CN113087665A - 一种促进细胞运动的化合物、药物组合物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种促进细胞运动的化合物、药物组合物及其制备和应用。本发明提供的化合物为5‑（异丁氧基甲基）喹啉‑8‑醇或5‑（异丁氧基甲基）喹啉‑8‑醇盐酸盐，经试验证实，该化合物可以促进NIH/3T3运动的同时，抑制鼻咽癌细胞CNE2运动，并且具有良好的安全性，对小鼠皮肤伤口愈合效果显著，能够应用于制备促进伤口愈合的药物，尤其适用于肿瘤合并糖尿病的手术患者，可以加速患者伤口愈合而不造成肿瘤细胞扩散，具有极高的药用潜力。

Description

一种促进细胞运动的化合物、药物组合物及其制备和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种促进细胞运动的化合物、药物组合物及其制备和应用。
背景技术
细胞运动在胚胎发育、肿瘤转移、伤口愈合和免疫应答中至关重要，有报道称：活细胞会对生化信号做出应答，向高浓度的地方运动，并且细胞也存在应答机械力，细胞使用同样的分子网络对化学和机械信号做出反应，将可能相互冲突的信号结合起来形成统一的路径。
8-羟基喹啉类化合物是常见的有机化学合成中间体，在医药、材料、化工等领域均有广泛的应用。8-羟基喹啉及其衍生物，常用于金属的测定和分离，还用作医药中间体，作为合成克泻痢宁、氯碘喹啉、扑喘息敏的原料，也是染料、农药中间体。
现有的促进伤口愈合的药物，在促进伤口愈合的同时，也存在有肿瘤扩散的风险，特别是对于肿瘤合并糖尿病患者，有必要提供一种可以加速患者创口愈合而不造成肿瘤细胞扩散的药物。
发明内容
本发明旨在提供一种促进细胞运动的化合物及其制备和应用，该化合物可用于制备促进伤口愈合的药物，特别是该药物在加速患者创口愈合的同时不会造成肿瘤细胞的扩散。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：
一种促进成纤维细胞运动、不促进肿瘤细胞运动的化合物，所述化合物为5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇或5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐，5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇的化学结构式如式G06所示，5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐的化学结构式如式G07所示：
Figure 362220DEST_PATH_IMAGE001
Figure 122366DEST_PATH_IMAGE002
。
本发明还提供了所述化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐的制备方法，其制备步骤如下：
步骤1：合成5-氯甲基喹啉-8-醇
室温下，将1eq 8-羟基喹啉和20eq多聚甲醛加入到的浓盐酸中，浓盐酸用量相对8-羟基喹啉为20mL/g，氮气保护氛围下，升温到60oC，直至反应结束，待反应完成后，降温至室温，用饱和碳酸钾溶液调节pH值至6~7，用乙酸乙酯萃取两次，用无水硫酸钠干燥有机相，随后将有机相浓缩至干，得粗品，所得粗品经柱层析分离纯化，得5-氯甲基喹啉-8-醇；所述多聚甲醛聚合度为8～100；
步骤2：合成5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇
将步骤1所得的5-氯甲基喹啉-8-醇全部加入到无水异丁醇中，无水异丁醇用量相对5-氯甲基喹啉-8-醇为15mL/g，并加入5-氯甲基喹啉-8-醇摩尔当量的10%的催化剂碘化钾，在氮气保护氛围下，升温回流反应过夜，待反应完成之后，降温至室温，用饱和碳酸钾溶液调节pH值至6~7，再用二氯甲烷萃取两次，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得粗品，所得粗品柱析层分离纯化，得5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇；
步骤3：合成5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐
将步骤2所得的5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇溶于无水甲醇，并降温至0oC，氮气保护条件下缓慢滴入浓盐酸，维持反应体系pH值在2~4之间反应8小时，待反应完成之后，真空减压蒸馏去除甲醇和过量的浓盐酸，得到黄棕色固体粗品，所得粗品于乙酸乙酯和石油醚体系中搅拌反应8小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚混合液洗涤至中性，滤饼真空干燥，得纯产品5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐。
一种药物组合物，所述药物组合物包含如式G07所述的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步地，所述药物组合物为液体、膏状体、凝胶、敷料或喷雾。
