CN118047728B - 一种氟雷拉纳的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟雷拉纳的制备方法，步骤如下：将化合物6和化合物5在碱作用下，得到化合物11；将化合物11在乙酸酐和4‑二甲氨基吡啶作用下发生脱水反应得到化合物12；将化合物3和金属有机物反应得到金属有机盐，然后与化合物12发生取代反应得到化合物2；将羟胺溶液或者羟胺盐在碱性条件下与化合物2发生关环反应得到化合物1；化合物7与化合物1在催化剂和缩合剂存在下发生缩合反应得到目标化合物氟雷拉纳。本发明的方法反应条件温和，无需特殊的试剂，操作简便，适合工业化生产，所用物料成本低，收率高，极大降低了氟雷拉纳生产成本。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种异噁唑啉类驱虫药氟雷拉纳的合成方法。
背景技术
氟雷拉纳（Fluralaner）是最新上市兽药 Bravecto（ 咀嚼片）的活性物质，一种新的内吸性杀虫剂和杀螨剂，适用于治疗狗身上的虱子及跳蚤。氟雷拉纳于2014年1月首次在欧盟注册，于2014年4月在德国、西班牙、意大利、法国、荷兰及英国上市，此咀嚼片是最早并且是唯一一种能够快速有效杀灭虱子和跳蚤的兽用医疗用品。 2016年7月美国FDA批准了默克公司申请的BRAVECTO®(Fluralaner外用溶液)用于治疗猫和狗身上的跳蚤和扁虱，一次给药有效期长达12周。目前， Fluralaner作为最新一代的兽药，氟雷拉纳咀嚼片已于2019年在中国上市。
2004 年日本的日产化学工业株式会社(Nissan Chemical industries Japan)成功研发合成了异唑啉类的广谱驱虫剂 fluralaner。2013-2014 年科学家对 fluralaner在 GABA的作用位点与机制进行了相关的研究。德国动物卫生创新研究所(MSD AnimalHealth Innovation GMBH Germany )的科研人员通过使用 fluralaner 对狗做了一系列的相关实验，验证了此驱虫剂对狗体外寄生虫的杀虫活性以及对狗自身的毒性等。2014年，fluralaner获得了美国食品与药品监督管理局(Food and Drug AdministrationFDA)的批准，作为动物驱虫药(商品名 BravectoTM)主要在欧州和北美市场进行了销售。现今fluralaner作为动物驱虫药已经进行商品化（ BravectoTM）的生产，主要被应于狗和猫等动物体外寄生虫的防预与治疗。从2013年开始，德国动物卫生创新研究所的科学家就已经展开了一系列关于fluralaner 虫活性的试验研究，通过使用口服喂养的方式研究了fluralaner与溴氰菊酯(ScaliborTM protectorband)等传统的杀虫剂对狗的寄生虫的杀虫效果。实验结果显示，此药物在杀除扁虱与栉头蚤这两种寄生虫时，表现出极好的杀除作用。可以快速高效杀死虱子和跳蚤等这些常见动物寄生虫的药物(BravectoTM)首先由默克(Merk)公司进行了工业化的生产。
目前氟雷拉纳合成工艺主要有以下几种：目前，合成氟雷拉纳异噁唑啉环的方式有两种，第一种是通过1,3-偶极环加成反应制得，第二种是通过分子内的亲核加成制得。由成环方式的不同，导致现有主要两类型的合成路线。
第一种通过1,3-偶极环加成反应的路线主要是4-（（羟基亚氨基）甲基）-2-甲基苯甲酸甲酯在N-氯代丁二酰亚胺条件下氯化后和1,3-二氯-5-（3,3,3-三氟丙基-1-烯-2-基）苯发生行1,3-偶极环加成反应，然后水解、缩合得到氟雷拉纳。该路线最大的问题是原料4-（（羟基亚氨基）甲基）-2-甲基苯甲酸甲酯需要由4-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯经过羟胺肟化得到，但是该原料无商业化供应，且该物料合成成本高；另外该路线1 ,3-偶极环加成反应涉及到氯化工艺，生产具有一定危险性，且该步反应收率偏低，产品纯化困难，不适合大规模商业化生产。
另一种1,3-偶极环加成反应方法主要区别在于，关环反应发生在最后一步，主要有CN 114394946报道以4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯为原料与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐缩合，然后与金属氰化物发生氰基化反应、与盐酸羟胺发生取代反应，然后在N-氯代丁二酰亚胺条件下氯代、最后与1,3-二氯-5-（3,3,3-三氟丙基-1-烯-2-基）苯发生行1,3-偶极环加成反应得到氟雷拉纳，该路线第二步肟化反应收率低，纯化困难，第五步反应环加成反应收率低，产品纯化困难，不利于工业化生产。
第二种是通过分子内的亲核加成制得
