CN118121684A - 丝醇制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含结构蛋白和醇的水性制剂。进一步地，本发明涉及生产水性制剂的方法。此外，本发明涉及包含水性制剂的药物组合物，所述水性制剂包含结构蛋白和醇。另外，本发明涉及化妆品组合物，所述化妆品组合物包含所述水性制剂，所述水性制剂包含结构蛋白和醇。
Description
本申请是申请日为2018年11月08日、申请号为201880081253.2、发明名称为“丝醇制剂”的中国专利申请的分案申请。
本发明涉及包含结构蛋白和醇的水性制剂。进一步地，本发明涉及生产水性制剂的方法。此外，本发明涉及包含所述水性制剂的药物组合物，所述水性制剂包含结构蛋白和醇。另外，本发明涉及化妆品组合物，所述化妆品组合物包含所述水性制剂，所述水性制剂包含结构蛋白和醇。
发明背景
天然结构蛋白例如丝蛋白的使用是众所周知的，并且在化妆品领域已被广泛实践，特别是来自蜘蛛或蚕即家蚕(Bombyx mori)的丝蛋白的使用。包含丝的化妆品制剂提供例如水分控制和皮肤保护。尤其是，丝起天然保湿剂的作用，以水合和调理皮肤，使皮肤感觉更柔软和光滑。丝在皮肤上形成自然层，锁住水分，隔绝恶劣条件，使皮肤得到保护和良好营养。在护发制剂中，它进一步有助于使头发更光滑和更有营养，并赋予头发持久的光泽。
由于其良好的耐受性，因此结构蛋白制剂例如丝蛋白制剂也可用作基础制剂，以配制例如药物或化妆品化合物，以生产药物或化妆品组合物。然而，水溶性差的化合物例如油与结构蛋白水溶液例如丝蛋白水溶液的配制通常是不可能的。与此相反，水溶性差的化合物可以与包含醇的溶液混合。然而，结构蛋白例如丝蛋白通常不溶于包含醇的溶液。
因此，需要一种有效且廉价的方法来生产包含作为基础材料的结构蛋白例如丝蛋白和作为添加剂的水溶性的、水溶性差的以及不溶于水的化合物的制剂。所述制剂可以用于药物和化妆品领域。
本发明人令人惊讶地能够提供用于产生包含结构蛋白例如丝蛋白和醇的制剂的生产方法。所述制剂可用于配制水溶性的、水溶性差的和水不溶性的化合物。本发明人还能够提供包含结构蛋白如丝蛋白以及醇的制剂。
发明概述
在第一方面，本发明涉及包含结构蛋白和醇的水性制剂。
在第二方面，本发明涉及生产包含结构蛋白和醇的水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)提供包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液，和
(ii)混合所述水溶液，从而获得包含结构蛋白和醇的水性制剂。
在第三方面，本发明涉及可通过第二方面的方法获得的包含结构蛋白和醇的水性制剂。
在第四方面，本发明涉及生产物品的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)提供第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，和
(ii)用/由(i)中提供的制剂形成物品。
在第五方面，本发明涉及可通过第四方面的方法获得的物品。
在第六方面，本发明涉及药物组合物，其包含
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品。
在第七方面，本发明涉及化妆品组合物，其包含
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品。
在第八方面，本发明涉及
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品，
其用作药物。
在第九方面，本发明涉及
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品
用于化合物的保护的用途。
在第十方面，本发明涉及
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品
用于化合物的持续释放或控制释放的用途。
在第十一方面，本发明涉及
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品
用于化合物的保留时间的延长的用途。
在第十二方面，本发明涉及
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品
用于水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的化合物的配制的用途。
发明详述
定义
在下面详细描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文描述的特定方法，方案和试剂，因为它们可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求书来限制。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
优选地，本文所用的术语如在“A multilingual glossary of biotechnologicalterms：(IUPAC Recommendations)”，Leuenberger，H.G.W，Nagel，B.和H.eds.(1995)，Helvetica Chimica Acta，CH-4010Basel，Switzerland)中所述进行定义。
在本说明书的全文中引用了一些文件。无论是上文还是下文，本文中引用的每个文件(包括所有专利，专利申请，科学出版物，制造商的说明书，说明，GenBank登录号序列提交等)均通过引用全文并入本文。本文中的任何内容均不得解释为承认本发明无权先于在先发明的公开内容。在这种引入的参考文献的定义或教导与本说明书中引用的定义或教导之间发生冲突的情况下，以本说明书的文本为准。
根据本发明的术语“包含(comprise)”或变体例如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”是指包含陈述的整数或整数组，但不排除任何其它整数或整数组。根据本发明的术语“主要由……组成”是指包含所述整数或整数组，同时排除了会实质上影响或改变所述整数的修正或其它整数。根据本发明的术语“由……组成(consisting of)”或变体例如“由……组成(consists of)”是指包含所述整数或整数组，而排除了任何其它整数或整数组。
在描述本发明的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用的术语“一种(a)”和“一种(an)”以及“所述(the)”应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。
如本文所用，术语“水性制剂”是指具有清澈的外观的制剂。它不包含可见的聚集体和/或沉淀物。所述可见的聚集体和/或沉淀物通常是混浊的原因。如本文所用，术语“水性制剂”还指包含结构蛋白的纤维性复合物的均相制剂，其中结构蛋白均匀地分布在水性制剂中。在所述纤维性复合物中，结构蛋白彼此定向和/或结合。所述结构蛋白的纤维性复合物可通过水性制剂中结构蛋白的自组装而形成。所述自组装机制可包括结构蛋白之间的共价和/或非共价相互作用。
在一个优选的实施方案中，水性制剂是水性凝胶，特别是水凝胶。在一个更优选的实施方案中，水性制剂是可流动的或不可流动的水凝胶。在另一个更优选的实施方案中，水性制剂是水性分散体。在另一个更优选的实施方案中，水性分散体处于液体、粘性、凝胶状或固体状态。清澈的外观的存在可以通过测量光密度来确定。
与此相反，混浊的水性制剂包含可见的聚集体和/或沉淀物。其中包含的结构蛋白显示出散开的和未定向的聚集。它们主要具有随机取向并且不是纤维性的。
如本文所用，术语“可流动的水凝胶”是指可以/能够流动或被流动的水凝胶。在一个优选的实施方案中，水凝胶处于液体状态。
如本文所用，术语“不可流动的水凝胶”是指不可以/能够流动或被流动的制剂。在一个优选的实施方案中，水凝胶处于固体状态。
水凝胶的流动性可以由技术人员例如通过流变学或粘度测量容易地确定。流动性测量优选地在标准条件(25℃)下进行。
由于生物相容性、生物可降解性和低免疫原性，结构蛋白在加工成例如薄膜，涂层，纤维，多孔结构(如支架或泡沫)，颗粒，胶囊或凝胶(如水凝胶)等形态时，具有用于多种应用的高潜力。例如，如果结构蛋白的浓度低于某个阈值，则可以通过成核和生长来形成“颗粒”。可以通过从水溶液(纺丝溶液)中纺出纤维来获得“纤维”。可以通过溶剂的简单蒸发来获得“薄膜”。如果将致孔剂引入到结构蛋白溶液中，随后将溶液蒸发，则可以产生多孔结构例如“支架”或“泡沫”。
如本文所用，术语“水凝胶”是指如果结构蛋白的浓度高到足以构建固定液体组分的连续网络时形成的结构。所述网络优选通过提供丝水凝胶基础的结构蛋白的自组装形成。特别地，水凝胶是结构蛋白的亲水性聚合物网络。所述网络通过结构蛋白之间的化学和/或物理相互作用而稳定。所述网络分散在整个固定的水相中。水凝胶的亲水性和稳定性允许水的渗透和吸收(溶胀)而不会溶解，因此保持了其三维(3D)结构和功能。水凝胶是多种生物医学、生物、制药或化妆品应用的优秀材料候选。这些应用包括但不限于药物和化妆品化合物递送媒介物。
如本文所用，术语“结构蛋白”是指包含由氨基酸构成的重复单元/重复构件的任何蛋白。结构蛋白优选地具有自组装能力。特别地，所述结构蛋白能够在水性制剂中形成纤维性蛋白复合物，例如水凝胶。所述结构蛋白可以选自丝蛋白、角蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白。所述结构蛋白优选是重组蛋白。特别优选所述结构蛋白是丝蛋白，例如蜘蛛丝蛋白。在WO2006/008163和WO2011/120690中描述了生产可用于本发明的丝蛋白的示例性方法。
在本发明的上下文中，术语“蛋白质”和“多肽”可互换使用。它们是指氨基酸的长肽-连接链，例如至少40个氨基酸长的长肽-连接链。
如本文所用，术语“丝蛋白”是指与其它蛋白质相比显示出相当异常的氨基酸组成的蛋白质。特别地，丝蛋白具有大量的疏水性氨基酸，例如甘氨酸或丙氨酸。另外，丝蛋白特别是在其大的核心结构域中包含高度重复性氨基酸序列或重复性单元(重复单元，模块)。
基于DNA分析，显示所有丝蛋白都是重复性单元的链，其进一步包含有限组的独特的较短的肽基序。表述“肽基序”和“共有序列”在本文中可以互换使用。通常，丝共有序列可分组为四个主要类别：GPGXX，GGX，Ax或(GA)n和间隔基。丝蛋白中的这些肽基序类别已被分配了结构作用。例如，已经提出GPGXX基序参与β-转角螺旋，很可能提供弹性。已知GGX基序可导致富含甘氨酸的31-螺旋。GPGXX和GGX基序都被认为参与了连接结晶区域的无定形基质的形成，从而提供了纤维的弹性。富含丙氨酸的基序通常包含6-9个残基，并且已被发现形成结晶的β-片层。间隔基通常包含带电荷的基团，并将重复的肽基序分离成簇。丝蛋白可以进行自组装。优选地，丝蛋白是蜘蛛丝蛋白。更优选地，丝多肽，例如蜘蛛丝蛋白，是一种重组蛋白。
如本文所用，术语“自组装”是指这样一种过程，其中预先存在的蛋白质的无序系统由于蛋白质本身之间的特定局部相互作用(例如范德华力、疏水相互作用、氢键和/或盐桥等)形成有组织的结构或模式，而没有外部指向或触发，尽管外部因素可能影响自组装的速度和性质。这特别意味着，当两种或多种无序和/或未折叠的蛋白质接触时，它们彼此相互作用并因此形成三维结构。自组装期间从无序系统到有组织的结构或模式的变化的特征在于从流体状态到胶状的/凝胶状的和/或固态的转变以及相应的粘度增加。从流体状态到胶状的/凝胶状的转变可以例如通过光学测量或流变学来监测。这些技术是技术人员已知的。从流体状态到固态的转变可以例如使用光学方法来监测。
