS(IV)纯化，得到呈白色粉末状的所需产物(230mg)。LC-MS(A):t_R＝0.89min；[M+H]⁺:545.15。

13.2：4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸

向式A13.1的中间物(230mg)于MeOH(5mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(35mg)且将混合物在65℃下搅拌2小时。必需再添加两次LiOH.H₂O(分别为30及15mg)且在65℃下分别进一步搅拌5小时及1小时，以获得完全转化。在冷却至室温后，过滤混合物且蒸发溶剂。残余物通过制备型LC-MS(VI)纯化，得到呈白色粉末状的所需产物(166mg)。LC-MS(A):t_R＝0.80min；[M+H]⁺:531.28。

13.3：4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺

向式13.2的中间物(25mg)及HATU(17mg)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(20mg)。在室温下搅拌5分钟后，添加氯化铵(2.8mg)于DMF(1mL)中的溶液且将反应物在室温下搅拌1小时。混合物经MeCN及水稀释且通过制备型LC-MS(III)直接纯化，得到呈白色粉末状的所需产物(7.5mg)。LC-MS(A):t_R＝0.74min；[M+H]⁺:530.11。

制备实例14：4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己烷羧酸酰胺

14.1：反式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己烷羧酸甲酯

向式A10.9的中间物(45mg)于二噁烷(0.5mL)中的悬浮液中添加DIPEA(21mL)、甲醛水溶液(37wt.-％，24mg)及NaBH(OAc)₃(27mg)。将黄色悬浮液在室温下搅拌30分钟。混合物随后经NaHCO₃水溶液处理且用EA萃取两次。经合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩，得到黄色油状物，其通过制备型LC-MS(XI)纯化，得到呈白色粉末状的所需产物(28mg)。LC-MS(A):t_R＝0.84min；[M+H]⁺:519.29。

14.2：4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己烷羧酸

向式14.1的中间物(28mg)于MeOH(0.5mL)中的悬浮液中添加LiOH.H₂O(4.5mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加更多单水合氢氧化锂(4.5mg)且将混合物在85℃下搅拌4小时。过滤反应物，且蒸发溶剂，通过制备型LC-MS(VI)纯化粗物质，得到呈白色粉末状的所需产物(21mg)。由于部分异构化，得到顺式及反式异构体的混合物。LC-MS(A):t_R＝0.76min；[M+H]⁺:505.33。

14.3：4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己烷羧酸酰胺

向式14.2的中间物(21mg)及HATU(15mg)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(17mg)。在室温下搅拌5分钟后，添加氯化铵(2.5mg)于DMF(1mL)中的溶液且将反应物在室温下搅拌1小时。混合物经MeCN及水稀释且通过制备型LC-MS(III)直接纯化，得到呈白色粉末状的所需产物(10mg)。LC-MS(A):t_R＝0.72min；[M+H]⁺:504.36。

制备实例15：4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺

15.1：5-{(R)-羟基-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-烟碱腈作为HCl盐

以式A6.1的中间物为起始物质且遵循式B4.1的中间物所描述的程序来合成标题化合物。LC-MS(A):t_R＝0.67min；[M+H]⁺:361.99.15.2:5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-烟碱腈

以式15.1的中间物为起始物质且遵循式14.1的中间物所描述的程序来合成标题化合物。LC-MS(A):t_R＝0.68min；[M+H]⁺:376.04。

15.3：5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-N-羟基-烟酰胺

以式15.2的中间物为起始物质且遵循式A7的中间物所描述的程序来合成标题化合物。LC-MS(A):t_R＝0.52min；[M+H]⁺:409.06。

15.4：4-氨基甲酰基-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯

以4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸为起始物质且遵循式14.3的中间物所描述的程序来合成标题化合物。LC-MS(A):t_R＝0.59min；[M+H]⁺:212.13。

15.5：4-氨基甲酰基-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸作为锂盐

向中间物15.4(175mg)于THF(2.4mL)、MeOH(0.8mL)及水(0.8mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(105mg)且将反应混合物在50℃下搅拌1小时。蒸发至干燥，得到呈白色粉末状的粗物质(238mg)。LC-MS(A):t_R＝0.43min；[M+H]⁺:198.18。