专利W02009001942、CN 113896690等报道的合成路线是以2-甲基-4-乙酰基苯甲酸和3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮为原料，分别经过缩合反应，脱水反应，关环反应得到关键中间体4-[（5-3,5-二氯苯基）-5-（三氟甲基）-4,5-二氢-1,2-恶唑-3-基]-2-甲基苯甲酸，最后与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺中间体缩合得到最终产物氟雷拉纳。一方面该路线所用原料2-甲基-4-乙酰基苯甲酸价格昂贵，造成生产成本过高，另一方面该路线关环反应选择性差，杂质含量高，造成该步反应收率低，纯化困难。
该合成路线如果解决起始原料2-甲基-4-乙酰基苯甲酸价格昂贵，使用价格低廉的物料代替，那么对降低氟雷拉纳成本，提高市场竞争力是极大的帮助。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的不足之处，提供一种氟雷拉纳的制备方法，以实现合成路线简短，反应条件温和，操作简便，收率高，成本低，适合工业化生产的目的。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种氟雷拉纳的制备方法，合成路线如下：
其中，R为，的一种；
X为三乙胺阳离子、三甲胺阳离子、二异丙基乙胺阳离子、二环己基胺阳离子、钾离子、钠离子、锂离子的一种；
合成步骤如下：
步骤1，将化合物6和化合物5在碱作用下，得到化合物11；
步骤2，将化合物11在乙酸酐和4-二甲氨基吡啶作用下发生脱水反应得到化合物12；
步骤3，将化合物3和金属有机物反应得到金属有机盐，然后与化合物12发生取代反应得到化合物2；
步骤4，将羟胺溶液或者羟胺盐在碱性条件下与化合物2发生关环反应得到化合物1；
步骤5，化合物7与化合物1在催化剂和缩合剂存在下发生缩合反应得到目标化合物氟雷拉纳。
所述步骤1中，碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、甲醇钠、氢化钠、双三甲基硅基胺基锂的一种；反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、甲基四氢呋喃、甲基环戊醚的一种；反应温度为60至120℃。
所述步骤2中，反应温度为80至90℃，反应时间为6小时。
所述步骤3中，金属有机物先使化合物3成盐，然后再与苯环上的溴发生金属交换成金属溴化物；反应所用溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、甲基环戊烷醚、二氧六环中的一种或者2种；反应温度为-78至25℃。
所述金属有机物为碳链为C1到C4的烷基氯化镁、碳链为C1到C4的烷基溴化镁、双三甲基硅基胺基锂、碳链为C1到C4的烷基锂中的一种或者几种，优选甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁、双三甲基硅基胺基锂、正丁基锂、正己基锂；金属有机化合物用量为1当量到4当量，优选1.5当量到2.5当量。
所述步骤3中，最后在加入添加剂使化合物3和和化合物12发生取代反应得到化合物2；所述添加剂为金属盐，金属盐为锂盐，铈盐、锌盐、镧盐的一种或多种；金属盐优选氯化锂、氯化铈、三氟甲磺酸锌、氯化镧、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸铈、三氟甲磺酸镧的一种或多种。金属盐用量为0.1当量到2当量，优选0.5当量到1.5当量。
所述步骤4中，反应中通过加入碱使反应液成碱性条件，其中碱能够和化合物2成羧酸盐，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺的一种；反应结束后化合物1以羧酸盐的形式析出固体，化合物1的羧酸盐为三乙胺盐、三甲胺盐、二异丙基乙胺盐、二环己基胺盐、钾盐、钠盐、锂盐的一种；反应所用溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯中的一种。
所述步骤5中，缩合反应所用溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸异丙酯、异丙醇、乙腈、N、N-二甲基甲酰胺中的一种，或上述溶剂的任意一种和水的混合。
所述步骤5中，缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,催化剂为1-羟基苯并三唑，化合物1以羧酸盐的形式与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐在溶剂中中和后发生缩合反应生成氟雷拉纳。
有益效果：
本发明的一种氟雷拉纳的制备方法，具有以下优点：
（1）替代了原有合成路线使用到的昂贵原料2-甲基-4-乙酰基苯甲酸，降低了合成原料成本；
（2）关环使用四氢呋喃、甲基四氢呋喃或者乙酸异丙酯作为反应溶剂，解决了关环反应现有技术在甲苯或者乙醇做溶剂条件下，关环杂质高、转换不完全、收率低等难题。反应结束后通过在使化合物1以有机盐或者碱金属盐形式析出，解决了原有技术纯化困难的问题，得到99.5%以上的高纯度化合物1，有利于提升氟雷拉纳的产品质量；
（3）在由化合物1合成氟雷拉纳的过程中，直接使用化合物1的盐和化合物7在缩合剂下发生酰胺缩合反应，省去了现有技术先游离化合物1，然后再加碱缩合。不仅操作繁琐，而且产生大量废固，不利于环保。同时这样直接缩合反应转化率很高，达到99%以上，收率也达到95%以上；
