CN118078848A - 鼠李秦素-3-o-b-d-葡萄糖苷的应用及抗肿瘤转移药物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，包括鼠李秦素‑3‑O‑B‑D‑葡萄糖苷的应用及抗肿瘤转移药物。鼠李秦素‑3‑O‑B‑D‑葡萄糖苷以及药学上可接受的载体或辅料制备而成的抗肿瘤转移的药物制剂。通过实验表明，鼠李秦素‑3‑O‑B‑D‑葡萄糖苷对转移性肺癌具有明显的抑制作用。
Description
技术领域
本申请涉及医药技术领域，具体涉及鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷的应用及抗肿瘤转移药物。
背景技术
肿瘤转移往往是肿瘤治疗失败的主要原因。肿瘤微环境是指肿瘤的发生、生长及转移与肿瘤细胞所处的内外环境，包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性炎性细胞、各种信号分子和细胞外基质，是影响肿瘤转移的关键因素。其中，存在于肿瘤间质中的肿瘤相关成纤维细胞CAFs对于促进肿瘤的侵袭和转移具有重要作用。现有研究表明，在非小细胞肺癌中，约40~60%的肿瘤相关成纤维细胞CAFs是由内皮细胞通过内皮-间质转化（EndoMT）而来。因此，EndoMT成为新型抗转移药物研发的热点之一。
大量研究发现从药用植物中提取分离出来的许多种活性物质能够很好的抑制癌细胞增殖和扩散，并且通过某些方式导致细胞破坏，具有较优的抗癌、抗肿瘤特性，典型的来源于天然植物的抗癌药物如紫杉醇、长春新碱已经成功地应用于临床治疗。传统中药凭借其化学成分的复杂性、结构的多样性、药理活性的特殊性以及较小的副作用等优势，越来越受到学者们的广泛关注。
青天葵为兰科（Orchidaceae）芋兰属植物毛唇芋兰（N. fordii(Hance) Schltr.）的干燥叶或带块茎的叶，具有清热润肺止咳，解毒散瘀止痛的功效，主治肺热咳嗽，肺痨咯血，瘰疬，疮疡肿毒等症。在我国南方地区特别是岭南地区为治疗哮喘、急性支气管炎、喘息型慢性支气管炎的常用药，临床应用肺损伤疾病的治疗。目前，关于青天葵在抗肿瘤方面的研究大多聚焦于其抗肿瘤增殖方面的研究，例如研究发现青天葵中具有多种抗肿瘤增殖活性的化合物，其中涉及山奈酚-7甲醚等化合物。此外，研究发现青天葵中的鼠李柠檬素在体外具有一定的抗肿瘤增殖作用，但鼠李秦素基本无抗肿瘤作用。
发明内容
本发明的目的在于，提供鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷在抗肿瘤转移方面的新应用。
本发明采取的第一种技术方案是：鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷在制备抗肿瘤转移药物中的应用，其中，所述肿瘤为肺癌。
本发明采取的第二种技术方案是：一种抗肿瘤转移的药物制剂，包括鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷以及药学上可接受的载体或辅料；所述肿瘤为肺癌。
进一步地，所述药物制剂为口服制剂或注射制剂。
进一步地，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊或滴丸。
进一步地，所述注射制剂为注射液或粉针剂。
本发明的有益效果在于：将鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷从青天葵中提取分离，实验结果表明，鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对转移性肺癌具有明显的抑制作用，拓展了鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷在抗肿瘤转移方面的应用，可将鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷以及药学上可接受的载体或辅料制成抗肿瘤转移的药物制剂。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为给予鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷后，人非小细胞肺癌骨转移模型动物的股骨骨髓内人ck-19基因表达情况示意图；
图2为鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对TGF-β 1 诱导的内皮细胞形态的影响效果图；
图3为鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对TGF-β 1 诱导的内皮细胞迁移的影响效果图；
图4为鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对TGF-β 1 诱导的内皮细胞小管形成的影响效果图；
图5为鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对TGF-β 1 诱导的内皮细胞VE-Cadherin表达的影响效果图；