进一步地，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体或药用辅料。
本发明进一步提供了所述的药物组合物在制备用于促进伤口愈合的药物中的应用。
本发明还提供了所述的化合物或药物组合物在制备用于促进肿瘤合并糖尿病的手术患者伤口愈合的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
（1）本发明首次获得5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇及5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐，5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐在其安全剂量下可有效促进细胞运动，加快伤口愈合。
（2）本发明提供的化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐经实验证实可在促进NIH/3T3运动同时抑制鼻咽癌细胞CNE2运动，并且具有良好的安全性。
（3）本发明提供的化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐对小鼠皮肤伤口愈合效果显著，能够用于制备促进伤口愈合的药物，在加速患者创口愈合的同时还不会造成肿瘤细胞的扩散，具有极高的药用潜力。
附图说明
图1为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐的合成路线。
图2为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐的核磁谱图。
图3为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐对NIH/3T3细胞存活的影响及化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐IC50测定的结果示意图。
图4为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇促进NIH/3T3运动划痕实验效果图。
图5为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇抑制鼻咽癌细胞CNE2划痕实验效果图。
图6为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐促进NIH/3T3运动划痕实验效果图。
图7为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐抑制鼻咽癌细胞CNE2划痕实验效果图。
图8为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇促进NIH/3T3运动迁移实验效果图。
图9为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇抑制鼻咽癌细胞CNE2迁移实验效果图。
图10为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐促进NIH/3T3运动迁移实验效果图。
图11为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐抑制鼻咽癌细胞CNE2迁移实验效果图。
图12为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐对正常血糖鼠皮肤伤口愈合的影响实验效果图。
图13为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐对正常血糖鼠皮肤伤口愈合率的影响。
图14为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐对糖尿病鼠皮肤伤口愈合的影响实验效果图。
图15为本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐对糖尿病鼠皮肤伤口愈合率的影响。
具体实施方式
以下通过试验例的形式，对本发明的所述内容做进一步解释。但本发明上述主题的范围不仅限于以下试验例。
其中，本发明所用试剂均为常用试剂，均可在常规试剂生产销售公司购买。
本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐的合成路线如图1所示，
本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐的制备方法为：
步骤1：合成5-氯甲基喹啉-8-醇
室温下，将1eq 8-羟基喹啉和20eq多聚甲醛加入到的浓盐酸中，浓盐酸用量相对8-羟基喹啉为20mL/g，氮气保护氛围下，升温到60oC，直至反应结束，待反应完成后，降温至室温，用饱和碳酸钾溶液调节pH值至6，用乙酸乙酯萃取两次，用无水硫酸钠干燥有机相，随后将有机相浓缩至干，得粗品，所得粗品经柱层析分离纯化，得5-氯甲基喹啉-8-醇；
步骤2：合成5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇
