CN117946095A - 一类活性氧激活的吲哚美辛前药化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类可由活性氧物种激活的，以释放吲哚美辛为目的的前药化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有式Ι所示的结构。该类前药可被活性氧激活，释放出药物吲哚美辛。本发明还提供了制备所述化合物的方法。所述化合物可以用于制备治疗氧化应激相关疾病的药物，也可以用于美容与健康保健。本发明提供的化合物对活性氧响应性能良好，响应时间较快，并且可以在比较大的pH范围内工作，适用范围较广。
Description
技术领域
本发明属于化学生物学技术领域，具体涉及到一类可由活性氧物种激活的以释放吲哚美辛为目的的前药的制备方法和应用。
技术背景
吲哚美辛是一种非甾体抗炎药，也被称为非类固醇抗炎药。它是一种环氧合酶(Cyclooxygenase，COX)抑制剂，可用于缓解疼痛、减轻发炎和降低体温等。吲哚美辛的结构式中含有羧基，在实际应用时会干扰其溶解行为以及细胞摄取行为。
活性氧物种(reactive oxygen species,ROS)，是疾病区域高表达的常见含氧氧化物，与多种类型的疾病(如关节炎、癌症、神经退行性疾病、肝损伤、肾损伤等氧化应激相关疾病)密切相关。因此，以ROS作为调控因子，构建可以释放吲哚美辛的前药，在相关疾病治疗领域具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明公开了借助前药策略将吲哚美辛修饰为前药并由疾病区域高表达的活性因子激活，来实现吲哚美辛释放的方法。本发明的方法可以大大拓展吲哚美辛应用空间。
本发明的目的是提供一类新的可由活性氧激活的吲哚美辛前药及其药学上可接受的盐，以及该类前药的制备方法和其在溶液中的应用。
根据本申请的一个方面，本发明公开了一类可由活性氧激活的吲哚美辛前药化合物，所述前药化合物具有式Ι所示的结构：
其中R为可与活性氧响应的结构单元。
根据本申请的某些实施方式，所述可与活性氧响应的结构单元包括还原态亚甲基蓝衍生物、还原态碱性蓝3衍生物、硫苄叉结构衍生物、和苯硼酸/苯硼酸酯衍生物。
根据本申请的某些实施方式，所述式Ι所示的前药化合物选自：
根据本申请的某些实施方式，所述可与活性氧响应的结构单元包括还原态亚甲基蓝衍生物，例如化合物A的R基团。
根据本申请的某些实施方式，所述可与活性氧响应的结构单元包括还原态碱性蓝3衍生物，例如化合物B的R基团。
根据本申请的某些实施方式，所述可与活性氧响应的结构单元包括硫苄叉结构衍生物，例如化合物E的R基团。
根据本申请的某些实施方式，所述可与活性氧响应的结构单元包括苯硼酸衍生物，例如化合物C的R基团。
根据本申请的某些实施方式，所述可与活性氧响应的结构单元包括苯硼酸酯衍生物，例如化合物D的R基团。
根据本申请的一个方面，本发明公开了具有式Ι结构前药化合物的制备方法，所述方法包括：
1)吲哚美辛酰氯的制备：草酰氯与吲哚美辛在非质子溶剂中反应，所述草酰氯与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，反应温度在0～50℃之间，反应时间为30分钟～6小时之间；
2)式I化合物的制备：
a)路线一：化合物Ia与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，碱与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，反应时间在1～10小时，反应温度在0～50℃之间；反应溶剂可以为单独一种非质子溶剂或不同非质子溶剂的混合；
b)路线二：水合肼与吲哚美辛的摩尔比为1:1～10:1，第一反应时间是1～10小时，第一反应温度在0～50℃；反应溶剂可以为单独一种非质子溶剂或不同非质子溶剂的混合；化合物Ib与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，碱与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，第二反应时间在1～10小时，第二反应温度在0～50℃之间。
根据本申请的某些实施方式，吲哚美辛酰氯的制备中，所述非质子溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备中，所述路线一中碱选自有机碱或无机碱，其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)；所述无机碱选自碳酸盐类或碳酸氢盐。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备中，所述路线一中非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备中，所述路线二中碱选自有机碱或无机碱；其中所述有机碱选自三乙胺或二甲氨基吡啶(DMAP)；所述无机碱选自碳酸盐类或碳酸氢盐。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备中，所述路线二中非质子溶剂选自二氯甲烷或四氢呋喃。
根据本申请的某些实施方式，具有式I结构的化合物其制备方法可以采用图示的两种方法制备：吲哚美辛经酰氯化后直接与相应的酰肼反应(路线一)；或者吲哚美辛酰氯先与肼反应再与酰氯反应(路线二)。
其中式I结构的化合物的R为可与活性氧响应的结构单元。所述可与活性氧响应的结构单元包括还原态亚甲基蓝衍生物、还原态碱性蓝3衍生物、硫苄叉结构衍生物、和苯硼酸/苯硼酸酯衍生物。
根据本申请的某些实施方式，具有式Ι结构前药化合物的制备方法包括：
1)吲哚美辛酰氯的制备：草酰氯与吲哚美辛在非质子溶剂中反应，所述草酰氯与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，反应温度在0～50℃之间，反应时间为30分钟～6小时之间。优选非质子溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃；优选草酰氯与吲哚美辛的摩尔比为1.2:1；所述反应温度为0℃。