图6为鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对TGF-β 1 诱导的内皮细胞EndoMT相关蛋白表达的影响效果图。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合附图和具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用其他不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开的具体实施例的限制。
本发明实施例提供了一种鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷在制备抗肿瘤转移药物中的应用。在本发明实施例中，所述肿瘤为肺癌。
所述鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷可从青天葵中分离提取出来，其英文名称为：5-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl beta-D-glucopyranoside，具体结构式如下：
本发明实施例还提供了一种抗肿瘤转移的药物制剂，所述药物制剂包括鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷可与药学上可接受的载体或辅料。在本发明实施例中，所述肿瘤为肺癌。所述药物制剂为口服制剂或注射制剂，口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊或滴丸，注射制剂包括注射液或粉针剂。
下面通过实验说明鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对转移性肺癌的抑制作用。
1、实验材料及试剂
1.1 实验药品配制
鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷溶液的配置：用天平称取2.75mg的鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷，用100μL的二甲基亚砜DMSO溶解，母液浓度为40mMol/L，涡旋混匀，最后分装成5μL/管，于-20℃冰箱中密封避光保存，制得的鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷溶液可反复冻融5次，有效期为3个月。
1.2 细胞
人非小细胞肺癌细胞A549购自于ATCC公司，编号为CCL-185；人内皮细胞株EA.hy926购自于中国科学院上海细胞库，编号为GNHu39，传至10-15代用于实验。
1.3 试剂
血管内皮生长因子165（vascular endothelial growth factor165，VEGF165；批号A27-R191）、转化生长因子1（transforming growth factor-β 1 ，TGF-β 1 ；批号L30-S390）和抗荧光淬灭剂含4',6-二脒基-2-苯基吲哚（4’6-diamidino-2-phenylindole，DAPI；批号HY-K1048）分别购自MedChemExpress公司、Calcein AM（Sigma 公司，批号17783）、Matrigel（美国BD 公司，批号356234）。
β-肌动蛋白，（β-Actin，ab8226，批号109404）、VE-钙粘蛋白（VE-Cadherin，ab3136320，批号27436-55）、波形蛋白（Vimentin，ab92547，批号3776）、Snail蛋白（ab216347，批号21043）和磷酸化的Snail蛋白（p-Snail，ab63568，批号S246）均为Abcam公司产品。
OrisTM Pro 细胞横向迁移试剂盒（美国Platypus Technologies公司，批号PRO-8350）；抗兔IgG，HRP-标记的抗体（Cell Signaling Techonology公司，批号7074s）。
1.4 仪器
EC3型凝胶成像系统（购于美国UVP公司），ELx800型酶标仪（购于美国BioTek公司），PowerPac™ 通用型电泳仪、Trans-Blot转膜仪（购于美国Bio-Rad公司），DMI3000B型荧光倒置显微镜（购于德国Leica公司），BX-63型荧光正置显微镜（购于日本Olympus公司）。
2、实验方法
2.1 细胞培养
人非小细胞肺癌细胞A549与人内皮细胞株EA.hy 926用含10%胎牛血清FBS、2mL谷氨酸和1%双抗的DMEM培养基于37℃、含5% CO2的培养箱中培养。当细胞长至80%左右时，加入0.25%胰酶消化，按照适当比例传代。
2.2 人非小细胞肺癌骨转移实验
取NOD/SCID裸鼠30只，收集对数生长期的人非小细胞肺癌细胞A549，调整细胞浓度为1×107个·mL-1，将NOD/SCID裸鼠仰卧固定在固定板上，用1%戊巴比妥钠按10-5mL·kg-1的剂量进行腹腔注射麻醉，酒精棉球常规消毒小鼠左胸，使用0.1mL Hamilton注射器（29G，BD Bioscience）抽吸100μL细胞悬液刺入左心室。24h后，将NOD/SCID裸鼠随机分为空白组、鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷低剂量组（300mg·kg-1）和鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷高剂量组（600mg·kg-1），空白组则给予同体积蒸馏水，每天一次，连续给药8周。末次给药24h后，处死动物，并无菌剥离双侧股骨，用无菌RNALater将骨髓冲出。采用巢式PCR检测实验动物骨髓组织中人源细胞角蛋白19（cytokeratin 19，ck-19）的含量，以确定骨转移程度。