综上，本发明的制备方法优势在于：反应条件温和，无需特殊的试剂，操作简便，适合工业化生产，所用物料成本低，收率高，极大降低了氟雷拉纳生产成本；最终产品氟雷拉纳纯度高，可达99.8％以上。
附图说明
图1实施例1中化合物2的液相检测色谱图；
图2实施例1中化合物1A的液相检测色谱图；
图3实施例1中氟雷拉纳的液相检测色谱图；
图4实施例1中化合物2的核磁谱图1HNMR；
图5实施例1中化合物1A的核磁谱图1HNMR；
图6实施例1中氟雷拉纳的核磁谱图1HNMR。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步的解释。
实施例1
步骤1，合成路线如下：
将2.43g 3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮溶于20ml甲苯中，加入1.55g 三乙胺、0.75g 氢氧化钙和1.55g N-甲氧基-N-甲基乙酰胺, 加热至回流，TLC显示3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮反应完全后停止反应，加入50ml 水萃取分层，有机相用30 ml 5%盐酸、 30 ml 水分别洗一次后 ，浓缩干得到3.5g化合物11A。
步骤2，合成路线如下：
将步骤1中得到到化合物11A 加入30ml 甲苯中，加入1.50g 乙酸酐、1.55g三乙胺和0.25 g 4-二甲氨基吡啶，升温至80-90℃反应6小时后，TLC确认原料转换完全后停止反应。加入20 ml 5%氢氧化钠水溶液室温搅拌1小时后，分液，上层有机层加入20 ml 5% 盐酸搅拌1小时后分液，有机相用50 ml 水洗2次后，分液，用无水硫酸镁干燥有机相后，过滤，浓缩干得到3.3g化合物12A。
步骤3，合成路线如下：
将步骤2中得到到化合物12A加入15ml 无水甲基四氢呋喃搅拌溶清得到12A的甲基四氢呋喃溶液。
将2.15g 4-溴-2-甲基苯甲酸（化合物3）加入30ml 无水甲基四氢呋喃，降温至0-5℃，加入7 ml 异丙基溴化镁（3M/L甲基四氢呋喃溶液 ），室温搅拌2小时后得到溶液滴加到化合物12A的甲基四氢呋喃溶液中，0-5℃反应，TLC显示化合物12A反应完全后，停止反应，加入100ml 5%柠檬酸淬灭反应，分层，有机相用50ml水洗一次，浓缩干后加入甲苯重结晶得到3.0 g 淡黄色固体，即化合物2，HPLC纯度：99.30%，三步总收率75%。
步骤4，合成路线如下：
将步骤3中得到的3.0g 化合物2加入15ml四氢呋喃中，搅拌溶清后，降温至0℃加入1.1 g 盐酸羟胺、1.2g氢氧化钠和1.2g水， 室温反应6小时后，HPLC显示原料转换完全后，停止反应，加入5g 水，搅拌半小时后分层，收集上层有机相，加入20 ml 甲苯后，用50ml水洗2次，有机相减压浓缩除去四氢呋喃后，产品析出，过滤，干燥得到类白色固体3.0 g,即化合物1A，HPLC纯度：99.73%，收率：92%。
步骤5，合成路线如下：
将步骤4中得到的2.80g 化合物1A和1.83g化合物7加入反应瓶中，加入5 ml DMF中，搅拌溶清后，加入0.45g 1-羟基苯并三唑、1.83g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌过夜，反应液滴加入到40ml 冰水中，搅拌1小时后，过滤得到粗品氟雷拉纳， HPLC纯度为98.50%，粗品用乙腈重结晶后得到3.43g 氟雷拉纳， HPLC纯度为99.89%，单杂小于0.10%， 收率：97%。
实施例2
步骤1，合成路线如下：
将24.3g 3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮溶于200 ml甲苯中，加入18.1g N,N-二异丙基乙胺、7.5g 氢氧化钙和15.5 g 4-乙酰基吗啉, 加热至90-100℃，TLC显示3',5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮反应完全后停止反应，加入500ml 水萃取分层，有机相用300ml 5%盐酸、 300 ml 水分别洗一次后 ，浓缩干得到37.2g化合物11B，直接用于下一步反应。
步骤2，合成路线如下：
将步骤1中得到到化合物11B 加入300 ml 甲苯中，加入15.0g 乙酸酐、15.5g 三乙胺和2.5 g 4-二甲氨基吡啶，升温至80-90℃反应6小时后，TLC确认原料转换完全后停止反应。加入200 ml 5%氢氧化钠水溶液室温搅拌1小时后，分液，上层有机层加入200 ml 5%盐酸搅拌1小时后分液，有机相用500 ml 水洗2次后，分液，用无水硫酸镁干燥有机相后，过滤，浓缩干得到35.0 g化合物12B。
步骤3，合成路线如下：
将步骤2中得到到化合物12B加入150 ml 无水甲基四氢呋喃搅拌溶清得到12B的甲基四氢呋喃溶液。