2)式I化合物的制备：
a)路线一：化合物Ia与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，碱(可以为有机碱如三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)等，也可以为无机碱类如碳酸盐类或碳酸氢盐等)与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，反应时间在1～10小时，反应温度在0～50℃之间；反应溶剂可以为单独一种非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等或不同非质子溶剂的混合；优选化合物Ia与吲哚美辛的摩尔比为1.2:1；
b)路线二：水合肼与吲哚美辛的摩尔比为1:1～10:1；第一反应时间是1～10小时。体系的第一反应温度在0～50℃；反应溶剂可以为单独一种非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等或不同非质子溶剂的混合；然后在非质子溶剂中，化合物Ib与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，碱与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，第二反应时间在1～10小时，第二反应温度在0～50℃之间；优选非质子溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃；优选化合物Ib与吲哚美辛的摩尔比为1.2:1；优选碱选自无机碱，例如碳酸盐类或碳酸氢盐，或者有机碱，例如三乙胺或二甲氨基吡啶(DMAP)。
根据本发明的一个方面，本发明涉及具有式Ι结构化合物与强酸性活性氧具有如下所示的响应机理
具有式Ι结构的化合物与某一种类型的活性氧物种(如次氯酸、过氧化氢等)反应，释放出吲哚美辛以及相应的衍生化合物。前药化合物I与一种或多种特定类型活性氧响应后，吲哚美辛羧基与肼的酰肼键发生断裂，在活性氧高表达区域释放出吲哚美辛和R基团。
根据本发明的一个方面，本发明公开了所述具有式Ι结构的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗氧化应激相关疾病的药物中的用途。
根据本申请的某些实施方式，所述氧化应激相关疾病包括关节炎、癌症、神经退行性疾病、肝损伤、肾损伤。
根据本发明的一个方面，本发明公开了一种美容与健康保健的方法，所述方法给与受试者所述化合物或其药学上可接受的盐。
根据本申请的某些实施方式，所述方法用于非诊断或治疗目的。
根据本申请的某些实施方式，所述方法用于减缓氧化衰老、促进伤口愈合、减少疤痕愈合，用于日常运动保健，减少运动损伤及减轻各种原因导致的运动系统不适感。
根据本发明的一个方面，本发明公开了所述具有式Ι结构的化合物在药物研发和吲哚美辛性能改良等领域的应用。
体外检测溶液的制备与检测步骤如下：将式Ι化合物溶解于有机溶剂(如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺)中，配置成1～5mM的母液，然后稀释到缓冲溶剂中使前药的终浓度为5μM，开展测试时，首先借助荧光光谱仪、吸收光谱仪等评价仅有前药，以及前药加入不同浓度活性氧后的荧光、吸收等性能的变化，以此明确前药的激活行为、响应时间等。借助紫外吸收光谱或高效液相色谱以标准样品作为参照，评价前药与活性氧反应后吲哚美辛的释放行为。
本发明的有益效果
本发明的效果表现在：
(1)本发明首次提出活性氧调控的吲哚美辛前药，并在体外模型中进行了验证；
(2)借助具有式Ι结构的化合物可以将吲哚美辛的活性位点羧基进行封闭，因此可以避免生物体系内其它类型物质对羧基的干扰；
(3)借助具有式Ι结构的化合物可以将吲哚美辛的活性位点羧基进行封闭，使得前药更难携带电荷，因而不容易收到生物体系内带电荷类物质的干扰；
(4)式Ι化合物对活性氧响应性能良好，响应时间较快。
(5)式Ι化合物可以在比较大的pH范围内工作，适用范围较广。
附图说明
图1为本发明涉及的具有式Ι结构的化合物A的1H NMR谱图。
图2为本发明涉及的具有式Ι结构的化合物A的13C NMR谱图。
图3为本发明涉及的具有式Ι结构的化合物A的HRMS谱图。
图4为本发明涉及的具有式Ι结构的化合物A的与次氯酸响应前后的荧光谱图。A的浓度为5μM，次氯酸的浓度为0-20μM(从下到上，分别为0、3、5、10、20μM)激发波长为620nm。
图5为本发明涉及的具有式Ι结构的化合物A与次氯酸响应的动力学曲线(荧光强度为686nm)。A的浓度为5μM，次氯酸的浓度为20μM(首先向体系中加入A，稳定接近30秒后加入次氯酸)。
图6为本发明涉及的具有式Ι结构的化合物A与次氯酸在不同pH溶液中响应前后在664nm处的吸收强度变化。
图7为本发明涉及的具有式Ι结构的化合物A与次氯酸响应后的高效液相图。亚甲基蓝、吲哚美辛和A的浓度均为5μM，次氯酸的浓度为20μM。流动相采用乙腈和水的体系。
具体实施方法
发明详述
定义
吲哚美辛
吲哚美辛(Indomethacin，化学式：C19H16ClNO4；CAS号：53-86-1)是一种非甾体抗炎药(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug，NSAID)，也被称为非类固醇抗炎药。它是一种环氧合酶(Cyclooxygenase，COX)抑制剂，可用于缓解疼痛、减轻发炎和降低体温等。吲哚美辛的结构式中含有羧基，在实际应用时会干扰其溶解行为以及细胞摄取行为。因此，借助前药策略将其修饰为前药并由疾病区域高表达的活性因子激活实现吲哚美辛的释放可以大大拓展其应用空间。
活性氧物种
