CN118121595A - 化合物eh-p005j在制备促伤口愈合药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物EH‑P005J在制备促伤口愈合药物中的用途，属于制药技术领域。所述化合物EH‑P005J为N‑（萘‑2‑基）‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二氧六环‑6‑甲酰胺，在细胞毒性实验中发现其对人包皮成纤维细胞HFF‑1、小鼠胚胎成纤维细胞3T3没有毒性，同时能促进人包皮成纤维细胞HFF‑1、小鼠胚胎成纤维细胞3T3的迁移，进一步能促进伤口愈合，且愈合速度高于对照组。尤其在治疗糖尿病伤口愈合方面，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及化合物EH-P005J在制备促伤口愈合药物中的用途。
背景技术
糖尿病是一种慢性病，长期代谢异常容易造成神经功能受损和血液循环问题，糖尿病患者的伤口痊愈速度较慢，会出现难以治愈的慢性创伤，比如伤口难愈合、糖尿病性肾脏疾病等，且至今没有非常理想的治疗方案。随着科学技术的发展，针对糖尿病伤口难愈合的问题，一般采用血糖控制、营养支持、伤口清创，或者利用含有胶原蛋白和促进修复的因子的生物膜来加速创伤愈合过程，然而这些方法具有较低的生物利用度、高成本、不可逆性以及对操作人员要求较高等缺点，不利于临床广泛应用。因此，研究有效治疗难愈合伤口的药物成为亟待解决的问题。
在伤口愈合过程中，干细胞、成纤维细胞等发挥着重要作用，一般在TGF-b、C5a等因子的作用下，单核细胞转化为巨噬细胞，然后分泌细胞因子和胶原酶，刺激角质细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞的增殖和迁移，促进血管的再生和创口上皮化，从而促进伤口愈合。现有的伤口愈合药物有磺酰脲类、双胍类等常用药，但在使用时会有毒副作用；也有黄酮类、生物碱、银杏叶提取物等中草药成分，虽然可以促进伤口愈合，但是效果并不明显，比如在中国专利CN201480081762.7中提供了一种用于伤口愈合的类黄酮化合物，在给药第9天伤口愈合率为37.2%左右，皮肤伤口愈合速度较慢，尤其对于糖尿病患者的伤口增加了高感染风险。
因此，如果能开发一种能促进伤口愈合且毒副作用小的化合物，则有利于糖尿病治疗技术的研究。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明提供了EH-P005J，即N-（萘-2-基）-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-甲酰胺在制备促伤口愈合药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明解决技术问题采用如下技术方案：
本发明提供了化合物EH-P005J在制备促伤口愈合药物中的用途，所述化合物EH-P005J为N-（萘-2-基）-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-甲酰胺，其结构式如下所示：
。
优选地，所述药物还包括EH-P005J几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物。
优选地，所述药物为糖尿病伤口愈合药物。
优选地，所述糖尿病为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊糖尿病和糖尿病并发症中的至少一种。
优选地，所述伤口包括皮肤的物理损伤、化学损伤、微生物感染、细菌感染引起的难愈合性伤口。
具体地，所述伤口包括切割伤、撕裂伤、穿刺伤、挫伤、擦伤、烧烫伤、冻伤、溃疡、皮炎、慢性伤口、分娩、糖尿病患者伤口、手术切口。
优选地，所述药物的给药途径为舌下含化、口服、皮下注射、吸入式给药、静脉给药、涂抹。
优选地，所述药物还包含药学上可接受的辅料、赋形剂或载体。
优选地，所述药物的剂型为混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、贴片剂、乳剂、凝胶剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、气雾剂、粉雾剂、滴剂、洗剂、控释制剂或复方剂。
本发明提供了化合物EH-P005J在制备促进人包皮成纤维细胞HFF-1迁移药物中的应用。