将22.6g 4-溴-2-甲基苯甲酸（化合物3）加入300 ml 无水甲基四氢呋喃，降温至0-5℃，加入70 ml 异丙基溴化镁（3M/L甲基四氢呋喃溶液 ）和5.2g无水氯化铈，室温搅拌2小时后得到溶液滴加到化合物12B的四氢呋喃溶液中，0-5℃反应，TLC显示化合物12B反应完全后，停止反应，加入1000 ml 5%柠檬酸淬灭反应，分层，有机相用500 ml水洗一次，浓缩干后加入甲苯重结晶得到32.1 g 淡黄色固体，即化合物2，三步总收率80%。
步骤4，合成路线如下：
将步骤3中得到的32.1g 化合物2加入300 ml乙醇中，搅拌溶清后，降温至0℃加入16.0g三乙胺、10.5g 50%羟胺水溶液和30 g水， 室温反应6小时后，HPLC显示原料转换完全后，停止反应，加入300ml水，减压蒸馏除去乙醇，产品析出，过滤，干燥得到类白色固体37.5g, 即化合物1B，HPLC纯度为99.12%，收率：90%
步骤5，合成路线如下：
将步骤4中得到的37.5 g 化合物1B和16.6g化合物7加入反应瓶中，加入200 ml 乙腈和40ml水中，搅拌溶清后，加入2.0 g 1-羟基苯并三唑、16.7g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌过夜后，降温到0-10℃，向反应液中加入到400ml 水，搅拌2小时后，过滤得到粗品氟雷拉纳， HPLC纯度为98. 0%，粗品用异丙醇重结晶后得到38.2g 氟雷拉纳， HPLC纯度为99.80%，单杂小于0.10%，收率：95%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：合成路线如下：
其中，R为，的一种；
X为三乙胺阳离子、三甲胺阳离子、二异丙基乙胺阳离子、二环己基胺阳离子、钾离子、钠离子、锂离子的一种；
合成步骤如下：
步骤1，将化合物6和化合物5在碱作用下，得到化合物11；
步骤2，将化合物11在乙酸酐和4-二甲氨基吡啶作用下发生脱水反应得到化合物12；
步骤3，将化合物3和金属有机物反应得到金属有机盐，然后与化合物12发生取代反应得到化合物2；
其中，金属有机物先使化合物3成盐，然后再与苯环上的溴发生金属交换成金属溴化物；反应所用溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、甲基环戊烷醚、二氧六环中的一种或者2种；反应温度为-78至25℃；所述金属有机物为碳链为C1到C4的烷基氯化镁、碳链为C1到C4的烷基溴化镁、双三甲基硅基胺基锂、碳链为C1到C4的烷基锂中的一种或者几种；金属有机化合物用量为1当量到4当量；
最后再加入添加剂使化合物3和和化合物12发生取代反应得到化合物2；所述添加剂为金属盐，金属盐为锂盐，铈盐、锌盐、镧盐的一种或多种；金属盐用量为0.1当量到2当量；
步骤4，将羟胺溶液或者羟胺盐在碱性条件下与化合物2发生关环反应得到化合物1；
步骤5，化合物7与化合物1在催化剂和缩合剂存在下发生缩合反应得到目标化合物氟雷拉纳。
2.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、甲醇钠、氢化钠、双三甲基硅基胺基锂的一种；反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、甲基四氢呋喃、甲基环戊醚的一种；反应温度为60至120℃。
3.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，反应温度为80至90℃，反应时间为6小时。
4.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述金属盐为氯化锂、氯化铈、三氟甲磺酸锌、氯化镧、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸铈、三氟甲磺酸镧的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述步骤4中，反应中通过加入碱使反应液成碱性条件，其中碱能够和化合物2成羧酸盐，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺的一种；反应结束后化合物1以羧酸盐的形式析出固体，化合物1的羧酸盐为三乙胺盐、三甲胺盐、二异丙基乙胺盐、二环己基胺盐、钾盐、钠盐、锂盐的一种；反应所用溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述步骤5中，缩合反应所用溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸异丙酯、异丙醇、乙腈、N、N-二甲基甲酰胺中的一种，或上述溶剂的任意一种和水的混合。
7.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述步骤5中，缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,催化剂为1-羟基苯并三唑，化合物1以羧酸盐的形式与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐在溶剂中中和后发生缩合反应生成氟雷拉纳。
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