15.6：4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺

向中间物15.3(30mg)于DMF(1.4mL)中的溶液中添加中间物15.5(21mg)、DIPEA(40mg)及HATU(48mg)。在室温下搅拌40分钟后，将反应混合物在60℃下加热隔夜。反应混合物用EtOAc稀释且用1MNaOH洗涤。有机相经MgSO₄干燥且真空浓缩。粗物质通过制备型LC-MS(III)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(18mg)。LC-MS(A):t_R＝0.72min；[M+H]⁺:570.12。

制备实例16：N-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-反式-环己基}-乙酰胺

16.1：{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯

以Boc-反式-4-氨基环己烷羧酸及中间物15.3为起始物质且遵循式15.6的中间物所描述的程序来合成标题化合物。LC-MS(A):t_R＝0.86min；[M+H]⁺:616.16。

16.2：(R)-{5-[5-(反式-4-氨基-环己基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇

以式A16.1的中间物为起始物质且遵循式B4.1的中间物所描述的程序来合成标题化合物。LC-MS(A):t_R＝0.58min；[M+H]⁺:516.09。

16.3：N-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-反式-环己基}-乙酰胺

在0℃下，向中间物16.2(12mg)及三乙胺(13μL)于CH₂Cl₂中的溶液中添加乙酰氯(6μL)且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌1小时。反应混合物经CH₂Cl₂稀释，且有机相经饱和NaHCO₃水溶液洗涤且真空浓缩。将粗物质溶解于MeOH中，添加K₂CO₃(37mg)且将混合物在室温下搅拌隔夜。将有机相用饱和NaHCO₃水溶液及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(9mg)。LC-MS(A):t_R＝0.73min；[M+H]⁺:558.09。

II.生物分析

FLIPR分析：在荧光成像盘式读取器(FLIPR：Molecular Devices)中使用表达人类CCR6的经工程改造的HEK293细胞(GenBank：AY242126)测试化合物的生物活性。在补充有10％ FCS及1％青霉素(Penicillin)-链霉素(Streptomycin)的DMEM培养基中进行生物分析之前2天，将冷冻细胞涂铺于预涂有聚-L-赖氨酸的384孔盘上。在生物分析当天，丢弃细胞上清液，且在室温下在黑暗中用Fluo-8-AM(Focus Biomolecules)在用pH 6.75下的20mMHepes缓冲且补充有0.05％ BSA的汉克斯平衡盐溶液(Hanks Balanced Salt Solution，Gibco)中将细胞装载染料30分钟。此缓冲液也用于洗涤及化合物稀释步骤(分析缓冲液)，但不具有染料。细胞用洗台(Biotek)洗涤，不含过量染料，最后留下40微升分析缓冲液。将细胞在室温下在黑暗中孵育15分钟，随后添加化合物。在DMSO中制成浓度为10mM的测试化合物的储备溶液，且首先在DMSO中连续稀释，且随后转移至分析缓冲液中以达到抑制剂量反应曲线所需要的浓度。在室温下在分析缓冲液中的45分钟孵育期后，根据制造商说明书，10微升的各化合物稀释液自化合物盘转移至FLIPR仪器中含有重组细胞的盘。在细胞及化合物在室温下在黑暗中预孵育30分钟后，再次使用FLIPR仪器添加10微升的最终浓度为10nM的激动剂CCL20(Peprotech)。监测添加测试化合物及激动剂前后的荧光变化。在扣除基线之后输出添加CCL20后超过基础水平的发射峰值。所计算的IC₅₀值可视日常分析效能而波动。此类波动为本领域技术人员已知。在对相同化合物测定若干次IC₅₀值的情况下，给定平均值。资料展示于下表中。