如本文所用，术语“物品”是指可以用/由所述水性制剂产生的任何物体。所述物品可以选自凝胶例如水凝胶、薄膜、颗粒、胶囊、纤维和多孔结构例如支架或泡沫。
如本文所用，术语“化合物”是指具有可用于本发明的目的的任何化合物，例如可以递送给受试者/患者的化合物。所述化合物可以选自药物化合物例如药物，化妆品化合物例如香料，调味剂，化学化合物，洗涤剂化合物，着色化合物例如染料，营养品或膳食补充剂。
如本文所用，术语“药物化合物”是指任何生物或化学物质，特别是药理、代谢或免疫物质，其可用于治疗、治愈、预防、防止或诊断病理性状态例如疾病或障碍，或其可以另外用于增强身体、心理或精神健康。因此，在本发明的上下文中设想的术语“药物化合物”包括具有治疗、诊断或预防作用的任何化合物。例如，药物化合物可以是影响或参与组织生长、细胞生长、细胞分化的化合物，能够引起生物学作用例如免疫应答的化合物，或可以在一个或多个生物学过程中发挥任何其它作用的化合物。优选地，药物化合物选自抗微生物化合物，例如抗细菌化合物(例如抗生素)、抗病毒化合物或抗真菌化合物，免疫抑制化合物，抗炎化合物，抗过敏化合物，抗凝剂，抗风湿化合物，抗银屑病化合物，镇静剂化合物，肌肉松弛剂，抗偏头痛化合物，抗抑郁剂，驱虫剂，生长因子，激素，激素拮抗剂，抗氧化剂，蛋白质，例如糖蛋白、脂蛋白或酶(例如清澈质酸酶)，多糖，自由基清除剂，放射治疗化合物，光动力疗法化合物，染料，例如荧光染料，和造影剂。
如本文所用，术语“化妆品化合物”是指主要意图在身体表面例如人体表面上或在例如人口腔中外用的物质，用于清洁和个人卫生，以改变外观或体味或传达气味。特别地，它是指化妆品物质是显示出某舟可预测效果的分子。这样的效应分子可以是例如蛋白质分子(例如酶)或非蛋白质分子(例如香料，调味剂，染料，颜料，光保护剂，维生素，维生素原，抗氧化剂，调理剂或包含金属离子的化合物)。术语“化妆品化合物”还指清洁物质。
如本文所用，术语“洗涤剂化合物”是指任何洗涤剂物质或洗涤活性物质。这样的洗涤剂物质可以是例如清洁剂或洗衣洗涤剂。
所述化合物可以是水溶性的、水溶性差的或水不溶性的。
如本文所用，术语“水溶性的化合物”是指能够溶于水的任何离子化合物(或盐)。通常，潜在的溶剂化是由于化合物的正和负电荷分别与H2O-分子的部分负电荷和部分正电荷之间的吸引而产生的。溶于水的物质或化合物也称为“亲水性的”(“亲水的”)。水溶解度，也称为水性溶解度，是在给定的温度和压力下，一种在平衡下能溶于水的物质的最大量。通常，有限的量由产品溶解度给出。
在本发明的上下文中，“水溶性的”是指在20℃下每1升水10g化合物或更高的水溶解度。优选地，水溶解度为每1升水至少20g，至少30g，至少40g和至少50g化合物，更优选每1升水至少60g，至少70g，至少80g，至少90和至少100g化合物，且最优选每1升水至少200g，至少300g，至少400g，至少500g和至少800g化合物。水溶性的化合物通常包含以下化学基团：阳离子基团例如金属阳离子、铵阳离子和/或阴离子基团例如乙酸根、硝酸根、氯化物阴离子、溴化物阴离子、碘化物阴离子或硫酸根。
如本文所用，术语“水溶性差的”是指在20℃下每1升水小于10g化合物的水溶解度。特别地，水溶性差的是指在20℃下每1升水小于10化合物且每升水大于5g化合物的水溶解度。
如本文所用，术语“水不溶性的”是指在20℃下每1升水小于5g化合物，优选在20℃下每1升水小于1g化合物，更优选在20℃下每1升水小于0.5g化合物，甚至更优选在20℃下每1升水小于0.1g化合物的水溶解度。
有机化学和制药科学中使用的水溶解度的典型量度是分配系数(P)或分布系数(D)，其给出了在平衡下两种不混溶溶剂的混合物的两相中化合物的浓度比。确定化合物的logP值的方法例如是摇瓶(或试管)方法，HPLC或电化学方法，例如ITIES(两种不混溶的电解质溶液之间的界面(Interfaces between two immiscible electrolyte solutions))。优选地，可以使用ACDlogP-软件(可从Advanced Chemistry Development，ACD/labs获得)预测log P值。
本发明的药物组合物可以进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
如本文所用，术语“赋形剂”旨在表示药物组合物中不是活性成分的所有物质，例如粘合剂，润滑剂，增稠剂，表面活性剂，防腐剂，乳化剂，缓冲剂，调味剂或着色剂。
如本文所用，术语“稀释剂(diluent)”涉及稀释(diluting)和/或稀释剂(thinning agent)。此外，术语“稀释剂”包括溶液、混悬液(例如液体或固体混悬液)和/或介质。
如本文中所使用的，术语“载体”涉及一种或多种相容的固体或液体填充剂，其适合于施用例如给人。术语“载体”涉及天然或合成的有机或无机组分，其与活性组分组合以促进所述活性组分的施用。优选地，载体组分是无菌液体，例如水或油，包括衍生自矿物油、动物或植物的那些，例如花生油，大豆油，芝麻油，向日葵油等。盐溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作水性载体化合物。
用于治疗用途的药学上可接受的载体或稀释剂在药学领域是众所周知的，并且例如在Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R Gennaroedit.1985)中进行了描述。合适的载体的例子包括例如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。合适的稀释剂的实例包括乙醇，甘油和水。
可以根据预期的给药途径和标准药物实践选择药物载体、稀释剂和/或赋形剂。本发明的药物组合物可包含载体、赋形剂或稀释剂或除其之外的任何合适的粘合剂，润滑剂，悬浮剂，包衣剂和/或增溶剂。合适的粘合剂的实例包括淀粉，明胶，天然糖例如葡萄糖，无水乳糖，自由流动乳糖，β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶例如阿拉伯树胶，黄芪胶或藻酸钠，羧甲基纤维素和聚乙二醇。合适的润滑剂的实例包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。可以在药物组合物中提供防腐剂，稳定剂，染料，甚至调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠，山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
在本发明的上下文中，术语“个体”和“受试者”可互换使用。个体或受试者可以是健康的、患有疾病或障碍的(例如癌症)或易患疾病或障碍的(例如癌症)。个体或受试者可以是动物或人。优选地，动物是哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，兔，狗，猫，牛，猪，绵羊，马或灵长类动物)。除非另有说明，否则术语“个体”和“受试者”不表示特定年龄，因此包括成年人、老年人、儿童和新生儿。“个体”或“受试者”可以是“患者”。
如本文所用，术语“患者”是指患病，即患有疾病或障碍的个体或受试者。患者可以是动物，例如人。优选地，动物是人或另一种哺乳动物(例如小鼠，大鼠，兔子，狗，猫，牛，猪，绵羊，马或灵长类动物)。
发明的实施方案
本发明人令人惊讶地能够提供用于产生包含结构蛋白例如丝蛋白和醇的制剂的生产方法。所述制剂可用于水溶性的、水溶性差的和水不溶性的化合物的配制。本发明人还能够提供包含结构蛋白如丝蛋白以及醇的制剂。
因此，在第一方面，本发明涉及包含结构蛋白和醇的水性制剂。特别地，所述制剂具有清澈的外观。它不包含可见的聚集体和/或沉淀物。所述可见的聚集体和/或沉淀物通常是混浊的原因。另外，所述制剂包含结构蛋白的纤维性复合物。在所述纤维性复合物中，结构蛋白彼此定向和/或结合。所述结构蛋白的纤维性复合物可通过水性制剂中结构蛋白的自组装而形成。所述自组装机制可包括结构蛋白之间的共价和/或非共价相互作用。所述水性制剂也可以称为水性分散体。清澈的外观的存在可以通过测量光密度来确定。
与此相反，混浊的水性制剂包含可见的聚集体和/或沉淀物。其中包含的结构蛋白显示出散开的和未定向的聚集。它们主要具有随机取向并且不是纤维性的。混浊的水性制剂通常是混悬液。
在所述水性制剂中，结构蛋白的存在浓度优选地为0.05wt％至5wt％，特别是0.1wt％至5wt％，0.2wt％至5wt％，0.3wt％至5wt％，0.4wt％至5wt％，0.5wt％至5wt％，0.6wt％至5wt％，0.7wt％至5wt％，0.8wt％至5wt％，0.9wt％至5wt％，1wt％至5wt％，1.5wt％至4.5wt％，2wt％至4wt％或2.5wt％至3.5wt％，例如0.05，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，1.1，1.175，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9或5wt％。
优选地，所述制剂包含
60wt％至90wt％的醇，特别是61wt％至89wt％，62wt％至88wt％，63wt％至87wt％，64wt％至86wt％，65wt％至85wt％，66wt％至84wt％，67wt％至83wt％，68wt％至82wt％的醇，69wt％至81wt％，70wt％至80wt％，71wt％至79wt％，72wt％至78wt％，73wt％至77wt％或74wt％至76wt％的醇，例如60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89或90wt％的醇，
0.05wt％至5wt％的结构蛋白，特别是0.1wt％至5wt％，0.2wt％至5wt％，0.3wt％至5wt％，0.4wt％至5wt％，0.5wt％至5wt％，0.6wt％至5wt％，0.7wt％至5wt％，0.8wt％至5wt％，0.9wt％至5wt％，1wt％至5wt％，1.5wt％至4.5wt％，2wt％至4wt％或2.5wt％至3.5wt％，例如0.05，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5或5wt％的结构蛋白，和
5wt％至39.95wt％的水，特别是5wt％至39.9wt％，5wt％至39.8wt％，5wt％至39.7wt％，5wt％至39.6wt％，5wt％至39.5wt％，5wt％至39.4wt％，5wt％至39.3wt％，5wt％至39.2wt％，5wt％至39.1wt％，5wt％至39wt％，6wt％至38wt％，7wt％至37wt％，8wt％至36wt％，9wt％至35wt％，10wt％至34wt％，11wt％至33wt％，12wt％至32wt％，13wt％至31wt％，14wt％至30wt％，15wt％至29wt％，16wt％至28wt％，17wt％至27wt％，18wt％至26wt％，19wt％至25wt％，20wt％至24wt％或21wt％至23wt％，例如5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，35.5，36，36.5，37，37.5，38，38.5，39，39.1，39.2，39.3，39.4，39.5，39.6，39.7，39.8，39.9，39.95wt％的水。
更优选地，所述制剂包含
60wt％至80wt％的醇，
0.75wt％至2wt％的结构蛋白，和