活性氧物种(reactive oxygen species,ROS)是疾病区域高表达的常见含氧化物，包括次氯酸(HOCl)、过氧化氢(H2O2)、羟基自由基(·OH)等。在某些疾病状态下，机体的生物化学平衡受到破坏，导致了氧化应激的增加，在此过程中会产生过多的活性氧物种，如次氯酸(HOCl)、超氧离子(O2 -)、过氧化氢(H2O2)和羟自由基(·OH)等。因此，ROS与多种类型的疾病(如关节炎、癌症、神经退行性疾病、肝损伤、肾损伤等氧化应激相关疾病)密切相关。
可与活性氧响应的结构单元
可与活性氧响应的结构单元包括还原态亚甲基蓝衍生物、还原态碱性蓝3衍生物、硫苄叉结构衍生物、和苯硼酸/苯硼酸酯衍生物等
氧化应激相关疾病
1)慢性炎症：该前药结构可助于减轻慢性炎症反应，治疗慢性炎症引起的组织损伤；
2)急性炎症性疾病及与之相关的全身性炎症反应：该前药结构可调控与急性炎症病理过程密切相关的系列临床急症。包括且不限于：创伤/多发伤、急性胰腺炎、爆发性肝炎、急性呼吸窘迫症、急性心脑血管病变等；
3)心血管疾病：氧化应激在心血管疾病的发展中起着重要作用，该前药结构可可减少心血管病变的发生和发展；
4)代谢性疾病及其并发症：代谢性疾病(如糖尿病、痛风等)患者易受到氧化应激的影响，该前药结构可可减轻病症并预防/治疗其相关并发症；
5)神经系统疾病：该前药结构可保护神经细胞，减轻神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等的发生和发展密切相关；
6)肿瘤治疗及辅助：该前药结构可提高肿瘤放疗/化疗的效果，减轻放疗和化疗对正常组织的损伤，直接抑制肿瘤的生长和转移；
7)各类临床危重症：该前药结构可用于治疗临床危重症。包括且不限于：
a)心脏病危重症：心肌梗死、心力衰竭、心律失常(如室颤、室速)、心源性休克等；
b)呼吸系统危重症：重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重哮喘、呼吸衰竭等；
c)中枢神经系统危重症：脑卒中、颅脑外伤、颅内出血、脑水肿、癫痫状态、严重中毒等；
d)肾脏危重症：急性肾衰竭、肾盂肾炎、肾小球肾炎等；
e)消化系统危重症：急性胰腺炎、消化道出血、肠梗阻、重症肝炎等；
f)血液系统危重症：严重贫血、凝血功能障碍、败血症、重症感染等；
g)内分泌系统危重症：糖尿病酮症酸中毒、甲状腺危象等；
h)外伤危重症：多发伤、严重创伤、大面积烧伤等；
i)感染性疾病危重症：重症肺炎、败血症、脑膜炎、敗血性休克等；
j)全身性危重症：多器官功能衰竭、休克、多脏器损伤等。
本发明公开了所述具有式Ι结构的前药化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗氧化应激相关疾病的药物中的用途。
根据本申请的某些实施方式，所述氧化应激相关疾病包括关节炎、癌症、神经退行性疾病、肝损伤、肾损伤。
根据本申请的某些实施方式，所述氧化应激相关疾病包括：
8)慢性炎症：该前药结构可助于减轻慢性炎症反应，治疗慢性炎症引起的组织损伤；
9)急性炎症性疾病及与之相关的全身性炎症反应：该前药结构可调控与急性炎症病理过程密切相关的系列临床急症。包括且不限于：创伤/多发伤、急性胰腺炎、爆发性肝炎、急性呼吸窘迫症、急性心脑血管病变等；
10)心血管疾病：氧化应激在心血管疾病的发展中起着重要作用，该前药结构可可减少心血管病变的发生和发展；
11)代谢性疾病及其并发症：代谢性疾病(如糖尿病、痛风等)患者易受到氧化应激的影响，该前药结构可可减轻病症并预防/治疗其相关并发症；
12)神经系统疾病：该前药结构可保护神经细胞，减轻神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等的发生和发展密切相关；
13)肿瘤治疗及辅助：该前药结构可提高肿瘤放疗/化疗的效果，减轻放疗和化疗对正常组织的损伤，直接抑制肿瘤的生长和转移；
14)各类临床危重症：该前药结构可用于治疗临床危重症。包括且不限于：
a)心脏病危重症：心肌梗死、心力衰竭、心律失常(如室颤、室速)、心源性休克等；
b)呼吸系统危重症：重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重哮喘、呼吸衰竭等；
c)中枢神经系统危重症：脑卒中、颅脑外伤、颅内出血、脑水肿、癫痫状态、严重中毒等；
d)肾脏危重症：急性肾衰竭、肾盂肾炎、肾小球肾炎等；
e)消化系统危重症：急性胰腺炎、消化道出血、肠梗阻、重症肝炎等；
f)血液系统危重症：严重贫血、凝血功能障碍、败血症、重症感染等；
g)内分泌系统危重症：糖尿病酮症酸中毒、甲状腺危象等；
h)外伤危重症：多发伤、严重创伤、大面积烧伤等；
i)感染性疾病危重症：重症肺炎、败血症、脑膜炎、敗血性休克等；
j)全身性危重症：多器官功能衰竭、休克、多脏器损伤等。
式Ι结构的前药化合物
根据本申请的一个方面，本发明公开了一类可由活性氧激活的吲哚美辛前药化合物及其药学上可接受的盐，所述前药化合物具有式Ι所示的结构：
其中R为可与活性氧响应的结构单元。
根据本申请的某些实施方式，所述可与活性氧响应的结构单元包括还原态亚甲基蓝衍生物、还原态碱性蓝3衍生物、硫苄叉结构衍生物、和苯硼酸/苯硼酸酯衍生物等。
根据本申请的某些实施方式，所述式Ι所示的前药化合物选自：
根据本申请的某些实施方式，所述可与活性氧响应的结构单元包括还原态亚甲基蓝衍生物，例如化合物A的R基团。
根据本申请的某些实施方式，所述可与活性氧响应的结构单元包括还原态碱性蓝3衍生物，例如化合物B的R基团。
根据本申请的某些实施方式，所述可与活性氧响应的结构单元包括硫苄叉结构衍生物，例如化合物E的R基团。
根据本申请的某些实施方式，所述可与活性氧响应的结构单元包括苯硼酸衍生物，例如化合物C的R基团。
根据本申请的某些实施方式，所述可与活性氧响应的结构单元包括苯硼酸酯衍生物，例如化合物D的R基团。
所述式(Ι)前药化合物的制备方法
根据本申请的一个方面，本发明公开了制备所述化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
