CN118105468B - 重组人干扰素α2a栓及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种重组人干扰素α2a栓及制备方法。涉及生物制药技术领域，该方法包括以下步骤：首先，将甘油、明胶、D‑异L‑抗坏血酸钠、生育三烯酚、尼泊金甲酯、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和注射用水混合，加热并搅拌以形成均匀基质；其次，对基质进行灭菌处理；然后将重组人干扰素α2a原液加入灭菌后的基质中，并搅拌以确保均匀混合；接着，通过过滤器去除杂质，并使用全自动灌装机制备栓剂；随后冷却成型，封口处理，复合包装，避光保存。与现有技术相比，该方法能够有效保护重组人干扰素α2a的生物活性，有助于控制药物的释放速率，提高药物的生物利用度，同时确保栓剂的安全性和便利性。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域，尤其涉及一种重组人干扰素α2a栓及制备方法。
背景技术
干扰素（Interferon，IFN）是一类具有广泛生物活性的蛋白质，主要由机体细胞在受到病毒或其他诱导剂刺激时产生。它们在天然免疫系统中发挥着关键作用，尤其在抗病毒和调节免疫反应方面表现出显著效果。干扰素家族包括多个亚型，如α、β、γ等，其中重组人干扰素α2a因其独特的抗病毒和免疫调节特性，在临床上得到了广泛应用。
重组人干扰素α2a的主要作用机制是通过与细胞表面的特定受体结合，激活多种信号传导途径，从而诱导细胞产生一系列抗病毒反应。这些反应包括增强细胞对病毒的抵抗力、抑制病毒复制和传播，以及激活免疫细胞，增强机体的免疫监视和清除功能。
在临床实践中，重组人干扰素α2a已被证实对多种病毒性疾病，如乙型和丙型肝炎、某些性传播疾病、某些血液病等具有显著疗效。然而，尽管重组人干扰素α2a的疗效显著，但其在制剂开发和应用中仍面临一些挑战。例如，重组人干扰素α2a的稳定性问题，特别是在储存和运输过程中容易受到温度、光照等环境因素的影响，导致其生物活性下降。
此外，现有的重组人干扰素α2a制剂在使用便利性、患者依从性以及副作用管理方面仍有待改进。例如，注射剂型的使用不便和可能引起的疼痛，栓剂剂型的局部刺激性，以及片剂在特定环境下的溶出和吸收问题等。
为了克服这些挑战，研究人员致力于开发新型的重组人干扰素α2a制剂，旨在提高药物的稳定性、改善给药途径、降低副作用，并提高患者的用药依从性。这包括探索新的配方技术，如使用新型保护剂以替代传统的人血白蛋白，开发更为稳定的剂型，以及研究更为精确的药物释放系统，从而实现药物在体内的有效和安全释放。
中国发明专利申请CN110946823A公开了一种重组人干扰素α2a栓及其制备方法，其中重组人干扰素α2a是利用大肠杆菌表达技术构建含有人干扰素α2a基因的重组质粒，并转化至大肠杆菌中获得稳定的工程菌，工程菌发酵后纯化获得重组人干扰素α2a，经无菌过滤后和甘油、明胶基质混合制成重组人干扰素α2a栓；本发明的基质配方特征是不含有人血白蛋白，其中甘油不仅是赋形剂，还是抑菌剂；明胶也不仅是赋形剂，还是蛋白酶抑制剂，能够有效保护重组人干扰素α2a的蛋白质不被降解，保证其结构完整，使干扰素生物活性稳定，同时可干扰细胞释放的蛋白酶进一步破坏阴道受损的黏膜组织，有保护粘膜作用。但是该发明制备的重组人干扰素α2a栓的储存稳定性依然较差，60min内的融化率一般。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明所要解决的技术问题是：提供一种储存稳定性和融化率好的重组人干扰素α2a栓及制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用甘油、明胶、D-异L-抗坏血酸钠、生育三烯酚、尼泊金甲酯、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、注射用水作为基本组分，控制温度，并搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌，灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度，以维持蛋白质的稳定性，将重组人干扰素α2a原液加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
所述各物质的重量份为40~60份甘油、15~25份明胶、0.05~0.2份D-异L-抗坏血酸钠、0.1~0.3份生育三烯酚、0.02~0.04份尼泊金甲酯、1~3份二棕榈酰磷脂酰胆碱、1~3份二硬脂酰磷脂酰胆碱、10~20份注射用水、10~20份重组人干扰素α2a原液。