具体地，所述化合物EH-P005J为N-（萘-2-基）-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-甲酰胺，其结构式如下所示：
。
本发明还提供了化合物EH-P005J在制备促进小鼠胚胎成纤维细胞3T3迁移药物中的应用。
具体地，所述化合物EH-P005J为N-（萘-2-基）-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-甲酰胺，其结构式如下所示：
。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明公开了化合物EH-P005J在制备促伤口愈合药物中的用途，所述化合物EH-P005J为N-（萘-2-基）-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-甲酰胺。本发明发现了EH-P005J对人包皮成纤维细胞HFF-1、小鼠胚胎成纤维细胞3T3没有毒性，且能促进细胞的迁移，从而促进伤口愈合，尤其是糖尿病患者的伤口，可用于制备治疗皮肤损伤的药物，成本较低，易于操作和储存，并为糖尿病治疗药物的研发提供了新的技术手段，适合临床广泛应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1合成EH-P005J的分子结构式图。
图2是实施例1合成的EH-P005J的1H NMR图谱。
图3是EH-P005J的细胞毒性实验结果图，图中：A为EH-P005J为人包皮成纤维细胞HFF-1的毒性实验结果；B为EH-P005J为小鼠胚胎成纤维细胞3T3的毒性实验结果。
图4是EH-P005J在给药0h、20h对人包皮成纤维细胞HFF-1迁移能力的影响细胞划痕实验结果图。
图5是EH-P005J对人包皮成纤维细胞HFF-1迁移能力的统计分析柱状图。
图6是EH-P005J在给药0h、20h对小鼠胚胎成纤维细胞3T3迁移能力的影响细胞划痕实验结果图。
图7是EH-P005J对小鼠胚胎成纤维细胞3T3迁移能力的统计分析柱状图。
图8是EH-P005J不同浓度对人包皮成纤维细胞HFF-1迁移能力的影响Transwell实验结果图。
图9是EH-P005J不同浓度对人包皮成纤维细胞HFF-1迁移能力的统计分析柱状图。
图10是EH-P005J不同浓度对小鼠胚胎成纤维细胞3T3迁移能力的影响Transwell实验结果图。
图11是EH-P005J不同浓度对小鼠胚胎成纤维细胞3T3迁移能力的统计分析柱状图。
图12是EH-P005J给药后不同时间的小鼠伤口愈合情况实拍图。
图13是EH-P005J给药7天后小鼠伤口愈合情况的统计分析柱状图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1：化合物EH-P005J的合成
一、化合物EH-P005J的反应式如下所示：
；
式中，化合物Ⅰ为萘胺，化合物Ⅱ为1,4-苯并二氧六环-6-羧酸。
二、化合物EH-P005J的合成方法具体包括：
1、取0.6 g化合物Ⅰ放入10mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI（0.77 g，1.2eq），0.43mL化合物Ⅱ、0.67 mL N,N-二异丙基乙胺（DIPEA），于氮气保护下反应7h。
2、反应完成后，加入50 mL乙酸乙酯，加入水洗涤，有机相（无水硫酸钠）干燥，过滤，浓缩，柱层析(Flash柱 石油醚：乙酸乙酯=10：1) 得到如图1所示的产品0.5g，即N-（萘-2-基）-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-甲酰胺（C19H15NO3，分子量：305.1），命名为EH-P005J，收率50%。核磁氢谱图如图2所示。
1H NMR(400 MHz,Chloroform-d) δ 8.32(d,J=2.2Hz,1 H),7.94-7.74(m,4H),7.57(dd,J= 8.8,2.2 Hz,1H),7.51-7.36(m,4H),6.97(d,J= 8.4 Hz,1H),4.40-4.19 (m,4H)。
实施例2：测试EH-P005J对细胞生长毒性的影响（CCK8法）
测试对象：人包皮成纤维细胞HFF-1；小鼠胚胎成纤维细胞3T3。
测试样品：实施例1合成的化合物EH-P005J，溶剂DMSO。
测试步骤具体包括：
1.第一天下午铺板：收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入90 μL细胞悬液。5000个人包皮成纤维细胞HFF-1，6000个小鼠胚胎成纤维细胞3T3。