18wt％至39.25wt％的水。
最优选地，所述制剂包含
70wt％的醇，
1.25wt％的结构蛋白，和
28.75wt％的水。
结构蛋白可以是丝蛋白C8，C16，C32或C48。
醇可以选自乙醇、甲醇和异丙醇。乙醇可以是纯度≥99.5％(p.a.)的乙醇。
优选地，所述结构蛋白具有的分子量为20kDa至140kDa，更优选20kDa至95kDa或30kDa至75kDa，并且甚至更优选40kDa至55kDa。例如，所述结构蛋白具有的分子量为20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139或140kDa。
水性制剂具有的复数粘度可以为0.04Pa·s至30Pa·s，优选为0.2Pa·s至30Pa·s，且更优选为0.8Pa·s至15Pa·s。
水性制剂优选地具有>6.5的pH，更优选>7.0的pH，且甚至更优选＞8.0，例如>6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，10.5，11，11.5或12的pH。
在一个实施方案中，水性制剂是水凝胶。特别地，所述水凝胶具有清澈的外观。它不包含可见的聚集体和/或沉淀物。所述可见的聚集体和/或沉淀物通常是混浊的原因。另外，所述水凝胶包含结构蛋白的纤维性复合物。在所述纤维性复合物中，结构蛋白彼此定向和/或结合。所述结构蛋白的纤维性复合物可通过水性制剂中结构蛋白的自组装而形成。所述自组装机制可包括结构蛋白之间的共价和/或非共价相互作用。
水凝胶可以是可流动的水凝胶或不可流动的水凝胶。所述可流动的水凝胶也可以称为处于液体状态的水分散体。所述不可流动的水凝胶也可以称为处于固体状态的水分散体。
与此相反，混浊的水凝胶包含可见的聚集体和/或沉淀物。其中包含的结构蛋白显示出散开的和未定向的聚集。它们主要具有随机取向并且不是纤维性的。
在水凝胶中，结构蛋白的存在浓度优选为0.05wt％至5wt％，特别是0.1wt％至5wt％，0.2wt％至5wt％，0.3wt％至5wt％，0.4wt％至5wt％，0.5wt％至5wt％，0.6wt％至5wt％，0.7wt％至5wt％，0.8wt％至5wt％，0.9wt％至5wt％，1wt％至5wt％，1.5wt％至4.5wt％，2wt％至4wt％或2.5wt％至3.5wt％，例如0.05，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，1.1，1.175，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9或5wt％。
结构蛋白可以是丝蛋白C8，C16，C32，C48或其变体。
在一个优选的实施方案中，水性制剂是可流动的水凝胶。所述可流动的水凝胶也可以称为处于流体状态的水分散体。
在可流动的水凝胶中，结构蛋白的存在浓度优选为0.05wt％至1.25wt％，更优选存在浓度为0.75wt％至1.25wt％，例如存在浓度为0.05，0.1，0.2，0.25，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.75，0.8，0.9，1，1.1，1.2或1.25wt％，其中所述结构蛋白是丝蛋白C16或其变体。
在一个更优选的实施方案中，可流动的水凝胶包含
50wt％至90wt％的醇，特别是51wt％至89wt％，52wt％至88wt％，53wt％至87wt％，54wt％至86wt％，55wt％至85wt％，56wt％至84wt％，57wt％至83wt％，58wt％至82wt％的醇，59wt％至81wt％，60wt％至80wt％，61wt％至79wt％，62wt％至78wt％，63wt％至77wt％，64wt％至76wt％，65wt％至75wt％，66wt％至74wt％，67wt％至73wt％，68wt％至72wt％或69wt％至71wt％的醇，例如50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89或90wt％的醇，
0.05wt％至1.25wt％的结构蛋白，特别是0.1wt％至1.25wt％，0.2wt％至1.25wt％，0.3wt％至1.25wt％，0.4wt％至1.25wt％，0.5wt％至1.25wt％，0.6wt％至1.25wt％，0.7wt％至1.25wt％，0.8wt％至1.25wt％，0.9wt％至1wt％，例如0.05，0.1，0.2，0.25，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，1.1，1.2或1.25wt％的结构蛋白，和
8.75wt％至49.95wt％水，特别是9wt％至49.9wt％，9wt％至49.8wt％，9wt％至49.7wt％，9wt％至49.6wt％，9wt％至49.5wt％，9wt％至49.4wt％，9wt％至49.3wt％，9wt％至49.2wt％，9wt％至49.1wt％，9wt％至49wt％，10wt％至48wt％，11wt％至47wt％，12wt％至46wt％，13wt％至45wt％，14wt％至44wt％，15wt％至43wt％，16wt％至42wt％，17wt％至41wt％，18wt％至40wt％，19wt％至39wt％，20wt％至38wt％，21wt％至37wt％，22wt％至36wt％，23wt％至35wt％，24wt％至34wt％，25wt％至33wt％，26wt％至32wt％，27wt％至31wt％或28wt％至30wt％，例如8.75，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，48.75，48.8，48.9，49，49.1，49.2，49.3，49.4，49.5，49.6，49.7，49.75，49.8，49.9或49.95wt％水，其中所述结构蛋白是丝蛋白C16或其变体。
在另一个优选的实施方案中，所述制剂是不可流动的水凝胶。所述不可流动的水凝胶也可以称为处于固体状态的水分散体。
在不可流动的水凝胶中，结构蛋白的存在浓度优选为>1.25wt％至≤5wt％，更优选存在浓度为1.5wt％至1.75wt％，例如存在浓度为1.26，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.75，1.8，1.9，2，2.5，3，3.5，4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，4.95，4.99wt％，其中所述结构蛋白是丝蛋白C16或其变体。
在一个更优选的实施方案中，不可流动的水凝胶包含
60wt％至90wt％的醇，特别是61wt％至89wt％，62wt％至88wt％，63wt％至87wt％，64wt％至86wt％，65wt％至85wt％，66wt％至84wt％，67wt％至83wt％，68wt％至82wt％的醇，69wt％至81wt％，70wt％至80wt％，71wt％至79wt％，72wt％至78wt％，73wt％至77wt％或74wt％至76wt％的醇，例如60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89或90wt％的醇，
5wt％至38,75wt％的水，特别是5wt％至38.7wt％，5wt％至38.6wt％，5wt％至38.5wt％，5wt％至38.4wt％，5wt％至38.3wt％，5wt％至38.2wt％，5wt％至38.1wt％，5wt％至38wt％，6wt％至37wt％，7wt％至36wt％，8wt％至35wt％，9wt％至34wt％，10wt％至33wt％，11wt％至32wt％，12wt％至31wt％，13wt％至30wt％，14wt％至29wt％，15wt％至28wt％，16wt％至27wt％，17wt％至26wt％，18wt％至25wt％，19wt％至24wt％，20wt％至23wt％或21wt％至22wt％，例如5，5.01，6，7，8，8.1，8.2，8.3，8.4，8.5，8.6，8.7，8.74，8.8，8.9，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，35.01，35.5，36，36.5，37，37.5，38，38.1，38.2，38.3，38.4，38.5，38.6，38.7，38.74或38.75的水，和
结构蛋白，其浓度为>1.25wt％至≤5wt％，特别是1.3wt％至4.5wt％，1.4wt％至4.5wt％，1.5wt％至4.5wt％，2wt％至4wt％或2.5wt％至3.5wt％，例如1.26，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2，2.5，3，3.5，4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，4.95，4.99wt％，其中所述结构蛋白是丝蛋白C16或其变体。
特别优选的是，包含浓度≤1.625wt％的丝蛋白C8的水凝胶是可流动的水凝胶，而包含浓度>1,625wt％，例如1.75wt％的丝蛋白C8的水凝胶是不可流动的水凝胶。
特别优选的是，包含浓度≤1.25wt％的丝蛋白C16的水凝胶是可流动的水凝胶，而包含浓度>1.25wt％，例如1.5wt％和2.0wt％的丝蛋白C16的水凝胶是不可流动的水凝胶。
特别更优选的是，可流动的水凝胶包含浓度为0.05wt％至≤1.25wt％的丝蛋白C16。
特别更优选的是，不可流动的水凝胶包含浓度≥1.25wt％且≤5wt％的丝蛋白C16。
进一步特别优选的是，包含浓度≤0.75wt％的丝蛋白C32的水凝胶是可流动的水凝胶，而包含浓度>0.75wt％，例如为1.0wt％和1.25wt％的丝蛋白C32的水凝胶是不可流动的水凝胶。
特别更优选的是，可流动的水凝胶包含浓度为0.05wt％至≤0.75wt％的丝蛋白C32。
特别更优选的是，不可流动的水凝胶包含浓度为>0.75wt％且≤5wt％的丝蛋白C32。
还特别优选的是，包含浓度≤0.5wt％的丝蛋白C48的水凝胶是可流动的水凝胶，而包含浓度>0.5wt％，例如为0.75wt％、1.0wt％或1.165wt％的蛋白质的水凝胶是不可流动的水凝胶。
特别更优选的是，可流动的水凝胶包含浓度为0.05wt％至≤0.5wt％的丝蛋白C48。
特别更优选的是，不可流动的水凝胶包含浓度>0.5wt％至≤5wt％的丝蛋白C48。
上述丝蛋白C8，C16，C32或C48也包括其变体。
结构蛋白优选是自组装蛋白。所述自组装蛋白具有自组装成纤维性结构(即结构蛋白的纤维性复合物)的潜力。
进一步优选结构蛋白选自丝蛋白、角蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白。特别地，(自组装)结构蛋白是重组蛋白，例如重组丝蛋白、角蛋白、胶原蛋白或弹性蛋白。
更优选的是，(自组装)结构蛋白是丝蛋白，例如重组丝蛋白。(重组)丝蛋白可以是蜘蛛丝蛋白，例如主要的壶腹(ampullate)丝蛋白，例如牵引(dragline)丝蛋白，次要的壶腹丝蛋白，或圆网(orb-web)蜘蛛的鞭状(flagelliform)丝蛋白(优选地，丝蛋白为蜘蛛丝蛋白，更优选为重组蜘蛛丝蛋白。
进一步地(可替代地或另外地)更优选的是，丝蛋白是具有氨基酸序列的蛋白，所述氨基酸序列包含至少50％，60％，65％，70％，75％，80％，85％或90％的重复性单元的多个拷贝或由其组成。甚至更优选的是，丝蛋白是具有氨基酸序列的蛋白，所述氨基酸序列包含至少95％的重复性单元的多个拷贝或由其组成。所述重复性单元可以相同或不同。