将步骤1所得的5-氯甲基喹啉-8-醇全部加入到无水异丁醇中，无水异丁醇用量相对5-氯甲基喹啉-8-醇为15mL/g，并加入5-氯甲基喹啉-8-醇摩尔当量的10%的催化剂碘化钾，在氮气保护氛围下，升温回流反应过夜，待反应完成之后，降温至室温，用饱和碳酸钾溶液调节pH值至7，再用二氯甲烷萃取两次，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得粗品，所得粗品柱析层分离纯化，得5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇；
步骤3：合成5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐
将步骤2所得的5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇溶于无水甲醇，并降温至0oC，氮气保护条件下缓慢滴入浓盐酸，维持反应体系pH值为3，反应8小时，待反应完成之后，真空减压蒸馏去除甲醇和过量的浓盐酸，得到黄棕色固体粗品，所得粗品于乙酸乙酯和石油醚体系中搅拌反应8小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚混合液洗涤至中性，滤饼真空干燥，得纯产品5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐。
本发明化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐的核磁谱图如图2所示，由图2可知，1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.97(s, 1H), 9.09 (dd, J = 9.5, 7.1 Hz, 3H),8.04 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9Hz, 2H), 4.87 (s, 3H), 3.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.80 (dp, J = 13.3, 6.5 Hz,2H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 8H)。
由上述制备方法制备得到的5-氯甲基喹啉-8-醇，其收率为52%；制备得到的5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇，其收率为65%，制备得到的5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐，其收率为95%。
以下试验例中，试验例1和试验例4只使用化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐进行试验，试验例2和试验例3使用5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇和5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐两种化合物进行试验，均用二甲基亚砜（DMSO）将化合物溶解为高浓度母液，再用磷酸盐缓冲液（PBS）或培养基稀释配制成一定浓度的溶液。
试验例1、化合物细胞毒性检测（MTS实验）
（1）取适量胰酶消化对数生长期的鼻咽癌CNE2、5-8F细胞株，鼠胚胎成纤维细胞NIH/3T3及角质形成细胞HaCaT，分别离心收集，加DMEM培养基重悬、稀释计数，调整混悬液细胞密度至5000个/孔，以每孔200μL接种于96孔板中，边缘孔加入适量灭菌PBS保持湿润。将96孔板放入37℃、5%CO2培养箱中过夜。
（2）细胞充分贴壁后，弃去孔内培养基，分别加入含有1.64、4.1、10.24、25.6、64、160、400ug/mL化合物的DMEM培养基，每一浓度设置3个复孔。将96孔板置于37℃、5%CO2培养箱中培养48h。
（3）避光条件下用DMEM以1:10的比例稀释MTS溶液，弃去96孔板中培养基，每孔加入200μL混合溶液，锡纸包裹避光，于培养箱放置3小时。
（4）将96孔板放入全波长酶标仪（Bio-TekEPOCH2）中，测490nm处各孔吸光度，用ExceL计算各浓度梯度下细胞存活率，用GraphpadPrism7.0绘制药物浓度-反应曲线。
试验结果：
IC50为一定时间药物处理导致半数细胞死亡的药物浓度。如图3所示，本发明化合物在NIH/3T3细胞中48h的IC50=10.05μg/mL，在HaCaT细胞中为3.837μg/mL，在5-8F细胞中为21.79μg/mL，在CNE2细胞中为61.3μg/mL。该结果提示，本发明化合物对上述细胞株呈现剂量依赖性细胞毒性，且正常细胞株较肿瘤细胞株更为敏感。基于各IC50结果，我们在后续功能实验中以1μg/mL为最高浓度，保证本化合物不产生明显细胞毒性。
试验例2、划痕实验
（1）分别接种适量CNE2和NIH/3T3细胞到六孔板中，待达到一定密度后，根据分组分别加入不含化合物、含0.1ug/mL及1ug/mL化合物的完全培养基，48h后细胞铺满孔板底面。
（2）使用200μL微量移液器的枪头对细胞做划痕。