1)吲哚美辛酰氯的制备：草酰氯与吲哚美辛在非质子溶剂中反应，所述草酰氯与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，反应温度在0～50℃之间，反应时间为30分钟～6小时之间；
2)式I化合物的制备：
a)路线一：化合物Ia与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，碱与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，反应时间在1～10小时，反应温度在0～50℃之间；反应溶剂可以为单独一种非质子溶剂或不同非质子溶剂的混合；
b)路线二：水合肼与吲哚美辛的摩尔比为1:1～10:1，第一反应时间是1～10小时，第一反应温度在0～50℃；反应溶剂可以为单独一种非质子溶剂或不同非质子溶剂的混合；化合物Ib与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，碱与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，第二反应时间在1～10小时，第二反应温度在0～50℃之间。
根据本申请的某些实施方式，吲哚美辛酰氯的制备中，所述非质子溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备中，所述路线一中碱选自有机碱或无机碱，其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)；所述无机碱选自碳酸盐类或碳酸氢盐等。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备中，所述路线一中非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备中，所述路线二中碱选自有机碱或无机碱；其中所述有机碱选自三乙胺或二甲氨基吡啶(DMAP)；所述无机碱选自碳酸盐类或碳酸氢盐。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备中，所述路线二中非质子溶剂选自二氯甲烷或四氢呋喃。
根据本申请的一个方面，本发明公开了具有式Ι结构前药化合物的制备方法，所述方法包括：
具有式I结构的化合物其制备方法可以采用图示的两种方法制备：吲哚美辛经酰氯化后直接与相应的酰肼反应(路线一)；或者吲哚美辛酰氯先与肼反应再与酰氯反应(路线二)。其中式I结构的化合物的R为可与活性氧响应的结构单元。所述可与活性氧响应的结构单元包括还原态亚甲基蓝衍生物、还原态碱性蓝3衍生物、硫苄叉结构衍生物、和苯硼酸/苯硼酸酯衍生物。
根据本申请的某些实施方式，具有式Ι结构前药化合物的制备方法包括：
1)吲哚美辛酰氯的制备：草酰氯与吲哚美辛在非质子溶剂中反应，所述草酰氯与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，所述反应温度在0～50℃之间；优选非质子溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃；优选草酰氯与吲哚美辛的摩尔比为1.2:1；所述反应温度为0℃，反应时间在1～10小时。
2)式I化合物的制备：
a)路线一：化合物Ia与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，碱与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，反应时间在1～10小时，反应温度在0～50℃之间；优选化合物Ia与吲哚美辛的摩尔比为1.2:1；碱可以为有机碱如三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)等，也可以为无机碱类如碳酸盐类或碳酸氢盐等；反应溶剂可以为单独一种非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等或不同非质子溶剂的混合。
b)路线二：水合肼与吲哚美辛的摩尔比为1:1～10:1；第一反应时间是1～10小时，第一反应温度在0～50℃；然后在非质子溶剂中，化合物Ib与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，碱与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，第二反应时间在1～10小时，第二反应温度在0～50℃之间；反应溶剂可以为单独一种非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等或不同非质子溶剂的混合，优选非质子溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃；优选化合物Ib与吲哚美辛的摩尔比为1.2:1；碱可以为有机碱如三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)等，
也可以为无机碱类如碳酸盐类或碳酸氢盐等。
根据本申请的某些实施方式，吲哚美辛酰氯的制备中，所述草酰氯与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，例如1:1～3:1、2:1～5:1或1.2:1～4:1。根据本申请的某些实施方式，吲哚美辛酰氯的制备中，所述草酰氯与吲哚美辛的摩尔比为1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、2:1、1.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。
根据本申请的某些实施方式，吲哚美辛酰氯的制备中，所述反应温度在0～50℃之间，例如0～40℃、0～30℃、0～20℃、0～10℃、10～50℃、10～40℃、10～30℃、10～20℃、20～50℃、20～40℃、20～30℃、30～50℃、30～40℃或40～50℃。根据本申请的某些实施方式，吲哚美辛酰氯的制备中，所述反应温度是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃。