2.第二天早上加药：每孔加入10 μL浓度梯度（如图3所示）的EH-P005J，每个EH-P005J浓度设置3个复孔，置于5% CO2，37℃培养箱孵育。
3.加药48h后收板：先倒置显微镜下肉眼观察，接着每孔加入10 μL CCK8溶液，37℃孵育（人包皮成纤维细胞HFF-1孵育3 h，小鼠胚胎成纤维细胞3T3孵育2 h），孵育后终止反应。
4.OD值检测：在酶标仪波长450 nm处检测各孔的吸光值，计算细胞相对存活率或药物抑制率。
本实施例设置不含细胞的培养基作为空白对照组，每孔加入和化合物EH-P005J相同稀释比的DMSO溶液作为阴性对照组，含化合物EH-P005J的作为实验组。
本实施例计算公式如下所示：
；
药物抑制率=1-相对存活率。
结果分析：由图3可知，化合物EH-P005J在可溶浓度范围内，即200μM内，检测不出IC50，说明EH-P005J对细胞HFF-1、3T3没有明显毒性。
实施例3：测试EH-P005J对细胞迁移能力的影响（细胞划痕实验）
实验对象：人包皮成纤维细胞HFF-1；小鼠胚胎成纤维细胞3T3。
实验样品：实施例1合成的化合物EH-P005J，溶剂DMSO。
实验方法具体包括：
1.铺板前用记号笔（marker）细头在6孔板背后，用直尺比着，均匀地划横线，大约每隔0.5-1 cm一道，横穿过孔,一般划三道线，依次命名为a、b、c线，其中b线横穿正中央，其他两条等间距划在b线两侧。
2.六孔板铺板，每孔加入2 mL含10% FBS的完全培养基，2×106个细胞，各设置2个复孔，培养约24 h。细胞数量以过夜贴壁能铺满90%以上为宜，适当调整。
3.第二天打开孔板盖子，吸掉旧培养基，直尺垂直b线架在孔板上，用200μL枪头紧贴直尺均匀上下移动制造细胞划痕线，并在该线两侧等间距再划两条平行线，从左至右分别命名为线1、线2和线3。
4.用无菌1×PBS冲洗细胞3次，去除划下的细胞后，加入含20% FBS的完全培养基，再加入化合物EH-P005J（工作浓度为5μM), 放入37℃ ，5% CO2培养箱中培养，并分别在加样0、20h时取样拍照。
本实施例每种细胞各设置加入和EH-P005J相同稀释比的DMSO作为对照组。
结果分析：从图4-7可以看出，当作用20 h后，加入EH-P005J组的划痕愈合率远高于加溶剂DMSO的对照组，EH-P005J可以显著促进人HFF-1细胞或小鼠3T3细胞的迁移，通过促进HFF-1细胞或3T3细胞的迁移，可以加速伤口表面细胞的填充和修复，从而促进伤口的愈合过程。实验结果具有明显的统计学意义(P<0.0001)。
实施例4：分析EH-P005J对细胞迁移能力的影响（Transwell实验）
实验对象：人包皮成纤维细胞HFF-1；小鼠胚胎成纤维细胞3T3。
实验样品：实施例1合成的化合物EH-P005J，溶剂DMSO。
实验方法具体包括：
1.制备细胞悬液：消化细胞，终止消化后离心弃去培养液，用PBS洗1遍，再用无血清培养基重悬，调整细胞密度至合适浓度（小鼠胚胎成纤维细胞3T3的种板密度为1×105个/200 μL；人包皮成纤维细胞HFF-1的种板密度为7.5×104个/200 μL）。
2.接种细胞：每种细胞各设置阴性对照组（加入和化合物EH-P005J_5相同稀释比的DMSO）、给药组（化合物EH-P005J的工作浓度分别设置为1、2、5 μM），每组各3个复孔。然后根据细胞密度取适量细胞悬液，加入适量体积10% BSA使其最终百分比为0.1%，再加入EH-P005J，最后用DMEM补齐，使得每孔总体积为200 μL，混匀后轻柔均匀地加入 Transwell上室。立刻在24孔板下室加入800 μL含20% FBS的培养基,给药24 h左右收板。
3.细胞染色：取出Transwell小室，弃去孔中培养液，用棉签轻轻擦掉Transwell上室未迁移的细胞，并放入干净的24孔板内，再用1×PBS洗1遍，甲醇固定30分钟，吸净甲醇，将小室放通风橱风干；然后用0.1%结晶紫染色20 min，吸掉回收结晶紫，用PBS洗1遍，吸净PBS，通风橱晾干。
4.结果统计：5X镜下观察，10X显微镜下随机五个视野观察细胞，拍照，记数并统计作图。
结果分析：从图8-11中可以看出，与阴性对照组相比，EH-P005J浓度为1 μM、2 μM、5 μM时均可以显著促进人包皮成纤维细胞HFF-1的迁移，EH-P005J浓度为1 μM、2 μM时可以显著促进小鼠胚胎成纤维细胞3T3的迁移，说明EH-P005J能促进伤口愈合。
实施例5：分析EH-P005J 对小鼠皮肤伤口愈合的影响
