CN1180784C - 海狗油作为制备治前列腺增生的药的应用 - Google Patents
海狗油作为制备治前列腺增生的药的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及的是将海狗油作为制备治前列腺增生的药的应用，研究人员发现，在海狗油为6.7-26.7ml/kg剂量下，连续灌胃给药，对尿生殖窦植入法小鼠前列腺增生，本发明所述的海狗油能够明显地降低升高的血清酸性磷酸酶，减轻增生的前列腺各叶湿重系数和干燥后的重量，缩小前列腺组织细胞中腺泡腔直径和腺上皮高度；另外还增加睾丸系数值，减少精囊系数值；表明本发明所述的海狗油具有明显的对抗前列腺增生的作用。
Description
技术领域
本发明涉及的是将海狗油作为制备治前列腺增生的药的应用，具体地讲，本发明涉及的是将海狗油作为制备治哺乳动物以及人的前列腺增生的药的应用。
背景技术
众所周知，糖尿病、肝病、前列腺、高血脂等疾病的患者数量是很巨大的，而实际应用中，具有特别明显效果而几乎没有副作用的药物却很难确认。
通常认为，爱斯基摩人和日本沿海渔民患此类疾病的患者数量比一般人群要明显的低，研究人员相信这种现象和与他们食用富含不饱和脂肪酸的海狗肉、油有关。
但是，至今并未有具体动物实验或者临床结果加以证明。
在本发明中所述的海狗通常是指生活纽芬兰、北大西洋地区、北极的一种哺乳动物，它们体内脂肪中不饱和脂肪酸含量高达25％，其分子结构与人体内的脂肪酸分子结构相似。
本发明所述的海狗油(又称海豹油)是指由海狗的皮下脂肪提炼而成的纯天然产品。
研究结果表明，海狗油中含有大量的人体必需的体内不能自行合成的ω-3系长碳链多烯不饱和脂肪酸以及少量的角鲨烯(SPUALENE)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种将海狗油作为制备治疗前列腺增生的药的应用。
本发明的药理学实验采用的海狗油为海狗体内提取而成的微黄色油状液体，由加拿大的大西洋卫生食品有限公司以软胶囊(0.5g/粒)方式提供，批号为11656，所述的海狗油在实验室采用室温保存。
为了进一步明确上述海狗油的成份和含量，以下对本发明所使用的海狗油的成份进行分析和确认。
现有技术已经表明，从海狗油中提取的ω-3系多烯不饱和脂肪酸的化学主成份为EPA、DHA和DPA，其中：
EPA是指二十碳五烯酸；
DPA是指二十二碳五烯酸；
DHA是指二十二碳六烯酸；
本发明的研究人员对上述获得的海狗油进行紫外吸收光谱、红外吸收光谱、气相色谱、气-质联用色谱等项目的测定，对所述样品的化学结构进行了确认，具体如下：
本发明采用的海狗油样品的检测结果是：
(1)紫外吸收光谱
用氯仿(分析纯)把样品配成5.9mg/ml溶液后进行全波长紫外扫描，所使用的仪器的型号是U-3210spectrophotometer(Japan制造)；参见附图1，其结果表明样品在249.8nm处有最大吸收，可以证明样品中含有大量的不饱和键；
(2)红外吸收光谱
参见附图2，其结果表明，在3010cm-1和1745cm-19处的强吸收分别是不饱和＝C-H和＞C＝O伸缩振动的特征吸收；1655cm-1处的弱吸收符合顺式双键(R1-C＝C-R2)的伸缩振动特征吸收(1665-1635cm-1，反式为1675-1665cm-1)，
综合红外和紫外光谱分析，可以认为样品中主要为顺式非共轭脂肪酸。
(3)气相色谱
在本项检测中，采用的标准品由SIGMA公司提供，分别为：
Cis-5，8，11，14，17-EICOSAPENTAENOIC ACID METHYL ESTER，二十碳五烯酸甲酯；
Cis-4，7，10，13，16，19-DOCOSAHEXAENOIC ACID ETHYL ESTER，二十二碳六烯酸乙酯；
Cis-7，10，13，16，19-DOCOSAPENTAENOIC ACID METHYL ESTER，二十二碳五烯酸甲酯；