根据本申请的某些实施方式，吲哚美辛酰氯的制备中，所述反应时间在1～10小时，例如1～8小时、1～6小时、1～3小时、3～10小时、3～8小时、3～6小时、6～10小时、6～8小时或8～10小时。根据本申请的某些实施方式，吲哚美辛酰氯的制备中，所述反应时间是1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时或10小时。
根据本申请的某些实施方式，吲哚美辛酰氯的制备中，所述非质子溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线一中，所述化合物Ia与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，例如1:1～3:1、2:1～5:1或1.2:1～4:1。根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线一中，所述化合物Ia与吲哚美辛的摩尔比为1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、2:1、1.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线一中，所述反应温度在0～50℃之间，例如0～40℃、0～30℃、0～20℃、0～10℃、10～50℃、10～40℃、10～30℃、10～20℃、20～50℃、20～40℃、20～30℃、30～50℃、30～40℃或40～50℃。根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线一中，所述反应温度是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线一中，所述反应时间是1～10小时，例如1～8小时、1～6小时、1～3小时、3～10小时、3～8小时、3～6小时、6～10小时、6～8小时或8～10小时。根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线一中，所述反应时间是1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时或10小时。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线一中，所述碱选自有机碱或无机碱，其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)；所述无机碱选自碳酸盐类或碳酸氢盐等。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线一中，所述非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述水合肼与吲哚美辛的摩尔比为1:1～10:1，例如1:1～8:1、1:1～6:1、1:1～4:1、1:1～2:1、2:1～10:1、2:1～8:1、2:1～6:1、2:1～4:1、4:1～10:1、4:1～8:1、4:1～6:1、6:1～10:1、6:1～8:1或8:1～10:1。根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述水合肼与吲哚美辛的摩尔比为1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述第一反应时间是1～10小时，例如1～8小时、1～6小时、1～3小时、3～10小时、3～8小时、3～6小时、6～10小时、6～8小时或8～10小时。根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述第一反应时间是1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时或10小时。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述第一反应温度在0～50℃之间，例如0～40℃、0～30℃、0～20℃、0～10℃、10～50℃、10～40℃、10～30℃、10～20℃、20～50℃、20～40℃、20～30℃、30～50℃、30～40℃或40～50℃。根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述第一反应温度是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述化合物Ib与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，例如1:1～3:1、2:1～5:1或1.2:1～4:1。根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述化合物Ib与吲哚美辛的摩尔比为1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、2:1、1.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述第二反应时间是1～10小时，例如1～8小时、1～6小时、1～3小时、3～10小时、3～8小时、3～6小时、6～10小时、6～8小时或8～10小时。根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述第二反应时间是1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时或10小时。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述第二反应温度在0～50℃之间，例如0～40℃、0～30℃、0～20℃、0～10℃、10～50℃、10～40℃、10～30℃、10～20℃、20～50℃、20～40℃、20～30℃、30～50℃、30～40℃或40～50℃。根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述第二反应温度是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述碱选自有机碱或无机碱；其中所述有机碱选自三乙胺或二甲氨基吡啶(DMAP)；所述无机碱选自碳酸盐类或碳酸氢盐。