1、正常小鼠订购及实验分组：从实验动物中心订购13周龄，雄性，BALB/c鼠，于SPF饲养室饲养5天，同时做隔离观察。将小鼠随机分为阴性对照组（未给药）和给药组，每组5只。
2.将以上分组的给药组和阴性对照组的小鼠移至手术室，腹腔注射5%水合氯醛进行麻醉（100 μL/20 g）；
3.将完全麻醉的小鼠以俯卧位置于垫巾上，用脱毛膏去除背部毛发；
4.用75%酒精消毒背部皮肤，用直径为15 mm的环钻于背部中线最高处两侧分别打出2个直径约15 mm的圆形皮肤全层伤口，用手术剪及镊子剃除皮下组织，暴露肌肉表面筋膜；
5.伤口止血、消毒，开放伤口；以直尺作为对照，拍照记录伤口形态大小；
6.给药：
未给药的阴性对照组：每只小鼠腹腔注射0.1 mL溶液（含有10% DMSO、40%PEG400、5%吐温80、45%生理盐水）；给药组：腹腔注射0.1 mL EH-P005J药液（用量为5 mg/kg/d）；
小鼠创伤当天为第一天（D1），分别于D1、D3、D5、D7、D9、D11对各组小鼠进行注射，并拍照记录各组小鼠伤口愈合情况。
7.每次实验和记录完后，将控温板下已复苏的麻醉小鼠，运回洁净饲育室EVC笼架饲养，直到实验结束。
结果分析：由图12-13可知，用药7天（D7）后，能明显看到给药组的小鼠伤口面积要小于阴性对照组，且给药组的伤口愈合率远高于对照组，说明EH-P005J能显著促进小鼠伤口愈合。实验结果具有明显的统计学意义（P<0.01）。
综上所述，本发明合成了一种化合物EH-P005J，合成方法简单，并且EH-P005J对细胞HFF-1、3T3没有明显毒性，本发明还用细胞划痕实验、Transwell实验以及动物实验验证了其能促进细胞HFF-1、3T3的迁移，明显促进伤口愈合，提供了EH-P005J的新用途，EH-P005J在治疗糖尿病伤口愈合方面具有良好的应用前景，也为伤口愈合药物的研发提供了新思路。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.化合物EH-P005J在制备促伤口愈合药物中的用途，其特征在于，所述化合物EH-P005J为N-（萘-2-基）-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-甲酰胺，其结构式如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物还包括EH-P005J几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物为糖尿病伤口愈合药物。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述糖尿病为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊糖尿病和糖尿病并发症中的至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述伤口包括皮肤的物理损伤、化学损伤、微生物感染、细菌感染引起的难愈合性伤口。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物的给药途径为口服、注射、吸入式给药、静脉给药、涂抹。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物还包含药学上可接受的辅料、赋形剂或载体。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、贴片剂、乳剂、凝胶剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、气雾剂、粉雾剂、滴剂、洗剂、控释制剂或复方剂。
9.化合物EH-P005J在制备促进人包皮成纤维细胞HFF-1迁移药物中的应用，其特征在于，所述化合物EH-P005J为N-（萘-2-基）-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-甲酰胺，其结构式如下所示：
。
10.化合物EH-P005J在制备促进小鼠胚胎成纤维细胞3T3迁移药物中的应用，其特征在于，所述化合物EH-P005J为N-（萘-2-基）-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-甲酰胺，其结构式如下所示：
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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