/>

Claims

1.一种式(I)化合物

其中

·R¹表示C_1-3-烷基；

R²表示C_1-4-烷基；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；

-L-表示

*-C≡C-C_0-2-亚烷基-**，其任选地经羟基单取代；其中星号(*)指代与吡啶基环的连接点且两个星号(**)指代与R⁴的连接点；或

噁二唑-二基；及

R⁴表示

C_3-7-环烷基；

饱和5元至8元桥连或螺双环烃环系统，其中一个环碳原子任选地经氮原子取代；或

含有一或两个环氮原子的6元杂芳基；

其中R⁴独立地未经取代或经羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基甲酰基、C_1-3-烷基-羰基-氨基或C_1-3-烷基-羰基单取代；或

·R¹表示C_1-3-烷基；

R²表示C_1-4-烷基；

R³表示异丙基；及

·R¹表示C_1-3-烷基；

R²表示C_1-4-烷基；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；及

-L-R⁴表示3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基；

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

·R¹表示C_1-3-烷基；

R²表示C_1-4-烷基；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；

-L-表示

噁二唑-二基；及

R⁴表示

经单取代的C_3-7-环烷基，其中取代基选自羟基、氨基甲酰基或C_1-3-烷基-羰基-氨基；

饱和5元至8元桥连或螺双环烃环系统，其中一个环碳原子任选地经氮原子取代，其中所述5元至8元桥连或螺双环烃环系统独立地经羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基甲酰基、C_1-3-烷基-羰基-氨基或C_1-3-烷基-羰基单取代；或

含有一或两个环氮原子的未经取代的6元杂芳基；

·R¹表示C_1-3-烷基；

R²表示C_1-4-烷基；

R³表示异丙基；及

·R¹表示C_1-3-烷基；

R²表示C_1-4-烷基；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；及

-L-R⁴表示3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基；

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中

·R¹表示C_1-3-烷基；

R²表示C_1-4-烷基；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；

-L-表示

*-C≡C-C_0-2-亚烷基-**，其任选地经羟基单取代；其中星号(*)指代与吡啶基环的连接点且两个星号(**)指代与R⁴的连接点；及

R⁴表示

经单取代的C_3-7-环烷基，其中取代基为羟基；或

含有一或两个环氮原子的未经取代的6元杂芳基；

·R¹表示C_1-3-烷基；

R²表示C_1-4-烷基；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；

-L-表示

噁二唑-二基；及

R⁴表示

经单取代的C_3-7-环烷基，其中取代基选自羟基、氨基甲酰基或C_1-3-烷基-羰基-氨基；或

饱和5元至8元桥连或螺双环烃环系统，其中一个环碳原子任选地经氮原子取代，其中所述5元至8元桥连或螺双环烃环系统独立地经羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基甲酰基、C_1-3-烷基-羰基-氨基或C_1-3-烷基-羰基单取代；

·R¹表示C_1-3-烷基；

R²表示C_1-4-烷基；

R³表示异丙基；及

·R¹表示C_1-3-烷基；

R²表示C_1-4-烷基；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；及

-L-R⁴表示3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基；

或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R¹表示甲基；或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R²表示甲基；或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中

·R¹表示甲基；

R²表示甲基；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；及

·R¹表示甲基；

R²表示甲基；

R³表示异丙基；及

·R¹表示甲基；

R²表示甲基；

R³表示2,2,2-三氟-乙基；及

-L-R⁴表示3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基；

或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中带有羟基的不对称碳原子具有绝对构型，其描绘于式(II)

或其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1所述的化合物，其为

反式-4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-环己醇；

反式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环己烷羧酸酰胺；

或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1所述的化合物，其为

4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；或

N-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-反式-环己基}-乙酰胺；

或其药学上可接受的盐。

10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其进一步包含至少一种药学上可接受的载体。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用作药剂。

12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗发炎性/自身免疫疾病、病状或病症。

13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗癌症。

14.一种用于预防或治疗发炎性/自身免疫疾病、病状或病症的方法，所述方法包含向需要所述预防或治疗的受试者施用药物活性量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。

15.一种用于预防或治疗癌症的方法，所述方法包含向需要所述预防或治疗的受试者施用药物活性量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。