2.3细胞形态观察
取对数生长期的人内皮细胞株EA.hy 926，经胰酶消化后配制成密度为每毫升含1×104个细胞的单细胞悬液，并将细胞悬液加入无菌96孔培养板中，每孔100μL。37℃，5%CO2培养箱中继续培养48h。培养结束后更换含不同处理的培养基，分别为空白组、模型组（细胞经终浓度为10 ng·mL-1 的TGF-β 1 处理）、鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷组（鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷的终浓度分别为200和800μg·mL-1），每组设3个复孔，继续培养48h。处理结束后，在倒置显微镜下拍照、观察细胞形态。
2.4 Oris法观察细胞迁移
采用OrisTM细胞迁移试剂盒观察鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对内皮细胞迁移能力的影响。对数生长期的人内皮细胞株EA.hy 926，经血清剥夺12h后，胰酶消化，制备细胞密度为5×105的单细胞悬液，接种至I型胶原蛋白包被的OrisTM Pro培养板中，每孔100μL，于37℃，5%CO2培养箱中培养24h。培养结束后，拔出OrisTM细胞迁移试剂盒中的工具Stopper，PBS缓冲液清洗2次，加入50μL 钙黄绿素AM磷酸缓冲液（终浓度为2μM），继续培养30min后，荧光倒置显微镜下拍照，作为0h对照。随后更换含不同处理的培养基，分组方法同2.3项，继续培养48h。培养结束后，按照相同方法加入钙黄绿素AM磷酸缓冲液染色拍照。
2.5小管形成实验
对数生长期的人内皮细胞株EA.hy 926，经血清剥夺12h后，胰酶消化，制备细胞密度为1×105的单细胞悬液，接种至Matrigel包被的96孔培养板中，每孔100μL，于37℃，5%CO2的培养箱中培养24h。待细胞贴壁后，小心更换含不同处理的培养基，分别为空白组、血管内皮细胞生长因子组，即VEGF组（细胞经终浓度为2ng·mL-1 的VEGF165处理）、模型组（细胞经终浓度为10 ng·mL-1 的TGF-β 1 处理）、鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷组（终浓度分别为200、800μg·mL-1），每组设3个复孔。继续培养48h后于倒置显微镜下拍照、观察小管形成情况。
2.6免疫荧光法检测VE-Cadherin蛋白表达
对数生长期的人内皮细胞株EA.hy 926，经0.25%的胰酶消化，制备细胞密度为1×104的单细胞悬液，接种至8孔Chamber Slide载玻片中，每孔800μL，于37℃，5%CO2的培养箱中培养24h。待细胞贴壁后，小心更换含不同处理的培养基，分组方法同2.3中的分组方法，继续培养48h。培养结束后，PBS缓冲液洗涤、牛血清白蛋白封闭液封闭，按照1:100的比例加入VE-Cadherin抗体稀释液，4℃冰箱孵育过夜。孵育结束后，使用PBS缓冲液洗涤，在避光条件下按照1：500配制荧光二抗，每孔50μL，在黑暗条件下，室温下慢摇孵育2h；经洗涤后加入适量4',6-二脒基-2-苯基吲哚DAPI染液染色10min，PBS缓冲液清洗三遍后取下载玻片，滴加适量抗荧光淬灭剂，荧光正置显微镜下观察、拍照。
2.7蛋白免疫印迹（Western blot）检测相关蛋白表达
对数生长期的人内皮细胞株EA.hy 926培养及分组给药方法同2.3中的方法。各组细胞处理结束后，收集细胞，经洗涤、裂解后，采用考马斯亮蓝法测定总蛋白质含量。取等量蛋白在8%的SDS-聚丙烯酰胺凝胶中电泳。转膜、封闭、加入一抗（1：1 000）4 ℃孵育过夜，经TTBS缓冲液洗膜后，加入二抗（1：1 000），室温孵育2h。洗膜，DAB显色剂显色，在EC3凝胶成像系统中拍照。采用Gel Pro 4.5软件分析条带，以目的条带与内参条带的比值表示蛋白的相对表达量。
3、实验结果
3.1 鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷的抗骨转移作用
图1为给予鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷后，人非小细胞肺癌骨转移模型动物的股骨骨髓内人ck-19基因表达情况示意图。图1中第一行表示人ck-19基因的表达结果，第二行表示β-肌动蛋白，即β-Actin的表达结果，A表示鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷低剂量组，B表示鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷高剂量组，C表示空白组，“*”表示与空白组相比，鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷低剂量组和鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷高剂量组在人ck-19基因表达情况上有显著差异。从图中可以看出，鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷可显著降低受试动物骨髓组织中人ck-19基因表达，提示鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷可显著抑制人非小细胞肺癌细胞在骨髓组织中形成转移灶的能力。
