CN118033017A - 一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法 - Google Patents
一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化学药物分析技术领域，且公开了一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，采用高效液相色谱法测定，包括以下步骤：S1：供试品溶液：取适量的氨基甲酸苄酯样品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，且通过离心方法去除不溶性杂质；S2：对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用甲醇稀释制成每1ml中约含2.5μg的溶液。该磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，通过提供的方法主要是通过筛选色谱柱，调节流动相比例和洗脱梯度解决主峰与相邻杂质之间难分离的问题；杂质TD3‑B‑B、杂质TD3‑B‑C和主成分TD3‑B是同分异构体，在色谱分析中较难分离开；五氟苯基将含氟基团引入键合相中，使溶质‑固定相互作用发生变化。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物分析技术领域，具体为一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法。
背景技术
磷酸特地唑胺由Cubist制药公司开发，是一种恶唑烷酮类抗菌素，适用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤组织感染。
氨基甲酸苄酯作为磷酸特地唑胺合成工艺中关键的起始物料，其质量直接影响到最终产品磷酸特地唑胺的疗效，在药物合成过程中，起始物料的纯度、有关物质的含量以及化学稳定性都是影响最终产品质量的重要因素。
经检索，根据中国专利号为“CN115248261A”的发明中公开的一种磷酸特地唑胺原料药中有关物质的HPLC分析检测方法，该一种磷酸特地唑胺原料药中有关物质的检测方法，所述检测方法采用高效液相色谱法检测，色谱条件包括：色谱柱的固定相用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂，以pH8.0～9.0的磷酸盐为流动相A，以乙腈为流动相B实施洗脱，对磷酸特地唑胺及其杂质实施检测；本发明提供的检测方法能够实现主成分与14种已知杂质之间的有效分离，且专属性强、重现性好、准确度高。
但磷酸特地唑胺中有关物质的分析测定的难点在于生产和贮藏过程中引入的多种杂质与主成分极性相近，难以分离，且磷酸特地唑胺的溶解性存在pH值依赖性，在低pH值难溶解，高pH值易溶解，在水及普通有机试剂中溶解度不高；目前，公开的以氨基甲酸苄酯为起始物料的磷酸特地唑胺合成工艺，均没有关于氨基甲酸苄酯的研究及杂质分析测定方法，因此提出一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法来解决上述所提到的问题。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，通过调整流动相，洗脱梯度，检测波长，色谱柱等解决氨基甲酸苄酯杂质难分离的问题。
(二)技术方案
为实现上述解决组分间难分离目的，本发明提供如下技术方案：一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，采用高效液相色谱法测定，包括以下步骤：
S1：供试品溶液：取适量的氨基甲酸苄酯样品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，且通过离心方法去除不溶性杂质；
S2：对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用甲醇稀释制成每1ml中约含2.5μg的溶液；
S3：系统适用性溶液：取TD3-B对照品、TD3-C对照品、TD3-B-A对照品、TD3-B-B对照品、TD3-B-C对照品和TD3-B-D对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含TD3-B0.5mg，TD3-C、TD3-B-A、TD3-B-B、TD3-B-C与TD3-B-D各1.0μg的溶液；
S4：色谱条件：使用五氟苯基硅烷键合硅胶填充剂的色谱柱(如WelchUltimatePFP，规格为4.6mm×250mm，粒径为5μm)；流动相A为水，流动相B为乙腈，按照下表的梯度洗脱程序进行；
S5：系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为TD3-C峰、TD3-B-A峰、TD3-B-B峰、TD3-B-C峰、TD3-B峰与TD3-B-D峰，TD3-B-C峰与TD3-B峰间的分离度应符合要求；
S6：测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；
S7：限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，TD3-C峰、TD3-B-A峰、TD3-B-B峰、TD3-B-C峰与TD3-B-D峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.2％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
优选的，在S3所述中从每个对照品取出适量的溶剂，加入甲醇并搅拌均匀，其目的可以帮助它们在溶液中均匀分散。
优选的，所述在S4中流流速设定为每分钟1.0ml；柱温维持在30℃；检测波长为230nm；进样体积为20μl。
优选的，在S5中所述分离度是衡量两个相邻峰之间分离程度的指标，其计算公式为
优选的，在S7中所述在色谱图中，除了主成分峰之外出现的其他峰通常被视为杂质峰，这些杂质可能是原料、生产过程中产生的副产品、降解产物或污染物。
优选的，在S7中所述对照溶液主峰是指包含主要活性成分的峰，其面积代表了该成分的预期浓度，这个主峰用作比较基准，以评估供试品溶液中杂质的水平。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，具备以下有益效果：