所述步骤1中的控制温度在80~90℃，并以20~40rpm搅拌使其溶解。
所述步骤2中的保持搅拌速度为20~40rpm，在80~120℃下进行30~120分钟的灭菌处理。
所述步骤3中的保持基质温度在50~56℃。
所述步骤3中的重组人干扰素α2a原液为45~55万IU/枚。
所述步骤4中的过滤器为120~150目。
所述步骤4中的使用全自动栓剂灌装机进行灌装，灌装机的下料阀、灌注头温度设定在50~56℃。
所述步骤4中灌装后每枚栓剂的重量为3.8~4.2g。
在这个重组人干扰素α2a栓的制备方法中，各个物质具有以下作用：
甘油作为润滑剂和保湿剂，甘油有助于提高栓剂的插入性和患者的舒适度。它还能增加基质的塑性，使其更易于成型和操作。
明胶作为栓剂的主要成型剂，明胶在冷却过程中凝固，赋予栓剂适当的硬度和形状。明胶还具有良好的生物相容性，可被人体吸收。
D-异L-抗坏血酸钠作为一种抗氧化剂，它有助于保护重组人干扰素α2a免受氧化损伤，从而维持药物的生物活性和稳定性。
生育三烯酚同样具有抗氧化作用，生育三烯酚可以进一步保护药物免受自由基的损害，同时可能提供额外的健康益处，如抗炎和抗癌作用。
尼泊金甲酯作为一种防腐剂，尼泊金甲酯可以抑制微生物生长，保护栓剂免受细菌和真菌的污染，延长产品的保质期。
二棕榈酰磷脂酰胆碱这种磷脂有助于保护药物并控制药物的释放速率。
二硬脂酰磷脂酰胆碱有助于在灭菌过程中保持药物的活性。
注射用水作为溶剂，注射用水用于溶解和混合上述成分，确保基质的均匀性和药物的均匀分布。
通过这些物质的协同作用，制备出的重组人干扰素α2a栓具有良好的生物活性、稳定性和安全性，适用于临床治疗。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1）本发明制备的重组人干扰素α2a栓通过使用D-异L-抗坏血酸钠和生育三烯酚等抗氧化剂，可以保护重组人干扰素α2a免受氧化损伤，从而维持其生物活性，确保药物的疗效。
2）本发明制备的重组人干扰素α2a栓通过尼泊金甲酯作为防腐剂，有效抑制微生物生长，保护栓剂免受细菌和真菌的污染，延长产品的保质期。
3）本发明制备的重组人干扰素α2a栓通过二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱的使用有助于形成稳定的脂质双层结构，这有助于控制药物的释放速率，提高药物的生物利用度。
4）本发明制备的重组人干扰素α2a栓通过精确的温度控制和搅拌速度，确保基质的均匀混合和药物的均匀分散，提高了栓剂的质量和一致性。
5）本发明的重组人干扰素α2a栓制备方法能够生产出高效、稳定、安全的药物制剂，适用于临床治疗，提高了患者的治疗效果和依从性。
具体实施方式
主要物质来源：
L-抗坏血酸钠：郑州康源化工产品有限公司，型号：食品级。
D-异L-抗坏血酸钠：山东华恒生物工程有限公司，货号：AL621820031628。
维生素E：广州华熙生物工程有限公司，型号：食品级，货号：1011。
生育三烯酚：山西温蕴生物科技有限公司，单品货号：WY-0620-635。
尼泊金甲酯：广州顺宏药业有限公司，型号：001。
二棕榈酰磷脂酰胆碱：铼博(上海)生化科技有限公司，型号：63-89-8。
卵磷脂：浙江盛通生物科技有限公司，型号：食品级。
磷脂酰乙醇胺：陕西镐海生物工程有限公司，产品等级：食品级。
二硬脂酰磷脂酰胆碱：西安齐岳生物科技有限公司，货号：Q-0094651。
磷脂酰肌醇：上海高鸣化工有限公司，货号：62151。
磷脂酰丝氨酸：吉硕食品添加剂有限公司，货号：0023。
重组人干扰素α2a原液由本公司(长春生物制品研究所有限责任公司)制备。
实施例1
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.1g D-异L-抗坏血酸钠、0.2g生育三烯酚、0.03g尼泊金甲酯、2g二棕榈酰磷脂酰胆碱、2g二硬脂酰磷脂酰胆碱、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
实施例2
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.1g L-抗坏血酸钠、0.2g生育三烯酚、0.03g尼泊金甲酯、2g二棕榈酰磷脂酰胆碱、2g二硬脂酰磷脂酰胆碱、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
实施例3