根据本申请的某些实施方式，式I化合物的制备的路线二中，所述非质子溶剂选自二氯甲烷或四氢呋喃。
根据本申请的某些实施方式，具有式Ι结构前药化合物的制备方法包括：
1)吲哚美辛酰氯的制备：草酰氯与吲哚美辛在非质子溶剂中反应，所述草酰氯与吲哚美辛的摩尔比为1.2:1，所述反应温度是0℃；所述非质子溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃；反应时间0.5～10小时。
2)式I化合物的制备：
a)路线一：化合物Ia与吲哚美辛的摩尔比为1.2:1，碱与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，反应时间在1～10小时，反应温度在0～50℃之间；碱可以为有机碱如三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)等，也可以为无机盐类如碳酸盐类或碳酸氢盐等；反应溶剂可以为单独一种非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等或不同非质子溶剂的混合。
b)路线二：水合肼与吲哚美辛的摩尔比为1:1～10:1；第一反应时间是1～10小时，第一反应温度在0～50℃；然后在非质子溶剂中，化合物Ib与吲哚美辛的摩尔比为1.2:1，碱与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，第二反应时间在1～10小时，第二反应温度在0～50℃之间；其中，反应溶剂可以为单独一种非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等或不同非质子溶剂的混合；碱选自无机碱，例如碳酸盐类或碳酸氢盐，或者有机碱，例如三乙胺或二甲氨基吡啶(DMAP)。
治病方法和制药用途
根据本申请的一个方面，本申请提供了所述式(Ι)化合物用于治疗氧化应激相关疾病的方法。
根据本申请的某些实施方式，所述氧化应激相关疾病包括关节炎、癌症、神经退行性疾病、肝损伤、肾损伤。
根据本申请的某些实施方式，所述氧化应激相关疾病包括：
1)慢性炎症：该前药结构可助于减轻慢性炎症反应，治疗慢性炎症引起的组织损伤；
2)急性炎症性疾病及与之相关的全身性炎症反应：该前药结构可调控与急性炎症病理过程密切相关的系列临床急症。包括且不限于：创伤/多发伤、急性胰腺炎、爆发性肝炎、急性呼吸窘迫症、急性心脑血管病变等；
3)心血管疾病：氧化应激在心血管疾病的发展中起着重要作用，该前药结构可可减少心血管病变的发生和发展；
4)代谢性疾病及其并发症：代谢性疾病(如糖尿病、痛风等)患者易受到氧化应激的影响，该前药结构可可减轻病症并预防/治疗其相关并发症；
5)神经系统疾病：该前药结构可保护神经细胞，减轻神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等的发生和发展密切相关；
6)肿瘤治疗及辅助：该前药结构可提高肿瘤放疗/化疗的效果，减轻放疗和化疗对正常组织的损伤，直接抑制肿瘤的生长和转移；
7)各类临床危重症：该前药结构可用于治疗临床危重症。包括且不限于：
a)心脏病危重症：心肌梗死、心力衰竭、心律失常(如室颤、室速)、心源性休克等；
b)呼吸系统危重症：重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重哮喘、呼吸衰竭等；
c)中枢神经系统危重症：脑卒中、颅脑外伤、颅内出血、脑水肿、癫痫状态、严重中毒等；
d)肾脏危重症：急性肾衰竭、肾盂肾炎、肾小球肾炎等；
e)消化系统危重症：急性胰腺炎、消化道出血、肠梗阻、重症肝炎等；
f)血液系统危重症：严重贫血、凝血功能障碍、败血症、重症感染等；
g)内分泌系统危重症：糖尿病酮症酸中毒、甲状腺危象等；
h)外伤危重症：多发伤、严重创伤、大面积烧伤等；
i)感染性疾病危重症：重症肺炎、败血症、脑膜炎、敗血性休克等；
j)全身性危重症：多器官功能衰竭、休克、多脏器损伤等。
本发明公开了所述具有式Ι结构的前药化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗氧化应激相关疾病的药物中的用途。
根据本申请的某些实施方式，所述氧化应激相关疾病包括关节炎、癌症、神经退行性疾病、肝损伤、肾损伤。
根据本申请的某些实施方式，所述氧化应激相关疾病包括：
1)慢性炎症：该前药结构可助于减轻慢性炎症反应，治疗慢性炎症引起的组织损伤；
2)急性炎症性疾病及与之相关的全身性炎症反应：该前药结构可调控与急性炎症病理过程密切相关的系列临床急症。包括且不限于：创伤/多发伤、急性胰腺炎、爆发性肝炎、急性呼吸窘迫症、急性心脑血管病变等；
3)心血管疾病：氧化应激在心血管疾病的发展中起着重要作用，该前药结构可可减少心血管病变的发生和发展；
4)代谢性疾病及其并发症：代谢性疾病(如糖尿病、痛风等)患者易受到氧化应激的影响，该前药结构可可减轻病症并预防/治疗其相关并发症；
5)神经系统疾病：该前药结构可保护神经细胞，减轻神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等的发生和发展密切相关；
6)肿瘤治疗及辅助：该前药结构可提高肿瘤放疗/化疗的效果，减轻放疗和化疗对正常组织的损伤，直接抑制肿瘤的生长和转移；
7)各类临床危重症：该前药结构可用于治疗临床危重症。包括且不限于：
a)心脏病危重症：心肌梗死、心力衰竭、心律失常(如室颤、室速)、心源性休克等；