特别优选的是，丝蛋白包含至少两个相同的重复性单元。例如，丝蛋白可以包含2至100个重复性单元，例如2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99或100个重复性单元。
还(可替代地或另外地)更优选的是，丝蛋白由40至3000个氨基酸组成。甚至更优选的是，丝蛋白由40至1500个氨基酸或200至1200个氨基酸组成。最优选的是，丝蛋白由250至600个氨基酸组成。
进一步特别优选的是，丝蛋白包含至少两个相同的重复性单元。在一个实施方案中，重复性单元独立地选自模块C(SEQ ID NO:1)或其变体和模块CCys(所述模块也可以称为模块CC)(SEQ ID NO:2)。模块CCys(SEQ ID NO:2)是模块C(SEQ ID NO:1)的变体。在此模块中，第25位的氨基酸S(Ser)已被氨基酸C(Cys)替代。
模块C变体与参考模块C的不同之处在于，模块C变体通过氨基酸序列中最多1，2，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，14或15个氨基酸变化(即取代，添加，插入，缺失，N-端截断和/或C-端截断)衍生自参考模块C。这种模块变体可以可替代地或另外地通过与参考模块一定程度的序列同一性来表征，所述模块变体衍生自所述参考模块。因此，模块C变体与各自的参考模块C具有至少50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99％或甚至99.9％的序列同一性。优选地，序列同一性在至少5，10，15，18，20，24，27，28，30，34，35或更多个氨基酸的连续伸展上，优选在各自的参考模块C的全部长度上。
序列同一性在各自的参考模块C的全部长度上可以为至少80％，在各自的参考模块C的全部长度上可以为至少85％，在各自的参考模块C的全部长度上可以为至少90％，在各自的参考模块C的全部长度上可以为至少95％，在各自的参考模块C的全部长度上可以为至少98％，或者在各自的参考模块C的全部长度上可以为至少99％。或者，序列同一性在各自的参考模块C的至少5，10，15，18，20，24，28或30个氨基酸的连续伸展上可以为至少80％，在各自的参考模块C的至少5，10，15，18，20，24，28或30个氨基酸的连续伸展上可以为至少85％，在各自的参考模块C的至少5，10，15，18，20，24，28或30个氨基酸的连续伸展上可以为至少90％，在各自的参考模块C的至少5，10，15，18，20，24，28或30个氨基酸的连续伸展上可以为至少95％，在各自的参考模块C的至少5，10，15，18，20，24，28或30个氨基酸的连续伸展上可以为至少98％，在各自的参考模块C的至少5，10，15，18，20，24，28或30个氨基酸的连续伸展上可以为至少99％。
模块C的片段(或缺失)变体优选在其N-端和/或C-端具有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸的缺失。缺失也可以是在内部。
此外，在本发明的上下文中，模块C变体或片段仅被视为模块C变体或片段，如果对变体或片段所基于的氨基酸序列的修饰没有负面影响丝多肽与醇一起形成包含结构蛋白和醇的含水制剂，特别是水凝胶，例如可流动的水凝胶或不可流动的水凝胶的能力。技术人员可以容易地评估包含模块C变体或片段的丝多肽是否仍然能够与醇一起形成包含结构蛋白和醇的水性制剂，特别是水凝胶，例如可流动的水凝胶或不可流动的水凝胶。在这方面，参考本专利申请的实验部分中包含的实施例。
CCys变体也可以被本发明所涵盖。关于CCys变体，适用于对模块C变体所做出的相同的解释/定义(参见上文)。
优选地，丝多肽选自(C)m，(CCys)m，(C)mCCys，CCys(C)m，(C)mCCys(C)m，其中m是8至96的整数，即8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95或96。
更优选地，丝多肽选自C8，C16，C32，C48，C8CCys，C16CCys，C32CCys，C48CCys，CCysC8，CCysC16，CCysC32和CCysC48。
还优选的是，所述制剂，优选水凝胶，更优选可流动的水凝胶或不可流动的水凝胶，进一步包含化合物。所述化合物可以是水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的。所述化合物可以进一步选自药物化合物、洗涤化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。所述洗涤剂化合物可以是清洁剂或洗衣洗涤剂。所述化妆品化合物可以是香料油或香料。所述着色化合物可以是染料。
在第二方面，本发明涉及生产包含结构蛋白和醇的水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)提供包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液，和
(ii)混合所述(步骤(i)中提供的)水溶液，从而获得包含结构蛋白和醇的水性制剂。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括在步骤(i)之后将包含醇的水溶液添加到包含结构蛋白的水溶液中的步骤。
因此，在一个实施方案中，所述生产包含结构蛋白和醇的水性制剂的方法包括以下步骤：
(i)提供包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液，
(ii)将包含醇的水溶液添加到包含结构蛋白的水溶液中，和
(iii)混合所述水溶液，从而获得包含结构蛋白和醇的水性制剂。
将包含醇的水溶液添加到包含结构蛋白的水溶液中优选通过将包含醇的水溶液倾倒、滴定或滴加至包含结构蛋白的水溶液中来进行。本发明人惊奇地发现，将包含醇的水溶液特别是通过倾倒、滴定或滴加添加到包含结构蛋白的水溶液中，导致具有清澈的外观和/或不包含可见的聚集体和/或沉淀物的水性制剂。与此相反，现有技术中描述的水性制剂是混浊的并且包含可见的聚集体和/或沉淀物。在现有技术中，醇经常被用作为聚集触发物。因此，对于本发明人而言，非常令人惊讶的是，上述制备方法导致水性制剂具有清澈的外观和/或不包含可见的聚集体和/或沉淀物。
优选的是，特别是通过倾倒、滴定或滴加，在一次动作中/立即，更优选尽可能快地在一次动作中/立即将包含醇的水溶液添加到包含结构蛋白的水溶液中。在另一个优选的实施方案中，特别是通过倾倒、滴定或滴加，在一次动作中/立即在不超过60秒内将包含醇的水溶液添加到包含结构蛋白的水溶液中，优选在不超过20秒内，更优选在不超过10秒内，例如在不超过0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59或60秒内。本发明人惊奇地发现，以这种方式/以这种顺序特别是通过倾倒、滴定或滴加将包含醇的水溶液添加到包含结构蛋白的水溶液中，可以在所得水性制剂中防止形成可见的聚集体和/或沉淀物。
优选在将包含醇的水溶液添加到包含结构蛋白的水溶液中之后立刻来进行混合步骤。例如，在将包含醇的水溶液添加到包含结构蛋白的水溶液之后，混合步骤的开始时间不超过10秒，例如不超过1，2，3，4，5，6，7，8，9或10秒。优选将水溶液混合直至达到包含结构蛋白和醇的均相水性制剂。混合步骤优选尽可能快地进行。在另一个优选的实施方案中，将所述水溶液混合不超过60秒，优选地不超过20秒，更优选地不超过10秒，例如不超过0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59或60秒。混合步骤产生水性制剂，其中结构蛋白和醇优选均匀地分布。
优选通过避免施加剪切(sheer)力来进行混合，优选通过(轻轻地)搅动，(轻轻地)搅拌或(轻轻地)旋转来进行混合。例如，可以在静态混合器中来进行混合。静态混合器允许连续混合包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液。对于大规模生产，可以通过(轻轻地)搅拌来进行混合。混合产生水性制剂，其中结构蛋白和醇优选均匀地分布。
在本专利申请的实施例/附图中，将该实施方案进一步描述为选项1。
在一个可替代的实施方案中，所述方法进一步包括在步骤(i)之后(同时)将包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液汇集/组合的步骤。
因此，在一个可替代的实施方案中，所述生产包含结构蛋白和醇的水性制剂的方法包括以下步骤：
(i)提供包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液，和
(ii)(同时)将包含醇的水溶液和包含结构蛋白的水溶液汇集/组合，和
(iii)混合所述水溶液，从而获得包含结构蛋白和醇的水性制剂。
包含醇的水溶液和包含结构蛋白的水溶液的同时合并/组合优选通过将两种溶液同时倾倒至容器中来进行。特别地，包含醇的水溶液和包含结构蛋白的水溶液的同时合并/组合是通过将两种溶液倾倒至容器中以使得两种溶液例如在容器底部和/或在它们撞击到容器底部之前彼此接触来进行的。
本发明人惊奇地发现，特别是通过将两种溶液倾倒至容器中将包含醇的水溶液和包含结构蛋白的水溶液同时合并/组合，防止了在所得的水性制剂形成可见的聚集体和/或沉淀物。
优选地，一旦溶液彼此接触，就进行混合步骤。优选将水溶液混合直至达到包含结构蛋白和醇的均相水性制剂。混合步骤优选尽可能快地进行。在另一个优选的实施方案中，将水溶液混合不超过60秒，优选不超过20秒，更优选不超过10秒，例如不超过0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59或60秒。混合步骤产生水性制剂，其中结构蛋白和醇优选均匀地分布。
优选通过(快速)搅拌或(快速)搅动来进行混合。例如，可以在静态混合器中或使用搅拌器来进行混合。静态混合器或搅拌器允许连续混合包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液。对于大规模生产，可以通过搅拌来进行混合。
在本专利申请的实施例/附图中，将该实施方案进一步描述为选项2。
在一个可替代的实施方案中，所述方法进一步包括在步骤(i)之后用包含结构蛋白的水溶液对包含醇的水溶液施加底涂层/底层(undercoating/underlayering)的步骤。
因此，在一个可替代的实施方案中，用于生产包含结构蛋白和醇的水性制剂的方法包括以下步骤：
(i)提供包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液，和
(ii)用/通过包含结构蛋白的水溶液对包含醇的水溶液施加底涂层/底层，和
(iii)混合所述水溶液，从而获得包含结构蛋白和醇的水性制剂。
用包含结构蛋白的水溶液对包含醇的水溶液施加底涂层/底层优选通过在包含醇的水溶液的表面以下引入包含结构蛋白的水溶液来进行。为此，优选将包含醇的水溶液包含在容器中，并且该容器优选设计为具有入口。将入口布置在包含醇的水溶液的填充水平以下，使得当将包含结构蛋白的水溶液通过入口引入到容器中时，其在包含醇的水溶液的表面以下的位置处进入容器。
特别地，用包含结构蛋白的水溶液对包含醇的水溶液施加底涂层/底层导致两相液体系统，该两相液体系统包含上部的包含醇的水溶液相和下部/基础的包含结构蛋白的水溶液相。由于密度的差异(包含结构蛋白的水溶液具有比包含醇的水溶液更高的密度)，产生了两相液体体系。