样品为上述获得的海狗油，用GC法分析脂肪酸需要将其乙酯化以利气化，具体是取所述的样品80μl，加0.5ml/l的NaOH-乙醇液1ml，充N2，加塞，于50摄氏度水浴中振摇至小油滴完全消失，加三氟化硼乙醇液1.5ml。混合均匀，于50度水浴中放5min，取出冷却，加正庚烷1ml、饱和NaCl为2ml混合均匀，分层。取上层液于另一试管中，加少量无水NA2SO4，充N2，于4度放置待GC分析。
所使用的仪器为HP6890；
气相色谱条件：玻璃充填柱2m×3mm，10％DEGS酸洗，101白色担体，载气N2，流速25ml/min，检测器FID，柱温180度，气化室210度，检测器270度，进样量1ul。
将标准品用正己烷定容，配置成2.5mg/ml溶液，精密量取1ul进行气相含量测定，同样的方法对样品进行测定，结果是样品和对照品的保留时间一致。
可参见附图3-7。
(4)气-质联用法
采用的仪器为美国Trace 2000GC/Trace MS型气-质联用仪，所有试剂均为分析纯。
实验条件为：
气相色谱条件：PEG-20M玻璃毛细管柱(2m×0.32mm)；柱温40度保持1min，以10度/min升温至200度，保持5min，再以30度/min升温至210度，保持2min；载气N2，柱前压3.0kpa，分流比1∶30，进样口温度250度；离子源温度250度，电离电压70Ev，质量扫描范围350AmU.S-1；进样量1ml。
经质谱图分析，确定样品和标准品的分子量相符。
至此，对本发明采用的海狗油的分子量、成份、含量和结构已经得到确认。
本发明的药理学实验中所用材料的准备。
一、海狗油
所述的海狗油在上述内容中已经详细描述，试验时直接吸取原药液或橄榄油稀释后的药液，小鼠每30g体重灌胃给予0.8ml(高剂量组使用原药液)或0.6ml(中、低剂量组使用稀释药液)。
二、阳性对照药
本发明中采用的阳性对照药为前列康，每片含量0.5g，批号00317-2，批准文号浙卫药准字(1996)第037501号，由浙江康恩贝集团制药有限公司生产，购于北京医药商店。试验前将药片在乳钵中压碎，边研磨边加入蒸馏水，制成浓度100mg/ml的混悬药液，小鼠灌胃体积0.6ml/30g体重。
三、未植入和植入对照组小鼠每只灌胃0.6ml橄榄油。
四、生化试剂及其它试剂：酸性磷酸酶试剂盒为北京化工厂临床试剂分厂生产；戊巴比妥钠、橄榄油、生理盐水，购于北京医药商店。
五、试验动物
本发明中选用的试验动物为SPF级km种小鼠，体重24-26g，动物质量合格证号：京动许字(2000)第012号，由中国药品生物制品检定所实验动物中心提供。实验前观察2天，选健康、活泼的动物用于试验。
为了确认本发明所述的海狗油在治疗前列腺增生方面的疗效，进行了以下的动物试验，实验目的是了解所述的海狗油在治疗前列腺增生方面的药理学作用和效果，具体的方法与结果如下：
选择性成熟小鼠60只，以雄∶雌＝1∶2同笼交配(共20笼)，连续交配5天，每天早、晚检查阴栓，发现阴栓的小鼠记为妊娠0天。孕鼠在饲养到妊娠16天，脱颈椎处死，剖腹取胎。将胚胎置生理盐水中浸泡，在无菌条件下打开胎鼠腹腔，镊取尿生殖窦。同时用3mg/ml戊巴比妥钠溶液以60mg/kg ip麻醉雄性小鼠，无菌操作下切开下腹部0.8-1.0cm，在放大16倍的大视场工作仪下，分离双侧前列腺腹叶，用小号钟表镊子夹取两个尿生殖窦分别植入到两侧前列腺腹叶内，仔细检查没有滑出后，将前列腺小心送回腹腔并缝合腹壁。未植入对照组除未夹取尿生殖窦外，其余手术操作步骤相同。手述后观察3天，未见雄鼠出现异常反应，将植入尿生殖窦雄鼠随机分组，每组10只。
试验共分6组：即未植入对照组、植入对照组、阳性对照前列康2.0g/kg组，海狗油26.7ml/kg组(相关于临床人用量322倍)；临床用量0.5ml/粒，10粒/日，人体重按60kg计算，则摄入量0.083ml/kg)、13.3ml/kg组和6.7ml/kg组(相关于人体体表面积的1.29倍、体重的80倍)。每天灌胃给药1次，连续5周。给药期间小鼠精神好、活动自如、被毛润泽、饮食和体重增长均正常，粪便略稀修正成型，未见药物引起的不良反应。给药满5周，进行以下指标的检测：