b)呼吸系统危重症：重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重哮喘、呼吸衰竭等；
c)中枢神经系统危重症：脑卒中、颅脑外伤、颅内出血、脑水肿、癫痫状态、严重中毒等；
d)肾脏危重症：急性肾衰竭、肾盂肾炎、肾小球肾炎等；
e)消化系统危重症：急性胰腺炎、消化道出血、肠梗阻、重症肝炎等；
f)血液系统危重症：严重贫血、凝血功能障碍、败血症、重症感染等；
g)内分泌系统危重症：糖尿病酮症酸中毒、甲状腺危象等；
h)外伤危重症：多发伤、严重创伤、大面积烧伤等；
i)感染性疾病危重症：重症肺炎、败血症、脑膜炎、敗血性休克等；
j)全身性危重症：多器官功能衰竭、休克、多脏器损伤等。
美容与健康保健方法
根据本申请的一个方面，所述化合物可用于减缓氧化衰老、促进伤口愈合、减少疤痕愈合，并可用于日常运动保健，减少运动损伤及减轻各种原因导致的运动系统不适感(疼痛、酸胀等)。药物针对不同的适应症可以采取多样化的给药方式，用作伤口愈合或减少疤痕愈合时可以通过外敷给药，其它用途时可以外敷、口服、皮下/静脉注射给药。
根据本申请的一个方面，本申请公开了一种美容与健康保健的方法，所述方法给与受试者所述化合物或其药学上可接受的盐。
根据本申请的某些实施方式，所述美容与健康保健方法用于减缓氧化衰老、促进伤口愈合、减少疤痕愈合，用于日常运动保健，减少运动损伤及减轻各种原因导致的运动系统不适感
根据本申请的某些实施方式，所述美容与健康保健方法不包括疾病的诊断或治疗。
根据本申请的某些实施方式，所述美容与健康保健方法用于非诊断或治疗目的。
实施例
实施例1：具有式Ι结构的前药化合物A的制备
化合物A的制备可采用如图所示的两种方法，两种方法的收率均为50％-85％之间，优选经吲哚美辛酰氯与DHUCu-1反应的步骤。
1.1经吲哚美辛酰氯与DHUCu-1反应的步骤
在一个干燥的茄形瓶中加入吲哚美辛(1.0g,2.79mmol,1当量)和二氯甲烷以及DMF(0.5ml以内)，冰水浴下然后滴加已用10mL二氯甲烷溶解的草酰氯(0.53g,4.185mmol,1.5当量)。滴加完毕后于室温下搅拌反应20分钟，旋蒸蒸除溶剂后，重新使用二氯甲烷溶解，然后滴入DHUCu-1(1.15g,3.348mmol,1.2当量)与DMAP(0.68g,5.58mmol,2当量)的混合体系中。滴加完毕后，用TLC监测反应进程，反应在2h时内反应完毕。在旋转蒸发器上蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)，最后得到黄白色化合物A的产量为1.43g，产品的收率为75％(以吲哚美辛为参比计算)。
1.2经吲哚美辛酰肼与FDOCl-2反应的步骤
在一个干燥的茄形瓶中加入吲哚美辛(1.0g,2.79mmol,1当量)和二氯甲烷以及DMF(0.5ml以内)，冰水浴下然后滴加已用10mL二氯甲烷溶解的草酰氯(0.53g,4.185mmol,1.5当量)。滴加完毕后于室温下搅拌反应20分钟，旋蒸蒸除溶剂后，重新使用二氯甲烷溶解，然后滴入水合肼(0.5ml)溶液中，室温下反应4小时后，蒸干溶剂，向体系中加入石油醚后抽滤，反复洗净固体，得到吲哚美辛甲酰肼粗品。
将制备的吲哚美辛甲酰肼粗品和DMAP(0.68g,5.58mmol,2当量)溶解在二氯甲烷中，滴加FDOCl-2(1.16g,3.348mmol,1.2当量)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，用TLC监测反应进程，反应在4h时内反应完毕。在旋转蒸发器上蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)，最后得到固体产物1.3g，产品的收率为68％(以吲哚美辛为参比计算)。
制备化合物的核磁氢谱、碳谱和高分辨质谱表征数据如图1-3所示。
实施例2：具有式Ι结构的化合物B的制备
将按照实施例1中的方法进行制备的吲哚美辛甲酰肼粗品和DMAP(0.68g,5.58mmol,2当量)溶解在二氯甲烷中，滴加碱性蓝3酰氯(1.3g,3.348mmol,1.2当量)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，用TLC监测反应进程，反应在4h时内反应完毕。在旋转蒸发器上蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝从1：3变动到1：1)，最后得到固体产物1.47g，产物为白色至淡黄色固体，产品的收率为73％(以吲哚美辛为参比计算)。
实施例3：具有式Ι结构的化合物C的制备
将按照实施例1中的方法进行制备的吲哚美辛甲酰肼粗品和DMAP(0.68g,5.58mmol,2当量)溶解在二氯甲烷中，滴加苯硼酸酰氯(0.72g,3.348mmol,1.2当量)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，用TLC监测反应进程，反应在4h时内反应完毕。在旋转蒸发器上蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝从1：3变动到1：1)，最后得到固体产物0.64g，产物为白色至淡黄色固体，产品的收率为42％(以吲哚美辛为参比计算)。
实施例4：具有式Ι结构的化合物D的制备
将按照实施例1中的方法进行制备的吲哚美辛甲酰肼粗品和DMAP(0.68g,5.58mmol,2当量)溶解在二氯甲烷中，滴加苯硼酸酰氯(0.99g,3.348mmol,1.2当量)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，用TLC监测反应进程，反应在4h时内反应完毕。在旋转蒸发器上蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝从1：5变动到1：1)，最后得到固体产物0.58g，产物为白色固体，产品的收率为33％(以吲哚美辛为参比计算)。
实施例5：具有式Ι结构的化合物E的制备