本发明人惊奇地发现，用包含结构蛋白的水溶液对包含醇的水溶液的施加底涂层/底层防止了在所得水性制剂中形成可见的聚集体和/或沉淀物。
然后当两相彼此混合时，形成包含结构蛋白和醇的水性制剂。混合步骤优选在两相液体体系形成之后进行。优选将水溶液/相混合直至达到包含结构蛋白和醇的均相水性制剂。混合步骤优选尽可能快地进行。在另一个优选的实施方案中，将水溶液混合不超过60秒，优选不超过20秒，更优选不超过10秒，例如不超过0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59或60秒。混合步骤产生水性制剂，其中结构蛋白和醇优选均匀地分布。
优选通过(快速)搅拌或(快速)搅动来进行混合。例如，可以在混合器中或使用搅拌器来进行混合。混合器或搅拌器允许包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液的连续混合。对于大规模生产，可以通过搅拌来进行混合。
在本专利申请的实施例/附图中，将该实施方案进一步描述为选项3。
进一步优选的是，在步骤(i)中提供的水溶液中结构蛋白的浓度为0.05wt％至5wt％，优选为0.5wt％至3wt％，且更优选为0.75wt％至2wt％。例如，在(i)中提供的水溶液中结构蛋白的浓度为0.05，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，1.1，1.175，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9或5wt％。特别地，结构蛋白在水溶液中的存在浓度为0.05wt％至5wt％，特别是0.1wt％至5wt％，0.2wt％至5wt％，0.3wt％至5wt％，0.4wt％至5wt％，0.5wt％至5wt％，0.6wt％至5wt％，0.7wt％至5wt％，0.8wt％至5wt％，0.9wt％至5wt％，1wt％至5wt％，1.5wt％至4.5wt％，2wt％至4wt％或2.5wt％至3.5wt％。
结构蛋白可以是丝蛋白C8，C16，C32，C48或其变体。
进一步优选的是，在步骤(i)中提供的水溶液中醇的浓度为50wt％至90wt％，优选为65wt％至85wt％，且更优选为70wt％至80wt％。例如，步骤(ii)中添加的水溶液中醇的浓度为50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89或90wt％。
特别地，包含结构蛋白的水溶液是均相的。在这方面，均相的是指结构蛋白分散在水溶液中。
在一个实施方案中，在步骤(ii/iii)中产生的包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的水凝胶。
在一个优选的实施方案中，在步骤(ii/iii)中产生的包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶。如果在步骤(ii/iii)中产生了包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶，则在(i)中提供的水溶液中结构蛋白的浓度优选为0.05wt％至1.25wt％，更优选为0.75wt％至1.25wt％，其中所述结构蛋白是丝蛋白C16或其变体。例如，在(i)中提供的水溶液中结构蛋白的浓度为0.05，0.1，0.2，0.25，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.75，0.8，0.9，1，1.1，1.2或1.25wt％，其中所述结构蛋白是丝蛋白C16或其变体。
在另一个优选的实施方案中，在步骤(ii/iii)中产生的包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶。如果在步骤(ii/iii)中产生了包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶，则在(i)中提供的水溶液中结构蛋白的浓度优选为>1.25wt％且≤5wt％，更优选为1.5wt％和1.75wt％，其中所述结构蛋白是丝蛋白C16或其变体。例如，在(i)中提供的水溶液中结构蛋白的浓度为1.26，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.75，1.8，1.9，2，2.5，3，3.5，4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，4.95，4.99wt％，其中所述结构蛋白是丝蛋白C16或其变体。
特别优选的是，在步骤(ii/iii)中产生的并且包含浓度≤1.625wt％的丝蛋白C8的水凝胶是可流动的水凝胶，而在步骤(ii/iii)中产生的并且包含浓度>1,625wt％，例如1.75wt％的丝蛋白C8的水凝胶是不可流动的水凝胶。
特别优选的是，在步骤(ii/iii)中产生的并且包含浓度≤1.25wt％的丝蛋白C16的水凝胶是可流动的水凝胶，而在步骤(ii/iii)中产生的并且包含浓度>1.25wt％，例如1.5wt％和2.0wt％的丝蛋白C16的水凝胶是不可流动的水凝胶。
特别更优选的是，在步骤(ii/iii)中产生的可流动的水凝胶包含浓度为0.05wt％至≤1.25wt％的丝蛋白C16。
特别更优选的是，在步骤(ii/iii)中产生的不可流动的水凝胶包含浓度>1.25wt％至≤5wt％的丝蛋白C16。
进一步特别优选的是，在步骤(ii/iii)中产生的并且包含浓度≤0.75wt％的丝蛋白C32的水凝胶是可流动的水凝胶，而在步骤(ii/iii)中产生的并且包含浓度>0.75wt％，例如1.0wt％和1.25wt％的丝蛋白C32的水凝胶是不可流动的水凝胶。
特别更优选的是，在步骤(ii/iii)中产生的可流动的水凝胶包含浓度为0.05wt％至≤0.75wt％的丝蛋白C32。
特别更优选的是，在步骤(ii/iii)中产生的不可流动的水凝胶包含浓度>0.75wt％至≤5wt％的丝蛋白C32。
还特别优选的是，在步骤(ii/iii)中产生的并且包含浓度≤0.5wt％的丝蛋白C48的水凝胶是可流动的水凝胶，而在步骤(ii/iii)中产生的并且包含>0.5wt％，例如0.75wt％，1.0wt％或1.165wt％的蛋白质浓度的水凝胶是不可流动的水凝胶。
特别更优选的是，在步骤(ii/iii)中产生的可流动的水凝胶包含浓度为0.05wt％至≤0.5wt％的丝蛋白C48。
特别更优选的是，在步骤(ii/iii)中产生的不可流动的水凝胶包含浓度>0.5wt％至≤5wt％的丝蛋白C48。
上述的丝蛋白C8，C16，C32或C48也包括其变体。
所述醇可以选自乙醇、甲醇和异丙醇。乙醇可以是具有的纯度≥99.5％(p.a.)的乙醇。
优选地，结构蛋白具有的分子量为20kDa至140kDa，更优选为20kDa至95kDa或30kDa至75kDa，并且甚至更优选为40kDa至55kDa。例如，结构蛋白具有的分子量为20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139或140kDa。
还优选的是，所述方法进一步包括以下步骤：将化合物添加到
步骤(i)中提供的包含结构蛋白的水溶液中，
步骤(i)中提供的包含醇的水溶液中，和/或
步骤(ii/iii)中的混合物中。
所述化合物可以是水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的。所述化合物可以进一步选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。洗涤剂化合物可以是清洁剂或洗衣洗涤剂。化妆品化合物可以是香料油或香料。着色化合物可以是染料。
所述结构蛋白优选是自组装蛋白。所述自组装蛋白具有自组装成纤维性结构的潜力。
进一步优选的是，所述结构蛋白选自丝蛋白、角蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白。特别地，(自组装)结构蛋白是重组蛋白，例如重组丝蛋白、角蛋白、胶原蛋白或弹性蛋白。
更优选的是，所述(自组装)结构蛋白是丝蛋白，例如重组丝蛋白。所述(重组)丝蛋白可以是蜘蛛丝蛋白，例如主要的壶腹丝蛋白，例如牵引丝蛋白，次要的壶腹丝蛋白，或圆网蜘蛛的鞭状丝蛋白。优选地，所述丝蛋白为蜘蛛丝蛋白，更优选为重组蜘蛛丝蛋白。
进一步地(可替代地或另外地)更优选的是，丝蛋白是具有氨基酸序列的蛋白，所述氨基酸序列包含至少50％，60％，65％，70％，75％，80％，85％或90％的重复性单元的多个拷贝或由其组成。甚至更优选的是，所述丝蛋白是具有氨基酸序列的蛋白，所述氨基酸序列包含至少95％的重复性单元的多个拷贝或由其组成。所述重复性单元可以相同或不同。
特别优选的是，所述丝蛋白包含至少两个相同的重复性单元。例如，所述丝蛋白可包含2至100个重复性单元，例如2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99或100个重复性单元。
还(可替代地或另外地)更优选的是，所述丝蛋白由40至3000个氨基酸组成。甚至更优选的是，所述丝蛋白由40至1500个氨基酸或200至1200个氨基酸组成。最优选的是，所述丝蛋白由250至600个氨基酸组成。
进一步特别优选的是，所述丝蛋白包含至少两个相同的重复性单元。在一个实施方案中，所述重复性单元独立地选自模块C(SEQ ID NO:1)或其变体和模块CCys(所述模块也可以称为模块CC)(SEQ ID NO:2)。模块CCys(SEQ ID NO:2)是模块C(SEQ ID NO:1)的变体。在此模块中，第25位的氨基酸S(Ser)已被氨基酸C(Cys)替代。
关于模块C变体或模块CCys变体，其涉及本发明的第一方面。
优选地，丝多肽选自(C)m，(CCys)m，(C)mCCys，CCys(C)m，(C)mCCys(C)m，其中m是8至96的整数，即8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95或96。
更优选地，丝多肽选自C8，C16，C32，C48，C8CCys，C16CCys，C32CCys，C48CCys，CCysC8，CCysC16，CCysC32和CCysC48。
在第三方面，本发明涉及可通过第二方面的方法获得的包含结构蛋白和醇的水性制剂。
在一个实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的水凝胶。
在一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶。
在另一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶。
在第四方面，本发明涉及生产物品的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)提供第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，和
(ii)用/由(i)中提供的制剂形成物品。
所述物品可以选自薄膜、涂层、颗粒、胶囊、纤维和多孔结构如支架或泡沫。
在一个实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的水凝胶。
在一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶。在这种情况下，所述生产物品的方法包括以下步骤：
(i)提供第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶，和