（3）使用PBS洗细胞2次，洗去因划痕从板底脱离的细胞。
（4）分别于划痕后0h，12h，24h，36h和48h，使用研究级倒置荧光显微镜（OLG07MPUSIX73）对细胞划痕进行观察及拍照。
如图4、图5、图6、图7所示，0.1ug/mL及1ug/mL浓度的化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇和5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐均加速了NIH/3T3运动，同时抑制了鼻咽癌细胞CNE2的迁移。
试验例3、迁移实验
（1）分别接种适量CNE2和NIH/3T3细胞到12孔板中，待达到一定密度后，根据分组分别加入不含化合物、含0.1ug/mL、0.5ug/mL及1ug/mL化合物的完全培养基处理48h，其中NIH/3T3细胞培养基中不含0.5ug/mL的化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇；CNE2细胞培养基中不含0.5ug/mL的化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐。
（2）适量胰酶消化加药48h后的CNE2和NIH/3T3细胞，分别离心收集，加入不含血清的基础培养基重悬、稀释计数，调整混悬液细胞密度至80000个/孔（3T3）及50000个/孔（CNE2）。
（3）取直径8mm的Transwell小室放入适配24孔板中，下室加入800uL完全培养基，上室每孔接种200μL细胞悬液，放入37℃、5%CO2培养箱中过夜。
（4）培养23h后取出孔板，弃去上室、下室培养液，分别加入200uL、800uL甲醛溶液固定细胞。
（5）半小时后弃去上下室中甲醛溶液，分别加入200uL、800uL0.1%结晶紫溶液进行细胞染色。
（6）1小时后，回收上、下室结晶紫溶液，在清水中轻柔洗净TransweLL小室，用棉签擦去小室内面细胞，过夜自然晾干。
（7）在高级研究型显微镜（NIKONECLIPSE80i）下观察小室外侧细胞情况，拍照记录。
如图8、图9、图10、图11所示，各个浓度的化合物5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇和5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐均能加速NIH/3T3运动，且促进作用随浓度提高而增加，呈现剂量依赖性；同时G06在各浓度均显著抑制鼻咽癌细胞CNE2迁移，G07在高浓度能显著抑制CNE2运动。
试验例4、化合物对小鼠皮肤伤口愈合的影响
一、实验材料
1.1实验动物：
来源：广东省医学实验动物中心（许可证号：SCXK(粤)2018-0002）
品种品系：野生型C57BL/6小鼠
等级：SPF级
规格：只
数量：42只
性别：雄性
周龄：4
1.2实验试剂如表1所示：
表1
名称 规格 配方 货号 公司
60%高脂饲料 2.5kg/袋 蛋白质 碳水化合物 脂类 20kcaL% 20kcaL% 60kcaL% D12492 ResearchDiets,Inc.
链脲佐菌素 100mg/支（粉末） S0130 SigmaLifescience
柠檬酸A液 柠檬酸 双蒸水 2.1g 100mL
*柠檬酸钠B液 柠檬酸钠 双蒸水 2.96g 100mL PHR1416-1G
*柠檬酸缓冲液 pH4.2-4.5,0.1mmoL/L 柠檬酸A液 柠檬酸钠B液 100mL 100mL
*链脲佐菌素注射液 5mg/mL STZ粉末 pH4.2-4.5柠檬酸缓冲液 100mg 20mL S0130
异氟烷 100mL/瓶 R51022
1.3实验仪器如表2所示：
表2
名称 货号 生产厂家
血糖仪+针头+试纸 稳豪倍优型 强生
动物剃毛器 3303 /
8mm皮肤活检环钻 / Saint-AnLa.
二、实验方法
2.1高脂饮食联合STZ构建糖尿病小鼠模型
1、分组：随机抽取28只4周龄雄性C57BL/6小鼠进入造模组，余14只为非造模组。测量基础体重，确认组内及组间小鼠体重相近；
2、喂养：以造模组小鼠开始进食高脂饲料为实验第一天，同时非造模组小鼠进食普通饲料。每周记录体重，观察毛发、进食及排尿状况，第28天晚上撤去饲料，禁食不禁水过夜；
3、配制链脲佐菌素（STZ）注射液：将20mgSTZ粉末溶于4mL柠檬酸缓冲液中，配制成5mg/mL的注射液。所有操作在冰上进行，注意避光。STZ溶液现配现用。
4、注射STZ：第二天测量小鼠体重和空腹血糖：造模组小鼠腹腔注射STZ溶液（40mg/kg/d），每天一次，连续5天，注射第一日继续禁食，注射第二日开始恢复高脂喂养；非造模组小鼠腹腔注射等体积双蒸水，每天一次，连续5天，注射第一日继续禁食，注射第二日开始恢复普通喂养。继续观察小鼠进食、饮水、排尿情况；
5、给药结束2周后，分别检测两组小鼠空腹血糖：
1）造模组小鼠中，定义以连续3次以上稳定在11.1mmoL/L以上并出现“多饮、多尿、多食、消瘦”的小鼠为造模成功的糖尿病鼠，纳入后续实验，不符合模型标准的小鼠退出实验，统计造模成功率；
2）非造模组小鼠中，连续3次以上稳定不超过11.1mmoL/L，并无“多饮、多尿、多食、消瘦”表现的小鼠纳入后续实验，不符合模型标准的小鼠退出实验。