1、该磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，通过提供的方法主要是通过筛选色谱柱，调节流动相比例和洗脱梯度解决主峰与相邻杂质之间难分离的问题；杂质TD3-B-B、杂质TD3-B-C和主成分TD3-B是同分异构体，在色谱分析中较难分离开；五氟苯基将含氟基团引入键合相中，使溶质-固定相相互作用发生了显著变化，提供与C18不同的选择性；苯环上的氟原子增强键合相和分析物之间的π-π相互作用，从而提高了对分析物的保留和选择性；且使用含氟基团键合相，对取代位置不同的卤代混合物有较强的保留和极佳的选择性，这将实现对卤化物位置异构体的保留和选择性，所以，选择五氟苯基柱对杂质TD3-B-B、杂质TD3-B-C和TD3-B主成分这些同分异构体有较好的分离效果；同时根据组分的理化特性，选择溶解性较好，洗脱效果较好的乙腈-水流动相体系，根据组分间的极性微小差异，使用合理的梯度进行洗脱。
2、该磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，通过采用高效液相色谱法，结合系统适用性溶液和对照溶液的使用，可以准确测定氨基甲酸苄酯中的有关物质含量；通过特定的色谱条件和系统适用性要求，确保了目标物质与有关物质的有效分离，提高了分析的特异性；使用230nm的检测波长和梯度洗脱程序，增强了对低浓度有关物质的检测能力，提高了分析的灵敏度；且同时通过精密量取供试品溶液和对照溶液，以及维持恒定的柱温和流速，确保了分析结果的重复性和稳定性；以及通过设定明确的限度标准，为氨基甲酸苄酯的质量控制提供了严格的参考依据，有助于保证磷酸特地唑胺的疗效和安全性；且在整个分析过程中操作简便，易于实施，同时使用甲醇作为溶剂和稀释剂，以及优化的色谱条件，有助于降低分析成本，提高成本效益。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，采用高效液相色谱法测定，包括以下步骤：
S1：供试品溶液：取适量的氨基甲酸苄酯样品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，且通过离心方法去除不溶性杂质；
S2：对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用甲醇稀释制成每1ml中约含2.5μg的溶液；
S3：系统适用性溶液：取TD3-B对照品、TD3-C对照品、TD3-B-A对照品、TD3-B-B对照品、TD3-B-C对照品和TD3-B-D对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含TD3-B0.5mg，TD3-C、TD3-B-A、TD3-B-B、TD3-B-C与TD3-B-D各1.0μg的溶液；
S4：色谱条件：使用五氟苯基硅烷键合硅胶填充剂的色谱柱(如WelchUltimatePFP，规格为4.6mm×250mm，粒径为5μm)；流动相A为水，流动相B为乙腈，按照下表的梯度洗脱程序进行；流速设定为每分钟1.0ml；柱温维持在30℃；检测波长为230nm；进样体积为20μl；
S5：系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为TD3-C峰、TD3-B-A峰、TD3-B-B峰、TD3-B-C峰、TD3-B峰与TD3-B-D峰，TD3-B-C峰与TD3-B峰间的分离度应符合要求；
S6：测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；
S7：限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，TD3-C峰、TD3-B-A峰、TD3-B-B峰、TD3-B-C峰与TD3-B-D峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.2％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
实施例二
有关物质分析方法专属性验证，如下：
1、专属性考察
磷酸特地唑胺固态在强酸(1mol/L盐酸溶液)、强碱(0.2mol/L氢氧化钠溶液)、氧化(3wt％过氧化氢溶液)、高温(60℃±2℃)和光照(照度：5000Lux±500Lux，近紫外：90μW/cm2)，及供试品溶液(磷酸特地唑胺浓度0.5mg/mL)在高温(60℃水浴)条件下进行强制降解试验，考察方法专属性。结果见下表1。
1：固定光照破坏：取磷酸特地唑胺在日光灯照度5000Lx±500Lx和紫外灯90μw/cm2±5μw/cm2下照射12天后取出，精密称取25mg，置于50mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，得到磷酸特地唑胺固态光照破坏供试品溶液。
2：固态高温破坏：取磷酸特地唑胺在60℃条件下放置10天后取出，精密称取25mg，置于50mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，得到磷酸特地唑胺固态高温破坏供试品溶液。
3：固态高湿破坏：取磷酸特地唑胺在90％RH(25℃±2℃)条件下放置10天后取出，精密称取25mg，置于50mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，得到磷酸特地唑胺固态高温破坏供试品溶液。
4：液体光照破坏：取磷酸特地唑胺在日光灯照度5000Lx±500Lx和紫外灯90μw/cm2±5μw/cm2下照射12天后取出，精密称取25mg，置于50mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，得到磷酸特地唑胺固态光照破坏供试品溶液。
5：液体高温破坏：取磷酸特地唑胺在60℃水浴24小时取出，精密称取25mg，置于50mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，得到磷酸特地唑胺固态高温破坏供试品溶液。
6：氧化破坏；取磷酸特地唑胺在30％双氧水1ml，室温24小时取出，精密称取25mg，置于50mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，得到磷酸特地唑胺固态高温破坏供试品溶液。