(ii)用/由(i)中提供的可流动的水凝胶形成物品。
所述物品可以选自纤维、薄膜或涂层。
在一个实施方案中，所述物品是纤维。
当所生产的物品是纤维时，步骤(ii)包括从第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶中抽取纤维，或从第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶中挤出并抽取纤维。因此，在一个实施例中，所述方法用于生产纤维并且包括以下步骤：
(i)提供第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶，和
(ii)用/由(i)中提供的可流动的水凝胶形成物品，其中所述形成包括从包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶中抽取纤维或从包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶中挤出并抽取纤维。
纺丝方法例如湿法纺丝或静电纺丝方法是技术人员已知的。例如，将可流动的水凝胶通过喷丝头挤出以形成纤维。
纤维可用于制造织物，例如织造或非织造织物。技术人员知道能够产生织物的技术，例如编织过程。因此，在可替代的实施方案中，物品可以是由纤维制成的织物。
在另一个实施方案中，所述物品是薄膜。
当所生产的物品是薄膜时，步骤(ii)包括将包含第一或第三方面的结构蛋白和醇的可流动的水凝胶浇铸或喷涂到基材上。
因此，在另一个实施方案中，所述方法用于生产薄膜并且包括以下步骤：
(i)提供第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶，和
(ii)用/由(i)中提供的可流动的水凝胶形成物品，其中所述形成包括将包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶浇铸或喷涂到基材上。
在另一个(可替代地或另外地)优选的实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：
(iii)干燥所述薄膜。
在另一个(可替代地或另外地)优选的实施例中，所述方法进一步包括以下步骤：
(iv)从基材分离/除去薄膜。
当所述物品是涂层时，适用与薄膜生产相同的方法步骤(i)、(ii)和(iii)。
在另一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶。在这种情况下，所述生产物品的方法包括以下步骤：
(i)提供第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶，和
(ii)用/由(i)中提供的不可流动的水凝胶形成物品。
所述物品可用于填充空腔或用于组织工程。特别地，不可流动的水凝胶可以使用施加剪切力形式的能量输入转化为可流动的水凝胶。因此，不可流动的水凝胶可以例如通过喷嘴挤出。另外，借助超声装置可雾化不可流动的水凝胶以液化(i)中提供的水凝胶。用/由所得的可流动的水凝胶可以形成物品。所述物品可以选自纤维、薄膜或涂层。
优选地，所述方法进一步包括将化合物添加到步骤(i)中提供的水性制剂中或步骤(ii)中形成的物品中的步骤。步骤(i)中提供的水性制剂可以是水凝胶。
在一个优选的实施方案中，步骤(i)中提供的水性制剂是包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶。
在另一个优选的实施方案中，步骤(i)中提供的水性制剂是包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶。
当水性制剂是包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶时，通过在形成物品之前将化合物与可流动的水凝胶混合，可以将化合物添加到可流动的水凝胶中。在由包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶形成物品之后，也可以将化合物加载到物品中或涂覆在物品上。
当水性制剂是包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶时，通过在形成物品之前将化合物加载到不可流动的水凝胶中，可以将化合物添加到不可流动的水凝胶中。在由包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶形成物品之后，也可以将化合物加载到物品中或涂覆在物品上。
所述化合物可以是水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的。所述化合物可以进一步选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。所述洗涤剂化合物可以是清洁剂或洗衣洗涤剂。所述化妆品化合物可以是香料油或香料。所述着色化合物可以是染料。
在第五方面，本发明涉及可通过第四方面的方法获得的物品。
所述物品可以选自薄膜、涂层、颗粒、胶囊、纤维和多孔结构如支架或泡沫。
在第六方面，本发明涉及药物组合物，其包含
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品。
特别地，药物组合物(特别是所述水性制剂或物品)包含药物化合物。药物组合物还可以包含药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。所述药物组合物被施用于患者。它可用于治疗、预防或减轻患者的疾病或障碍的严重性。它可以局部或全身地施用于患者。局部施用可以是通过肠胃外施用，例如静脉内施用，皮下施用，皮内施用或肌肉内施用。全身施用可以是通过动脉内施用。
在一个实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的水凝胶。在这种情况下，药物组合物包含
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水凝胶，或
第五方面的物品。
在一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶。在这种情况下，药物组合物包含
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶，或
第五方面的物品。
在另一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶。在这种情况下，药物组合物包含
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶，或
第五方面的物品。
在第七方面，本发明涉及化妆品组合物，其包含
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品。
特别地，化妆品组合物(特别是所述水性制剂或物品)包含化妆品化合物。所述化妆品化合物可以是香料油或香料。
在一个实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的水凝胶。在这种情况下，化妆品组合物包含
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水凝胶，或
第五方面的物品。
在一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶。在这种情况下，化妆品组合物包含
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶，或
第五方面的物品。
在另一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶。在这种情况下，化妆品组合物包含
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶，或
第五方面的物品。
在第八方面，本发明涉及
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品，
其用作药物。
特别地，所述水性制剂或物品包含药物化合物。
在一个实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水凝胶，或
第五方面的物品
用作药物。
在一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶，或
第五方面的物品
用作药物。
在另一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶，或
第五方面的物品
用作药物。
在第九方面，本发明涉及
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品
用于化合物的保护的用途。
特别地，所述水性制剂或物品包含化合物。所述化合物可以选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。
本发明人已经注意到，所述水性制剂适用于保护化合物免受蛋白水解降解，微生物降解或免受化合物的氧化。
在一个实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水凝胶，或
第五方面的物品
用于化合物的保护。
在一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶，或
第五方面的物品
用于化合物的保护。
在另一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶，或
第五方面的物品
用于化合物的保护。
在第十方面，本发明涉及
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品
用于化合物的持续释放或控制释放的用途。
特别地，所述水性制剂或物品包含化合物。所述化合物可以选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。
本发明人已经注意到，所述水性制剂适合于化合物的持续释放或控制释放。
持续释放或控制释放是指化合物在一段时间内从水性制剂中逐渐释放。尽管可能存在初始爆发阶段，但优选的是释放显示出相对线性的动力学，从而在释放期间提供恒定的化合物供应。释放时间可能从数小时到数月不等，具体取决于化合物的性质及其预期用途。例如，可能期望化合物在一定时期内从水性制剂中的累积释放相对较高，以避免需要过量加载水性制剂并因此浪费未释放的化合物。
优选的是，所述水性制剂的释放曲线在最初的24小时内具有持续释放。还优选的是，释放至多100％的化合物，例如到周围的介质中。优选地，在8小时、12小时、24小时、36小时或48小时内释放至多100％的化合物例如到周围的介质中，所述周围的介质可以是空气，缓冲溶液，生理缓冲溶液，体液例如血液，淋巴，液体或水。
化合物的持续释放或控制释放增加/延长了化合物，例如药物化合物如药物，洗涤剂化合物如清洁剂或洗衣洗涤剂或化妆品化合物如香料或香料油的作用。
在一个实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水凝胶或第五方面的物品用于化合物的持续释放或控制释放。
在一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶，或