1.酸性磷酸酶(ACP)的测定：小鼠在禁食12小时后，从眼眶底静脉丛取血0.4-0.5ml，静置后离心，取血清用对硝基苯磷酸二钠法在自动生化分析仪上测定酸性磷酸酶。结果详见表1。
表1 海狗油对酸性磷酸酶的影响
| 组别 剂量 动物数 国际单位值 p值ml/kg n X±SD.U/L |
| 未植入对照 - 10 3.92±0.72植入对照 - 10 36.08±8.39## -阳性对照 2.0g 10 5.85±2.16 ＜0.01海狗油 6.7 10 18.01±2.93 ＜0.0113.3 10 8.71±1.03 ＜0.0126.7 10 4.66±0.72 ＜0.01 |
与未植入对照组比较##P＜0.01。
结果表明，未植入对照组的酸性磷酸酶在正常值范围内；植入对照组的数值则升高非常明显；而阳性对照组和海狗油各组的数值均有明显降低。与植入对照组比较统计学分析具有非常显著性差异(P＜0.01)。
2.主要生殖腺系数测定：小鼠脱颈椎处死，逐一称取体重后，剖腹并剪取睾丸、附睾、精囊及前列腺的腹叶、侧叶和背叶，分离粘连的脂肪组织后，在电子天平上分别秤取重量，并计算小鼠生殖腺系数。结果详见表2、3。
结果表明：植入对照组的精囊、前列腺侧叶、背叶和三叶总和共四项系数值明显高于未植入对照组；植入对照组的睾丸、附睾、精囊及前列腺的腹叶三项系数值与未植入对照组相似。阳性对照组和海狗油各剂量组能够明显降低精囊、前列腺腹叶、侧叶、背叶及三叶总和的部分系数值，并能够明显增加睾丸系数值，与植入对照组系数值比较，统计学分析具有显著性差异或非常显著性差异(p＜0.05或＜0.01)。
表2 海狗油对主要生殖腺系数的影响
组别 剂量 动物数 生殖腺系数(x-±SD.mg/10g体重)
ml/kg n 睾丸 附睾 精囊
未植入对照 - 10 6.2±0.7 3.0±0.5 7.5±1.3
植入对照 - 10 6.2±0.8 3.1±0.6 10.4±2.0##
阳性对照 2.0g 10 7.4±0.9** 3.0±0.5 9.3±1.5
海狗油 6.7 10 6.7±0.7 2.8±0.4 8.4±1.8*
13.3 10 6.9±1.2 2.8±0.4 7.8±1.7**
26.7 10 6.8±0.6* 2.8±0.4 8.3±1.8*
与未植入对照组比较##P＜0.01。
与植入对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01。
表3 海狗油对前列腺系数的影响(n＝10)
组别 剂量 生殖腺系数(x-±SD.mg/10g体重)
ml/kg 侧叶 腹叶 背叶 三叶总和
未植入 - 0.90±0.19 0.66±0.16 0.44±0.12 2.01±0.30
植入对照 - 1.55±0.37## 0.80±0.17 0.60±0.13# 2.94±0.54##
阳性对照 2.0g 1.13±0.24** 0.62±0.12** 0.45±0.11* 2.20±0.30**
海狗油 6.7 1.45±0.25 0.72±0.14 0.61±0.12 2.76±0.40
13.3 1.25±0.29 0.51±0.13** 0.54±0.20 2.31±0.59*
26.7 1.05±0.12** 0.67±0.17 0.40±0.15** 2.12±0.27**
与未植入对照组比较#P＜0.05；##P＜0.01。
与植入对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01。
3.前列腺各叶干燥重量测定：将秤取湿重后前列腺各叶置玻璃托盘，在45℃烤箱中干燥48小时，然后在电子天平上分别秤重。结果详见表4。
结果表明：植入对照组前列腺各叶干重数值明显高于未植入对照组；阳性对照组和海狗油中、高剂量组在前列腺腹叶、侧叶、背叶及三叶总和的部分干重数值有明显降低，与植入对照组平均值比较，统计学分析具有显著性差异或非常显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。