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.1g D-异L-抗坏血酸钠、0.2g维生素E、0.03g尼泊金甲酯、2g二棕榈酰磷脂酰胆碱、2g二硬脂酰磷脂酰胆碱、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
实施例4
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.1g D-异L-抗坏血酸钠、0.2g生育三烯酚和0.03g山梨酸钾、2g二棕榈酰磷脂酰胆碱、2g二硬脂酰磷脂酰胆碱、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
实施例5
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.1g D-异L-抗坏血酸钠、0.2g生育三烯酚、0.03g尼泊金甲酯、2g磷脂酰乙醇胺、2g二硬脂酰磷脂酰胆碱、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
实施例6
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.1g D-异L-抗坏血酸钠、0.2g生育三烯酚、0.03g尼泊金甲酯、2g卵磷脂、2g二硬脂酰磷脂酰胆碱、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
实施例7
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.1g D-异L-抗坏血酸钠、0.2g生育三烯酚、0.03g尼泊金甲酯、2g二棕榈酰磷脂酰胆碱、2g磷脂酰丝氨酸、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
实施例8
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.1g D-异L-抗坏血酸钠、0.2g生育三烯酚、0.03g尼泊金甲酯、2g二棕榈酰磷脂酰胆碱、2g磷脂酰肌醇、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
对比例1
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.2g生育三烯酚、0.03g尼泊金甲酯、2g二棕榈酰磷脂酰胆碱、2g二硬脂酰磷脂酰胆碱、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
对比例2
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.1g D-异L-抗坏血酸钠、0.03g尼泊金甲酯、2g二棕榈酰磷脂酰胆碱、2g二硬脂酰磷脂酰胆碱、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
对比例3
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.1g D-异L-抗坏血酸钠、0.2g生育三烯酚、2g二棕榈酰磷脂酰胆碱、2g二硬脂酰磷脂酰胆碱、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
对比例4
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.1g D-异L-抗坏血酸钠、0.2g生育三烯酚、0.03g尼泊金甲酯、2g二硬脂酰磷脂酰胆碱、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
对比例5
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、0.1g D-异L-抗坏血酸钠、0.2g生育三烯酚、0.03g尼泊金甲酯、2g二棕榈酰磷脂酰胆碱、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
对比例6
一种重组人干扰素α2a栓的制备方法如下：