第五方面的物品
用于化合物的持续释放或控制释放。
在另一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶，或
第五方面的物品
用于化合物的持续释放或控制释放。
在第十一方面，本发明涉及
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品
用于延长化合物的保留时间的用途。
特别地，所述水性制剂或物品包含化合物。所述化合物可以选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。
本发明人已经注意到，所述水性制剂适用于化合物的保留时间的延长。
与包含化合物和结构蛋白的水性制剂相比，来自包含化合物、结构蛋白和醇的水性制剂的化合物的保留时间可以延长至少10，15，20，25，30，35，40，45，50，60，70，80，90或100％。
在一个实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水凝胶，或
第五方面的物品
用于化合物的保留时间的延长。
在一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶，或
第五方面的物品
用于化合物的保留时间的延长。
在另一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶，或
第五方面的物品
用于化合物的保留时间的延长。
在第十二方面，本发明涉及
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
第五方面的物品
用于水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的化合物的配制的用途。
特别地，所述水性制剂或物品包含化合物。所述化合物可以选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。
本发明人已经注意到，所述水性制剂适用于水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的化合物的配制。
在一个实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的水凝胶，或
第五方面的物品
用于水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的化合物的配制。
在一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的可流动的水凝胶，或
第五方面的物品
用于水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的化合物的制剂的配制。
在另一个优选的实施方案中，所述包含结构蛋白和醇的水性制剂是包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶。在这种情况下，
第一或第三方面的包含结构蛋白和醇的不可流动的水凝胶，或
第五方面的物品
用于水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的化合物的制剂的配制。
在不脱离本发明范围的情况下，本发明的各种修改和变化对本领域技术人员将是显而易见的。尽管已经结合特定的优选实施方案描述了本发明，但是应当理解，要求保护的本发明不应不适当地限制于这样的特定实施方案。实际上，对于相关领域的技术人员来说显而易见的用于实施本发明的所述模式的各种修改都旨在被本发明覆盖。
附图简述
以下附图和实施例仅仅是对本发明的说明，不应该被解释为以任何方式限制由所附权利要求所指示的本发明的范围。
图1：从左至右显示了在γ1％(LVE)时的平均值G'(Pa)与C8，C16，C32和C48丝水凝胶的不同蛋白质含量(％)的关系。样品一式三份测定。(C8：蛋白质浓度从1,5％(w:w)至1.75％(w:w)，C16：蛋白质浓度从0.5％(w:w)至1.5％(w:w)，C32：蛋白质浓度从0.5％(w:w)至1.25％(w:w)，C48：蛋白质浓度为0.25％(w:w)至1,17％(w:w))。可以看出，蛋白质浓度的增加导致蛋白质的复数粘度增加，而蛋白质分子量的增加导致蛋白质的复数粘度增加。
图2：显示了由26名测试人员确定的在将香料施加到测试条上10min、20min、30min、40min、60min和80min之后由含有0,25％的结构C16蛋白(SSP)的组合物、包含0,25％的一缩二丙二醇(Dipro)、0,25％的Tegosoft M(Tego)或阴性对照(Neg.)的组合物释放的香料2-苯基乙醇(Phenetylethanol)的香气强度(sent intensity)。由含有结构蛋白(SSP)的组合物释放的香气强度显著高于由包含一缩二丙二醇(Dipro)、Tegosoft M(Tego)或阴性对照(Neg.)的组合物释放的香料的香气强度。与含有一缩二丙二醇(Dipro)、Tegosoft M(Tego)或阴性对照(Neg.)的组合物的释放相比，含有结构蛋白(SSP)的组合物在10min后更高的香料释放反映了化合物的持续释放。
图3：显示了生产本发明中所述的包含结构蛋白和醇的水性制剂的三个选项。选项1：提供包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液，并将包含醇的水溶液添加到包含结构蛋白的水溶液中。选项2：提供包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液，并将包含醇的水溶液和包含结构蛋白的水溶液同时汇集/组合。选项3：提供包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液，并通过包含结构蛋白的水溶液对包含醇的水溶液施加底涂层/底层。
实施例
下面给出的实施例仅用于说明目的，绝不以任何方式限制上述发明。
实施例1：C8，C16，C32和C48丝水凝胶的制备
a)C8，C16，C32和C48蛋白质的制备：
如WO2006/008163中所述制备C16蛋白质(SEQ ID NO:3)。类似于相同的方法已经制备了C8(SEQ ID NO:6)，C32蛋白质(SEQ ID NO:4)和C48(SEQ ID NO:5)蛋白质。
b)C8，C16，C32和C48蛋白质水溶液的制备：
为了制备蛋白质溶液，将丝蛋白溶解在6M GdmSCN和50mM Tris/HCl，pH 8.0中。为了除去GmdSCN，使用Spectra/Por渗析膜(MWCO为6000-8000)将蛋白质溶液针对5mM Tris/HCl(pH 8.0)进行渗析。渗析后，将蛋白质溶液通过错流过滤(VIVAFLOW 200，Hydrosat，10kDa)进行过滤，以进一步去除GmdSCN并浓缩溶液中的蛋白质。
当蛋白质溶液的体积>500mL时，可以使用带有SARTOCON Slice Cassettes(过滤材料：截止值为10kDa的Hydrosat)的错流单元(Sartorius AG，)将GmdSCN除去并将蛋白质溶液浓缩而无需渗析。
C8，C16，C32和C48蛋白质浓度是通过使用UV/Vis光谱仪(Beckman Coulter)在276nm处测量吸光度来确定的。C8，C16，C32和C48蛋白质溶液的最终蛋白质浓度为3.75％至6.65％(w/w)。
c)在70％EtOH中制备C8，C16，C32和C48丝水凝胶(选项1)：
为了制备最终乙醇浓度为70％的丝水凝胶，将去离子水和99.5％的EtOH混合，以获得具有各自EtOH浓度的水溶液。将该EtOH水溶液添加到第一玻璃烧杯(beaker glass)中。将如上所述制备的蛋白质水溶液(C8，C16，C32和C48)添加到第二玻璃烧杯中。将EtOH水溶液(第一玻璃烧杯)在一次动作中/立即添加到第二烧杯中的蛋白质水溶液中，并通过搅拌和随后旋转混合物迅速混合。EtOH水溶液/去离子水溶液的添加必须在不超过5秒的时间内进行。
在70％EtOH的最终浓度中，C8丝水凝胶的最终浓度为1.35％(w/w)，1.5％(w/w)，1.625％(w/w)和1.75％(w/w)。蛋白质浓度至多为1.625％(w/w)的丝水凝胶产生可流动的水凝胶。
在70％EtOH的最终浓度中，C16丝水凝胶的最终浓度为0.5％(w/w)，1.0％(w/w)，1.25％(w/w)，1.5％(w/w)和2.0％(w/w)。蛋白质浓度至多为1.25％(w/w)的丝水凝胶产生可流动的水凝胶。蛋白质浓度为1.5％(w/w)和2.0％(w/w)的丝水凝胶产生不可流动的水凝胶。
在70％EtOH的最终浓度中，C32丝水凝胶的最终浓度为0.5％(w/w)，0.75％(w/w)，1.0％(w/w)和1.25％(w/w)。蛋白质浓度至多为0.75％(w/w)的丝水凝胶产生可流动的水凝胶。蛋白质浓度为1.0％(w/w)和1.25％(w/w)的丝水凝胶产生不可流动的水凝胶。
在70％EtOH的最终浓度中，C48丝水凝胶的最终浓度为0.25％(w/w)，0.5％(w/w)，0.75％(w/w)，1.0％(w/w)和1.165％(w/w)。蛋白质浓度至多为0.5％(w/w)的丝水凝胶产生可流动的水凝胶。蛋白质浓度为0.75％(w/w)，1.0％(w/w)和1.165％的丝水凝胶产生不可流动的水凝胶。
水凝胶的复数粘度如图1中所示。
蛋白质分子量的增加导致粘度的增加。
实施例表明，蛋白质的分子量越高，越低的蛋白质浓度产生不可流动的水凝胶。本领域技术人员可以确定各自的浓度以获得可流动或不可流动的水凝胶。
实施例2.丝水凝胶的复数粘度的测定：
实施例1中生产的丝水凝胶的复数粘度已经在锥板测量系统(模块化紧凑流变仪制造商：Anton Paar类型：MCR 102，测量锥：CP25-1，d：25mm，角度：1°(序列号：31081)中测定，根据制造商手册具有以下参数：
值：γ剪切变形(振荡)
特性(Profile)：斜坡对数
起始值：0,01％
终值：100％
值：ω(rad/s)圆周频率
特性(Profile)：常数
值：10rad/s
样品测量温度(板)：15℃
测量间隙：50μm
评估用于描述丝凝胶粘度的参数：在γ1％(LVE)时的剪切变形->G’(Pa)。
C8，C16，C32和C48丝水凝胶的复数粘度已一式三份测定。在γ1％(LVE)时的平均值G'(Pa)与C8，C16，C32和C48丝水凝胶的不同蛋白质含量(％)的关系示于图1。可以看出，蛋白质浓度的增加导致蛋白质的复数粘度增加，并且蛋白质分子量的增加导致蛋白质的复数粘度增加。
C16蛋白质对应于47.7kDa的分子量。C32蛋白质对应于93.8kDa的分子量，C48蛋白质对应于139.9kDa的分子量。越高的蛋白质的复数粘度，越低的蛋白质的浓度导致不可流动的水凝胶。越低的蛋白质的复数粘度，越高的蛋白质浓度导致不可流动的水凝胶。这意味着，与较高分子量的蛋白质相比，较高浓度的较低分子量的蛋白质可以形成可流动的水凝胶，与较高分子量/较高复数粘度的蛋白质相比，较低分子量/较低复数粘度的蛋白质可以实现较高浓度的可流动水凝胶。
本领域技术人员可以分别考虑分子量和蛋白质的复数粘度来确定获得可流动或不可流动的水凝胶所需的蛋白质的各自浓度。可替代地，为了获得可流动或不可流动的水凝胶所需的蛋白质的各个浓度可以例如通过各个蛋白质浓度的稀释系列凭经验确定。为了确定蛋白质的复数粘度，必须考虑蛋白质的氨基酸序列以及蛋白质中亲水或疏水量的含量。
实施例3：在70％乙醇中C16丝水凝胶的可替代的制备：