3.2 鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对TGF-β 1 诱导的内皮细胞形态的影响
细胞形态观察2.3的实验结果如图2所示：图2中A表示空白组，B表示模型组，C表示200μg·mL-1鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷处理组，D表示800μg·mL-1鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷处理组。与空白组比较，TGF-β 1 诱导组，即模型组的细胞更长、更纤细，其形态呈现明显的梭形。当人内皮细胞株EA.hy 926与鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷孵育后，上述形态上的变化明显恢复，细胞形态呈现铺路石样的多边形，且具有剂量依赖性。
3.3 鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对TGF-β 1 诱导的内皮细胞迁移能力的影响
Oris法观察细胞迁移2.4的实验结果如图3所示：图3中A表示空白组，B表示模型组，C表示200μg·mL-1鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷处理组，D表示800μg·mL-1鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷处理组。与空白组相比，TGF-β 1 诱导组，即模型组的人内皮细胞株EA.hy926经TGF-β 1 诱导后，中央空白区域明显缩小，向中央区迁移的细胞数显著增加，提示TGF-β 1 可显著促进内皮细胞的迁移。当人内皮细胞株EA.hy 926经鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷处理后，与TGF-β 1 诱导组相比，向中央空白区的细胞数显著减少，中央区域面积明显加大，并呈现剂量依赖性。
3.4 鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对TGF-β 1 诱导的内皮细胞小管形成能力的影响
小管形成实验2.5的实验结果如图4和表1所示：图4中A表示空白组，B表示VEGF组，C表示模型组，D表示200μg·mL-1鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷处理组，E表示800μg·mL-1鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷处理组。与空白组相比，VEGF165可显著促进人内皮细胞株EA.hy926间的连接，并在Matrigel包被表面形成网状结构，呈现典型的小管样结构且小管样结构的总长度显著增加；而经TGF-β 1 处理后，人内皮细胞株EA.hy 926间的连接显著减少，小管样结构明显破坏，其总长度也显著降低。与TGF-β 1 诱导组，即模型组相比，经鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷处理后，内皮细胞形成的小管样结构明显恢复，内皮细胞重新形成网状结构，小管样网状结构长度显著增加（显著性值P<0.01）。
表1 鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对TGF-β 1 诱导的内皮细胞小管形成的影响（实验重复数n=3）
注：与空白组比较1） P＜0.01；与模型组比较，2） P＜0.05，3） P＜0.01。
3.5 鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对TGF-β 1 诱导的内皮细胞内皮-间质转化（EndoMT）相关蛋白表达的影响
免疫荧光法检测VE-Cadherin蛋白表达2.6的实验结果如图5所示：图5中A表示空白组，B表示模型组，C表示200μg·mL-1鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷处理组，D表示800μg·mL-1鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷处理组；第一行表示VE-钙黏蛋白，即VE-Cadherin的表达结果，第二行表示4',6-二脒基-2-苯基吲哚DAPI染色结果，第三行表示合并VE-Cadherin的表达结果和4',6-二脒基-2-苯基吲哚DAPI染色结果后的结果示意图，即Merged结果示意图。与空白组相比，TGF-β 1 诱导组，即模型组细胞的荧光强度显著降低。当人内皮细胞株EA.hy 926与鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷孵育后，VE-Cadherin蛋白表达较TGF-β 1 诱导组，即模型组相比显著增加，并呈剂量依赖性。