6、实验期间注意造模小鼠的卫生护理，若出现多饮多尿表现，必须注意及时补充饮水，缩短更换垫料间隔。
2.2小鼠背部皮肤全层伤口构建及化合物对皮肤伤口愈合影响的观察
1、分组：将建模成功的糖尿病组随机分为阴性对照组、低剂量组、中剂量组及高剂量组，各组小鼠不少于3只；同样将正常血糖组小鼠随机分为阴性对照组、低剂量组、中剂量组及高剂量组，各组小鼠不少于3只；
2、于建模成功2周后，将各组小鼠移至手术室，利用气麻装置及异氟烷对进行气体麻醉；
3、将完全麻醉的小鼠以俯卧位置于垫巾上，用动物电动剃毛器剃除背部毛发；
4、用75%酒精消毒背部皮肤，用直径为8mm的环钻于背部中线最高处两侧分别打出2个直径约8mm的圆形皮肤全层伤口，用手术剪及镊子剃除皮下组织，暴露肌肉表面筋膜；
5、伤口止血、消毒，开放伤口；以游标卡尺作为对照，拍照记录伤口形态大小。
6、给药：根据预先完成的急性毒性试验结果，确定各组小鼠给药剂量，阴性对照组给予等体积PBS（溶剂组），低剂量组3mg/kg，中剂量组10mg/kg，高剂量组30mg/kg。给药方式为腹腔注射。小鼠创伤当天为daG07 1，分别于daG07 1、3、5、7、9对各组小鼠进行化合物/PBS注射。
7、温暖手术灯下复苏麻醉小鼠，运回洁净饲育室IVC笼架。
三、试验结果
实验结果如图12-15所示，经各剂量G07处理后的糖尿病鼠及正常血糖鼠，其伤口愈合率均在给药后3~9天内显著提高，提示G07具有明显促进小鼠伤口愈合的作用。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (7)

1.一种促进成纤维细胞运动的化合物，其特征在于，所述化合物为5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇或5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐，5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇的化学结构式如式G06所示，5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐的化学结构式如式G07所示：
Figure 305532DEST_PATH_IMAGE001
Figure 638424DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一种如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐的制备方法如下：
步骤1：合成5-氯甲基喹啉-8-醇
室温下，将1eq 8-羟基喹啉和20eq多聚甲醛加入到浓盐酸中，浓盐酸用量相对8-羟基喹啉为20mL/g，氮气保护氛围下，升温到60oC，直至反应结束，待反应完成后，降温至室温，用饱和碳酸钾溶液调节pH值至6~7，用乙酸乙酯萃取两次，用无水硫酸钠干燥有机相，随后将有机相浓缩至干，得粗品，所得粗品经柱层析分离纯化，得5-氯甲基喹啉-8-醇；
步骤2：合成5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇
将步骤1所得的5-氯甲基喹啉-8-醇全部加入到无水异丁醇中，无水异丁醇用量相对5-氯甲基喹啉-8-醇为15mL/g，并加入5-氯甲基喹啉-8-醇摩尔当量的10%的催化剂碘化钾，在氮气保护氛围下，升温回流反应过夜，待反应完成之后，降温至室温，用饱和碳酸钾溶液调节pH值至6~7，再用二氯甲烷萃取两次，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得粗品，所得粗品柱析层分离纯化，得5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇；
步骤3：合成5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐
将步骤2所得的5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇溶于无水甲醇，并降温至0oC，氮气保护条件下缓慢滴入浓盐酸，维持反应体系pH值在2~4之间反应8小时，待反应完成之后，真空减压蒸馏去除甲醇和过量的浓盐酸，得到黄棕色固体粗品，所得粗品于乙酸乙酯和石油醚体系中搅拌反应8小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚混合液洗涤至中性，滤饼真空干燥，得纯产品5-（异丁氧基甲基）喹啉-8-醇盐酸盐。
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为液体、膏状体、凝胶、敷料或喷雾。
5.如权利要求4所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体或药用辅料。
6.如权利要求1所述的化合物或权利要求3-5任一项所述的药物组合物在制备用于促进伤口愈合的药物中的应用。
7.如权利要求1所述的化合物或权利要求3-5任一项所述的药物组合物在制备用于促进肿瘤合并糖尿病的手术患者伤口愈合的药物中的应用。
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