a)通过在混合室中同时混合来制备在70％乙醇中蛋白质浓度为0,75％(w/w)和1,5％的C16丝水凝胶(选项2)：
如实施例1所述制备C16蛋白质(SEQ ID NO：3)和C16蛋白质水溶液。将EtOH水溶液(99,5％EtOH)添加至第一反应容器，并将分别具有3,3％或6,6％(w:w)蛋白质的C16蛋白质水溶液添加至第二反应容器。将两种溶液同时在混合室中组合，并用磁力搅拌器混合，从而形成蛋白质浓度为0,75％(w/w)或1,5％(w/w)的水凝胶。反应容器通过挠性管与混合室连接。将EtOH水溶液供给至混合室中的蛋白质水溶液中，混合比为4,3:1(EtOH溶液：蛋白质溶液)。
蛋白质浓度为0,75％(w/w)的丝水凝胶产生可流动的水凝胶。蛋白质浓度为1,5％(w/w)的丝水凝胶产生不可流动的水凝胶。
b)通过两相液体系统制备在70％EtOH中蛋白质浓度为0,75％(w/w)和1,5％的C16丝水凝胶(选项3)：
如实施例1所述制备C16蛋白质(SEQ ID NO：3)和C16蛋白质水溶液。为了获得两相液体系统，将EtOH水溶液(99,5％ EtOH)添加至带有搅拌器的反应管，然后轻轻地用具有3,3％或6,6％(w:w)蛋白质的C16蛋白质水溶液施加底层。将所得的由EtOH水相和蛋白质水相组成的两相液体系统用搅拌器混合，以形成蛋白质浓度为0,75％(w/w)或1,5％(w/w)的丝水凝胶。
蛋白质浓度为0,75％(w/w)的丝水凝胶产生可流动的水凝胶。蛋白质浓度为1,5％(w/w)的丝水凝胶产生不可流动的水凝胶。
实施例4：化合物从包含结构蛋白和醇的水性制剂的组合物中的持续释放：
为了显示化合物的持续释放，将作为示例性的水溶性差的化合物的香料(2-苯基乙醇)加入到包含结构蛋白和醇的水性组合物中。将香料的持续释放与不含结构蛋白的水溶液和包含固定剂一缩二丙二醇(Carl Roth，Karlsruhe，德国)或Tegosoft M(FrankenChemie，Wendelstein，德国)的水溶液进行对比。因此，将5％的2苯基乙醇(Carl Roth，Karlsruhe，德国)添加到含有C16蛋白质的水溶液中，以产生0,25％C16蛋白质(SSP)、70％EtOH的浓度，或者添加到含有一缩二丙二醇的水溶液中，以产生0,25％一缩二丙二醇、70％EtOH(Dipro)的浓度，添加到在含有Tegosoft M的水溶液中，以产生0,25％Tegosoft M、70％EtOH(Tego)的浓度。不含结构蛋白或固定剂的含70％EtOH的水溶液用作阴性对照(Neg.)。将100μl每种含有结构C16蛋白(SSP)，一缩二丙二醇(Dipro)，Tegosoft M(Tego)和阴性对照(Neg.)的组合物分别施加到测试条上(-Riechstreifen，Carl Roth，Karlsruhe，Germany)。
26名测试人员通过在将香料施加到测试条上10min，20min，30min，40min，60min和80min后估计香料的香气强度来确定香料的释放。香气代表香水的头香，它是由介质迅速释放的高挥发性香气。释放的香料2-苯基乙醇的香气强度相对于香料释放时间的关系如图2所示。可以证明，具有结构蛋白(SSP)的组合物释放的香料的香气强度显著高于包含一缩二丙二醇(Dipro)、Tegosoft M(Tego)或阴性对照(Neg.)的组合物释放的香料的香气强度。与含有一缩二丙二醇(Dipro)、Tegosoft M(Tego)或阴性对照(Neg.)的组合物相比，含有结构蛋白(SSP)的组合物在10min后释放的更高的香料释放反映了化合物的持续释放。
使用本发明的蛋白质-醇溶液使得能够在不使用固定剂的情况下持续释放香料。另外，需要较少量的香料以获得香料的持续和持久的释放特性。
Claims (54)
1.包含结构蛋白和醇的水性制剂。
2.权利要求1的水性制剂，其中所述制剂具有清澈的外观。
3.权利要求1或2的水性制剂，其中所述制剂包含
60wt％至90wt％的醇，
0.05wt％至5wt％的结构蛋白，和
5wt％至39.95wt％的水。
4.权利要求1-3任一项的水性制剂，其中所述醇选自乙醇、甲醇和异丙醇。
5.权利要求1-4任一项的水性制剂，其中所述结构蛋白具有的分子量为20kDa至140kDa，优选为20kDa至95kDa或30kDa至75kDa，且更优选为40kDa至55kDa。
6.权利要求1-5任一项的水性制剂，其中所述制剂具有的复数粘度为0.04Pa·s至30Pa·s，优选为0.2Pa·s至30Pa·s，且更优选为0.8Pa·s至15Pa·s。
7.权利要求1-6任一项的水性制剂，其中所述制剂是水凝胶。
8.权利要求1-7任一项的水性制剂，其中所述结构蛋白是自组装蛋白。
9.权利要求1-8任一项的水性制剂，其中所述结构蛋白选自丝蛋白、角蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白。
10.权利要求9的水性制剂，其中所述丝蛋白是重组丝蛋白。
11.权利要求9或10的水性制剂，其中所述丝蛋白包含至少两个相同的重复性单元。
12.权利要求11的水性制剂，其中所述重复性单元独立地选自具有序列SEQ ID NO:1的模块C或其变体和具有序列SEQ ID NO:2的模块CCys或其变体。
13.权利要求1-12任一项的水性制剂，其中所述制剂，优选水凝胶，还包含化合物。
14.权利要求13的水性制剂，其中所述化合物是水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的。
15.权利要求13或14的水性制剂，其中所述化合物选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。
16.生产包含结构蛋白和醇的水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)提供包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液，和
(ii)混合所述水溶液，从而获得包含结构蛋白和醇的水性制剂。
17.权利要求16的方法，其中所述方法进一步包括在步骤(i)之后将包含醇的水溶液添加到包含结构蛋白的水溶液中的步骤。
18.权利要求17的方法，其中
在一次动作中/立即，或
在不超过10秒的时间内
将包含醇的水溶液添加到包含结构蛋白的水溶液中。
19.权利要求17或18的方法，其中所述混合通过避免施加剪切力来进行，优选地通过(轻轻地)搅拌、旋转来进行。
20.权利要求16的方法，其中所述方法进一步包括在步骤(i)之后将包含结构蛋白的水溶液和包含醇的水溶液同时汇集/组合的步骤。
21.权利要求20的方法，其中将所述水溶液混合不超过10秒。
22.权利要求16的方法，其中所述方法进一步包括在步骤(i)之后用包含结构蛋白的水溶液对包含醇的水溶液施加底涂层/底层的步骤。
23.权利要求22的方法，其中将所述水溶液混合不超过10秒。
24.权利要求16-23任一项的方法，其中在(i)中提供的水溶液中结构蛋白的浓度为0.05wt％至5wt％，优选为0.5wt％至3wt％，且更优选为0.75wt％至2wt％。
25.权利要求16-24任一项的方法，其中在步骤(ii)中添加的水溶液中的醇的浓度为50wt％至90wt％，优选为65wt％至85wt％，且更优选为70wt％至80wt％。
26.权利要求16-25任一项的方法，其中所述包含结构蛋白的水溶液是均相的。
27.权利要求16-26任一项的方法，其中所述制剂是水凝胶。
28.权利要求16-27任一项的方法，其中所述醇选自乙醇、甲醇和异丙醇。
29.权利要求16-28任一项的方法，其中所述结构蛋白具有的分子量为20kDa至140kDa，优选为20kDa至95kDa或30kDa至75kDa，且更优选为40kDa至55kDa。
30.权利要求16-29任一项的方法，其中所述方法进一步包括以下步骤：将化合物添加到
步骤(i)中提供的包含结构蛋白的水溶液中，
步骤(i)中提供的包含醇的水溶液中，和/或
步骤(ii)中的混合物中。
31.权利要求30的方法，其中所述化合物是水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的。
32.权利要求30或31的方法，其中所述化合物选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。
33.权利要求16-32任一项的方法，其中所述结构蛋白是自组装蛋白。
34.权利要求16-33任一项的方法，其中所述结构蛋白选自丝蛋白、角蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白。
35.权利要求34的方法，其中所述丝蛋白是重组丝蛋白。
36.权利要求34或35的方法，其中所述丝蛋白包含至少两个相同的重复性单元。
37.权利要求36的方法，其中所述重复性单元独立地选自具有序列SEQ ID NO:1的模块C或其变体和具有序列SEQ ID NO:2的模块CCys或其变体。
38.可通过权利要求16-37任一项的方法获得的包含结构蛋白和醇的水性制剂。
39.生产物品的方法，包括以下步骤：
(i)提供权利要求1-15或38的包含结构蛋白和醇的水性制剂，和
(ii)用/由(i)中提供的制剂形成所述物品。
40.权利要求39的方法，其中所述方法进一步包括以下步骤：将化合物添加到在步骤(i)中提供的水性制剂中或添加到在步骤(ii)中形成的物品中。
41.权利要求40的方法，其中所述化合物是水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的。
42.权利要求40或41的方法，其中所述化合物选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。
43.可通过权利要求39-42任一项的方法获得的物品。
44.药物组合物，包含
权利要求1-15或38的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
权利要求43的物品。
45.化妆品组合物，包含
权利要求1-15或38的包含结构蛋白和醇的水性制剂，或
权利要求43的物品。
46.权利要求1-15或38的包含结构蛋白和醇的水性制剂或权利要求43的物品，其用作药物。
47.权利要求1-15或38的包含结构蛋白和醇的水性制剂或权利要求43的物品用于化合物的保护的用途。
48.权利要求47的用途，其中所述化合物选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。
49.权利要求1-15或38的包含结构蛋白和醇的水性制剂或权利要求43的物品用于化合物的持续释放或控制释放的用途。
50.权利要求49的用途，其中所述化合物选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。
51.权利要求1-15或38的包含结构蛋白和醇的水性制剂或权利要求43的物品用于化合物的保留时间的延长的用途。
52.权利要求51的用途，其中所述化合物选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。
53.权利要求1-15或38的包含结构蛋白和醇的水性制剂或权利要求43的物品用于水溶性差的、水不溶性的、亲脂性的或油性的化合物的配制的用途。
54.权利要求53的用途，其中所述化合物选自药物化合物、洗涤剂化合物、化妆品化合物、化学化合物和着色化合物。
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