步骤1、基质的准备：选用50g甘油、20g明胶、15g注射用水作为基本组分，控制温度在85℃，并以30rpm搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌速度为30rpm，在90℃下进行100分钟的灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度在54℃，以维持蛋白质的稳定性，将15g重组人干扰素α2a原液(50万IU/枚)加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过130目过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装，下料阀、灌注头温度设定在54℃，每枚栓剂的重量为4g；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓。
测试例1
生物活性测定
根据《中国药典》2015年版03第三部通则3523，干扰素生物学活性测定法，采用Wish细胞-VSV检测系统，依法在0个月和36个月分别测定本发明制备的重组人干扰素α2a栓的生物学活性。这期间重组人干扰素α2a栓存放在常温常压下。并采用以下公式计算波动率：
V=(T0-T1)T0×100%
V为生物活性波动率；
T0为0个月生物活性；
T1为36个月生物活性；
测试结果如表1所示：
测试例2
融化实验
将实施例和对比例制备的重组人干扰素α2a栓模拟人体环境温度37℃，每隔30min测试一次重组人干扰素α2a栓的融化率；总时间为60min，每组测试三次，取平均值，融化率计算公式如下：
融化率(%)=(初始质量−每次融化后剩余质量)/初始质量×100
结果见表2：
从表1和表2的测试数据可以看出本发明实施例1制备的重组人干扰素α2a栓具有较高的生物活性和存放稳定性，长期存放生物活性波动率低，使用中60min内具有较高的融化率。
实施例1和实施例2在制备重组人干扰素α2a栓的过程中，主要区别在于使用的抗氧化剂不同。实施例1使用了D-异L-抗坏血酸钠，而实施例2使用了L-抗坏血酸钠。这两种物质虽然都是抗氧化剂，但它们的分子结构和性质有所不同，这可能是导致实施例1效果更好的原因。D-异L-抗坏血酸钠是维生素C的一种衍生物，其分子结构中的一个羟基被钠盐取代，并且具有一个不同的立体化学配置。这种结构上的差异可能赋予D-异L-抗坏血酸钠一些独特的性质，例如更强的抗氧化能力或者更好的生物利用度。此外，D-异L-抗坏血酸钠可能在栓剂的基质中更稳定，不容易在储存过程中分解，从而更有效地保护重组人干扰素α2a的生物活性。而且D-异L-抗坏血酸钠可能与基质中的其他成分（如甘油、明胶、磷脂等）有更好的相容性，这有助于提高栓剂的整体稳定性和均匀性。这种相容性可能有助于形成一个更加均匀和稳定的药物释放环境，从而提高药物的生物活性和融化率。最后，D-异L-抗坏血酸钠可能对重组人干扰素α2a的三级结构有保护作用，防止其在储存和使用过程中发生变性。这对于保持药物的生物活性至关重要，因为蛋白质药物的活性高度依赖于其精确的三维结构。
实施例1使用了生育三烯酚，实施例3使用了维生素E。这两种物质都属于生育酚类化合物，但它们的分子结构和生物活性存在差异，这可能是实施例1效果更好的原因。生育三烯酚是维生素E的一种形式，其分子结构中含有三个双键，这使得它具有更强的抗氧化性。生育三烯酚不仅能够清除自由基，还具有降低胆固醇、抗炎、神经保护和抗癌等多种生物活性。在栓剂的制备过程中，生育三烯酚的这些特性可能有助于提高药物的稳定性和生物活性。维生素E虽然它也是一种有效的抗氧化剂，但其抗氧化能力可能不如生育三烯酚强。在栓剂的制备和储存过程中，维生素E可能无法像生育三烯酚那样有效地保护重组人干扰素α2a免受氧化损伤。生育三烯酚中的额外双键可能使其在脂质环境中更加稳定，这有助于维持栓剂基质的整体稳定性和药物的生物活性。此外，生育三烯酚的多双键结构可能使其在体内更容易被吸收和利用，从而提高药物的生物利用度。
实施例1使用了尼泊金甲酯，而实施例4使用了山梨酸钾。这两种物质的化学结构和防腐机制不同，这可能是实施例1效果更好的原因。山梨酸钾是一种常用的食品和药品防腐剂，其分子结构中含有一个碳碳双键和一个羟基。山梨酸钾主要通过抑制微生物的呼吸作用和酶活性来发挥防腐作用。虽然山梨酸钾也具有良好的抗菌效果，但其对一些耐酸菌的抑制能力可能不如尼泊金甲酯。从分子结构的角度来看，尼泊金甲酯的亲脂性和抗菌活性可能使其在保护重组人干扰素α2a的生物活性和稳定性方面更为有效。尼泊金甲酯能够更好地渗透到微生物细胞膜中，从而更有效地抑制微生物的生长，减少对药物的污染和降解。此外，尼泊金甲酯的亲脂性使其能够更好地与药物基质中的脂质成分相容，这有助于提高药物的稳定性和生物活性，改善栓剂的融化特性，使其在使用中能够在较短的时间内迅速融化并释放药物，从而提高药物的疗效。