4.病理组织学的观察与测定：前列腺组织经Bouins液固定48小时，常规制片、HE染色，显微镜下观察可见未植入对照组前列腺腺泡腔、皱壁及上皮细胞正常，胞质内和泡腔内有少量分泌颗粒和分泌物；植入对照组前列腺腺泡腔壁明显扩大，腺皱壁增长，腺柱状上皮细胞肥大、增生；阳性对照组和海狗油高剂量组前列腺增生明显减轻，腺泡腔壁缩小，腺皱壁缩短、稀疏，腺上皮细胞呈立方形，腺泡腔内稀薄分泌物增多；海狗油中、低剂量组前列腺增生也有较明显的减轻，其治疗效果次于高剂量组。详见图1-6(生物显微镜100倍镜下照片)。对每组前列腺标本片用5∶100目镜测微尺在50倍显微镜下，测定20个腺上皮细胞高度和40个腺泡腔直径(横径+竖径÷2)。结果详见表5。
表4 海狗油对干燥后的前列腺重量的影响
组别 剂量 生殖腺系数(x-±SDmg/10g体重)
ml/kg 侧叶 腹叶 背叶 三叶总和
未植入 - 5.1±1.2 4.8±1.5 5.8±1.2 15.7±1.6
植入对照 - 13.8±4.3## 7.2±2.6## 8.2±1.9## 29.2±4.9##
阳性对照 2.0g 6.8±2.1** 4.3±1.6** 6.3±1.5* 17.4±3.2**
海狗油 6.7 11.5±2.1 6.3±2.9 11.4±2.4 29.3±4.8
13.3 9.5±2.8* 6.5±1.5 7.3±2.7 23.3±4.4*
26.7 7.0±1.1** 5.5±1.6 5.6±1.9** 18.1±2.6**
与未植入对照组比较##P＜0.01。
与植入对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01。
表5 海狗油对前列腺组织增生的影响
组别 剂量 前列腺组织测量(x-±SD.um/个)
ml/kg 泡腔直径 腺上皮高度
未植入对照 - 20.5±8.8 5.3±3.5
植入对照 - 44.0±21.5## 18.0±8.1##
阳性对照 2.0g 25.1±9.6** 7.1±5.3**
海狗油 6.7 29.8±11.5** 16.3±7.8
13.3 27.6±15.3** 10.0±5.3**
26.7 24.9±11.0* 9.7±4.0**
与未植入对照组比较##P＜0.01。
与植入对照组比较**P＜0.01。
上述表明：未植入对照组前列腺腺泡腔直径较小，腺上皮细胞未见增高；植入对照组则增加明显，个体数值差别也较大；阳性对照组和海狗油各剂量组在腺泡腔直径和腺上皮细胞高度均不有同程度地缩小，高剂量组的数值已接近未植入对照组；与植入对照组比较，统计学分析具有非常显著性差异(P＜0.01)。
通过以上实验可以看出，海狗油在13.3-26.7ml/kg剂量下，连续灌胃给药5周，对小鼠尿生殖窦植入所致的前列腺增生，可使增高的血清酸性磷酸酶数值降至正常；前列腺各叶湿重系数和前列腺各叶干燥重量有明显的降低；前列腺病理组织学观察及测定认为抗前列腺增生作用明显。本发明的研究结果表明，利用海狗油可以在较大剂量下，有明显的对抗尿生殖窦植入所致小鼠前列腺增生的作用。
附图说明
以下是本发明的附图说明，通过附图说明并结合上述的具体描述，可以更清楚地理解本发明，具体如下：
附图1是本发明所采用的海狗油的紫外吸收谱图；
附图2是本发明所采用的海狗油的红外吸收谱图；
附图3-5是本发明中使用的EPA甲酯、DHA乙酯、DPA甲酯的标准品的气相色谱图；
附图6-7是本发明所采用的海狗油的气相色谱图；
Claims (3)
1.一种主要成份为二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸以及二十二碳六烯酸的海狗油在制备治疗前列腺增生的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的应用为6.7-26.7ml/kg的剂量。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述的应用为13.3-26.7ml/kg的剂量。
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