蛋白免疫印迹（Western blot）检测相关蛋白表达2.7的实验结果如图6所示：图6中A表示空白组，B表示模型组，C表示200μg·mL-1鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷处理组，D表示800μg·mL-1鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷处理组；第一行表示VE-钙黏蛋白，即VE-Cadherin的表达结果，第二行表示波形蛋白，即Vimentin的表达结果，第三行表示Snail蛋白的表达结果，第四行表示磷酸化的Snail蛋白，即p-Snail蛋白的表达结果，第五行表示β-肌动蛋白，即β-Actin的表达结果。由图6可知鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷可逆转EndoMT相关蛋白表达。与TGF-β 1 诱导组，即模型组相比，鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷可显著增加VE-Cadherin蛋白表达，降低Vimentin蛋白表达，同时可明显抑制Snail磷酸化，但对Snail总蛋白表达无显著影响。
综合上述实验结果可知：裸鼠骨转移实验表明鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷能显著抑制肺癌细胞形成骨转移；内皮细胞形态观察及迁移实验表明鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷可有效抑制TGF-β 1 诱导的人内皮细胞株EA.hy 926形态改变和活性改变；细胞免疫荧光及蛋白质免疫印迹实验表明鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷可有效逆转人内皮细胞株EA.hy 926在TGF-β 1 诱导下的EndoMT相关蛋白表达，即抑制内皮-间质转化。上述结果显示，鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷可显著抑制肺癌的骨转移灶形成。另外，鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷还可抑制人内皮细胞株EA.hy 926的EndoMT相关蛋白表达，而该过程是转移性肺癌转移灶形成的关键步骤。因此，鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷对于抗肿瘤转移具有潜在治疗作用，具有很好的开发前景。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷在制备抗肿瘤转移药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌。
2.一种抗肿瘤转移的药物制剂，其特征在于，包括鼠李秦素-3-O-B-D-葡萄糖苷以及药学上可接受的载体或辅料；所述肿瘤为肺癌。
3.根据权利要求2所述的一种抗肿瘤转移的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为口服制剂或注射制剂。
4.根据权利要求3所述的一种抗肿瘤转移的药物制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊或滴丸。
5.根据权利要求3所述的一种抗肿瘤转移的药物制剂，其特征在于，所述注射制剂为注射液或粉针剂。
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|---|---|---|---|---|
| CN114010630A (zh) * | 2021-12-22 | 2022-02-08 | 浙江大学 | 槲皮素的氧甲基修饰物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用 |
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2024
- 2024-04-23 CN CN202410487999.0A patent/CN118078848B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114010630A (zh) * | 2021-12-22 | 2022-02-08 | 浙江大学 | 槲皮素的氧甲基修饰物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用 |
| WO2023115766A1 (zh) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | 浙江大学 | 槲皮素的氧甲基修饰物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用 |
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Also Published As
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|---|---|
| CN118078848B (zh) | 2024-07-05 |
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