实施例1与实施例5~8的主要区别在于使用的磷脂类型。实施例1使用了二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱，而其他实施例使用了不同类型的磷脂，如磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。这些磷脂的分子结构和物理化学性质不同，从而影响了栓剂的生物活性、稳定性和融化特性。二棕榈酰磷脂酰胆碱是一种具有更接近人体温度的相变温度的磷脂，意味着它在体温附近容易发生相变。它的两个长链脂肪酸（棕榈酸）提供了良好的膜稳定性和流动性，有助于维持蛋白质药物的稳定性和生物活性。此外，它的亲脂性特性可能有助于提高药物的穿透性和吸收率。二硬脂酰磷脂酰胆碱具有较高的相变温度，其两个硬脂酸链提供了额外的稳定性。在高温下较为稳定，有助于在灭菌过程中保持药物的活性。它的疏水性质可能有助于药物的封装和保护，减少药物在储存过程中的降解。从分子结构的角度来看，二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱的长链脂肪酸结构可能为重组人干扰素α2a提供了更稳定的保护环境，有助于维持其生物活性和稳定性。此外，二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱的疏水性和相变温度特性可能有助于改善药物的融化和释放特性，使其在使用中能够迅速融化并释放药物。
实施例1与其他对比例相比，其制备的重组人干扰素α2a栓具有较高的生物活性和存放稳定性，以及使用中60分钟内具有较高的融化率。这些优势可能源于实施例1中所选用的具体成分及其相互作用。实施例1中所选用的成分及其相互作用，为重组人干扰素α2a栓提供了更强的抗氧化保护、更好的生物相容性和更优的药物释放特性，从而提高了药物的生物活性和稳定性，以及使用中的融化率。
Claims (8)
1.一种重组人干扰素α2a栓的制备方法，其特征在于，方法如下：
步骤1、基质的准备：其基本组分为甘油、明胶、D-异L-抗坏血酸钠、生育三烯酚、尼泊金甲酯、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和注射用水，控制温度，并搅拌使其溶解，以确保基质充分溶解并均匀混合，得到混合均匀的基质；
步骤2、基质的灭菌：将混合均匀的基质进行灭菌，保持搅拌，灭菌处理；
步骤3、重组人干扰素α2a的加入：在加入重组人干扰素α2a时，保持基质温度，以维持蛋白质的稳定性，将重组人干扰素α2a原液加入至灭菌后的基质中，并30rpm搅拌30分钟以确保混合均匀，得到混合原液；
步骤4、过滤与灌装：通过过滤器对混合原液进行过滤，以去除杂质，使用全自动栓剂灌装机进行灌装；
步骤5、冷却成型：在10℃的冷凝箱内进行冷却成型，使栓剂凝固成型，对冷却后的栓剂进行110℃热合封口处理，确保栓剂的密封性和稳定性；
步骤6、包装与储存：选择铝塑复合包装，以保护栓剂免受光照和湿度的影响，在2~30℃下避光保存，即为重组人干扰素α2a栓；
各原料的重量份为40~60份甘油、15~25份明胶、0.05~0.2份D-异L-抗坏血酸钠、0.1~0.3份生育三烯酚、0.02~0.04份尼泊金甲酯、1~3份二棕榈酰磷脂酰胆碱、1~3份二硬脂酰磷脂酰胆碱、10~20份注射用水、10~20份重组人干扰素α2a原液；
所述步骤1中的控制温度在80~90℃，并以20~40rpm搅拌使其溶解。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的保持搅拌速度为20~40rpm，在80~120℃下进行30~120分钟的灭菌处理。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的保持基质温度在50~56℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的重组人干扰素α2a原液为45~55万IU/枚。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的过滤器为120~150目。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的使用全自动栓剂灌装机进行灌装，灌装机的下料阀、灌注头温度设定在50~56℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中灌装后每枚栓剂的重量为3.8~4.2g。
8.一种重组人干扰素α2a栓，其特征在于，采用如权利要求1~7任一项所述的制备方法制备而成。
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