7：酸破坏：取磷酸特地唑胺在1mol/L盐酸溶液1ml，室温24小时取出，精密称取25mg，置于50mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，得到磷酸特地唑胺固态高温破坏供试品溶液。
8：碱破坏：取磷酸特地唑胺在1mol/L氢氧化钠溶液1ml，室温放置1小时取出，精密称取25mg，置于50mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，得到磷酸特地唑胺固态高温破坏供试品溶液。
表1专属性强制降解结果
破坏条件降解率主峰与相邻杂质的分离度主峰纯度质量平衡固态光照破坏0.15％5.10.99599.9％固态高温破坏0.05％5.00.99799.7％固态高湿破坏0.05％5.10.99799.5％液体光照破坏0.05％5.00.99699.7％液体高温破坏5.0％5.20.99498.8％氧化破坏0.43％5.10.99599.3％强酸破坏0.34％5.00.99699.4％强碱破坏8.9％4.90.993100.4％。
注：质量平衡＝(降解样品总峰面积/降解样品浓度)/(未降解样品总峰面积/未降解样品浓度)。
由表1可知，本发明方法进行强制降解试验(酸、碱、氧化、高温、高湿、光照)，结果表明各破坏条件下空白溶液对样品测定无干扰，各破坏条件下降解样品主峰纯度角均小于纯度阈值，主峰与相邻杂质间分离度均大于1.5，各破坏条件下降解样品相对未破坏样品的质量平衡均在95.0％～105.0％之间，方法专属性良好。
2、方法准确度考察
通过测定杂质加标溶液的回收率来验证，考察限度浓度25％～150％区间，测定4个浓度水平(相对限度浓度25％，相对限度浓度50％，相对限度浓度100％和相对限度浓度150％)，每个水平各测定3份，各杂质回收率均在80％～120％之间，9份供试品回收率的RSD均小于10％。结果见下表2。
为了计算各杂质的回收率，我们需要使用以下公式：
回收率(％)＝(加入了测得量-本底量)×100
表2准确度结果
3、方法精密度考察
通过测定6份杂质100％限度加标溶液中各杂质含量与杂质总量作为重复性试验；在不同日期，由不同实验人员，使用不同仪器，以相同的样品配制方法重新配制6份100％水平加标溶液，依法进样检测，作为中间精密度试验，以此评估方法精密度。结果表明，方法精密度良好。结果见下表3。
表3方法精密度考察结果
通过以上的数据表面本发明方法验证各参数均符合行业标准，灵敏度高、分析时间短、专属性强、准确度和精密度较好、方法可重复性强，可满足样品检测需求。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，其特征在于：采用高效液相色谱法测定，包括以下步骤：
S1：供试品溶液：取适量的氨基甲酸苄酯样品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，且通过离心方法去除不溶性杂质；
S2：对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用甲醇稀释制成每1ml中约含2.5μg的溶液；
S3：系统适用性溶液：取TD3-B对照品、TD3-C对照品、TD3-B-A对照品、TD3-B-B对照品、TD3-B-C对照品和TD3-B-D对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含TD3-B0.5mg，TD3-C、TD3-B-A、TD3-B-B、TD3-B-C与TD3-B-D各1.0μg的溶液；
S4：色谱条件：使用五氟苯基硅烷键合硅胶填充剂的色谱柱(如WelchUltimatePFP，规格为4.6mm×250mm，粒径为5μm)；流动相A为水，流动相B为乙腈，按照下表的梯度洗脱程序进行；
S5：系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为TD3-C峰、TD3-B-A峰、TD3-B-B峰、TD3-B-C峰、TD3-B峰与TD3-B-D峰，TD3-B-C峰与TD3-B峰间的分离度应符合要求；
S6：测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；
S7：限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，TD3-C峰、TD3-B-A峰、TD3-B-B峰、TD3-B-C峰与TD3-B-D峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.2％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
2.根据权利要求1所述的一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，其特征在于：在S3所述中从每个对照品取出适量的溶剂，加入甲醇并搅拌均匀，其目的可以帮助它们在溶液中均匀分散。
3.根据权利要求1所述的一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，其特征在于：所述在S4中流流速设定为每分钟1.0ml；柱温维持在30℃；检测波长为230nm；进样体积为20μl。
4.根据权利要求1所述的一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，其特征在于：在S5中所述分离度是衡量两个相邻峰之间分离程度的指标，其计算公式为
5.根据权利要求1所述的一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，其特征在于：在S7中所述在色谱图中，除了主成分峰之外出现的其他峰通常被视为杂质峰，这些杂质可能是原料、生产过程中产生的副产品、降解产物或污染物。
6.根据权利要求1所述的一种磷酸特地唑胺起始物料氨基甲酸苄酯有关物质分析方法，其特征在于：在S7中所述对照溶液主峰是指包含主要活性成分的峰，其面积代表了该成分的预期浓度，这个主峰用作比较基准，以评估供试品溶液中杂质的水平。
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