将按照实施例1中的方法进行制备的吲哚美辛甲酰肼粗品和DMAP(0.68g,5.58mmol,2当量)溶解在二氯甲烷中，滴加硫苄叉酰氯(0.87g,3.348mmol,1.2当量)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，用TLC监测反应进程，反应在4h时内反应完毕。在旋转蒸发器上蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝从1：5变动到1：1)，最后得到固体产物1.11g，产物为白色固体，产品的收率为67％以吲哚美辛为参比计算)。
实施例6：式Ι结构的化合物与特定类型活性氧物种的响应
本实施例公开了具有式Ι结构的化合物A与特定类型活性氧物种(次氯酸)的响应性能研究。
如图4所示，室温下向5μM A的缓冲溶液(10mM PBS缓冲溶液)体系中加入不同浓度的次氯酸(0、3、5、10、20μM)，响应30分钟后借助荧光光谱仪进行测试。激发波长为620nm。
当加入0μM的次氯酸时，单独的A是没有荧光的。但随着次氯酸的加入，体系释放出吲哚美辛和荧光团亚甲基蓝。因此，在640-850nm范围内的荧光发射逐渐增强，相比没有加次氯酸的情况，加入20μM次氯酸后，可以测得在686nm处的荧光强度增加了超过1000倍。
本实施例的结果表明具有式Ι结构的化合物A与活性氧物种的响应行为良好。
实施例7：式Ι结构的化合物与特定类型活性氧物种响应的反应动力学
本实施例公开了具有式Ι结构的化合物A与特定类型活性氧物种(次氯酸)响应的反应动力学分析。
图5为式Ι结构的化合物A与次氯酸响应的动力学曲线。如图5所示，室温下向含有5μM A的缓冲溶液(10mM PBS缓冲溶液)中加入20μM的次氯酸时，可以作为指示的亚甲基蓝在686nm处的荧光强度会显著增强，并在60秒内达到平衡。具体实验过程中首先将5μM A加入到缓冲溶液中，随即开始测试，此时荧光强度较低(图5)，在26秒后加入次氯酸，可以观察到随着次氯酸的加入，荧光强度迅速增大，并在90秒时达到平衡状态。表明化合物可以在60秒内达到平衡。
本实施例的结果表具有式Ι结构的化合物明A与活性氧响应的灵敏度较高。
实施例8：式Ι结构的化合物与特定类型活性氧物种在不同pH缓冲溶液中的响应
本实施例公开了具有式Ι结构的化合物A与特定类型活性氧物种(次氯酸)在不同pH缓冲溶液中的响应性能评价。
图6为式Ι结构的化合物A与次氯酸在不同pH溶液(pH分别为2、3、4、5、6、6.5、7、7.4、8、9、10、11)中响应前后在664nm处的吸收强度变化。室温下将化合物A(5μM)在不同pH的缓冲溶液中静置30分钟，以亚甲基蓝664nm处的吸收强度作为指示。
图6的结果显示没有显著的荧光信号变化，表明化合物A在不同pH的缓冲溶液中可以维持稳定。
但向其缓冲溶液中(pH分别为2、3、4、5、6、6.5、7、7.4、8、9、10、11)加入20μM的次氯酸时，其在664nm处的吸收强度显著增强(吸收增强均在10倍以上)。
本实施例的结果表明A可以在具有不同pH的缓冲溶液中与次氯酸响应，适用范围较广。
实施例9：式Ι结构的化合物与特定类型活性氧物种响应后的高效液相
本实施例公开了具有式Ι结构的化合物A与特定类型活性氧物种(次氯酸)响应后的高效液相分析。
图7为式Ι结构的化合物A与次氯酸响应后的高效液相图。亚甲基蓝、吲哚美辛和化合物A的浓度均为5μM，次氯酸的浓度为20μM。流动相采用乙腈和水的体系(梯度洗脱，乙腈和水的比例以体积比计算从20：80逐渐过渡到80：20)。室温下，将5μM的化合物A与20μM次氯酸反应30分钟后，使用高效液相进行了定性分析。亚甲基蓝、吲哚美辛用作对照。
结果如图7所示，反应后的体系中不仅生成了荧光团亚甲基蓝，还有吲哚美辛生成。
本实施例的结果表明化合物A可以被活性氧激活，释放出吲哚美辛。
Claims (9)
1.一类可释放吲哚美辛的前药化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ι所示的结构：
其中：R选自为可与活性氧响应的结构单元。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述可与活性氧响应的结构单元选自还原态亚甲基蓝衍生物，还原态碱性蓝3衍生物，硫苄叉结构衍生物，苯硼酸/苯硼酸酯衍生物。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其特征在于，所述式Ι化合物选自：
4.一种制备根据权利要求1-3中任一项所述化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
1)吲哚美辛酰氯的制备：草酰氯与吲哚美辛在非质子溶剂中反应，所述草酰氯与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，反应温度在0～50℃之间，反应时间为30分钟～6小时之间；
2)式I化合物的制备：
a)路线一：化合物Ia与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，碱与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，反应时间在1～10小时，反应温度在0～50℃之间；反应溶剂可以为单独一种非质子溶剂或不同非质子溶剂的混合；
b)路线二：水合肼与吲哚美辛的摩尔比为1:1～10:1，第一反应时间是1～10小时，第一反应温度在0～50℃；反应溶剂可以为单独一种非质子溶剂或不同非质子溶剂的混合；化合物Ib与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，碱与吲哚美辛的摩尔比为1:1～5:1，第二反应时间在1～10小时，第二反应温度在0～50℃之间。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，吲哚美辛酰氯的制备中，所述非质子溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，式I化合物的制备的路线一中，所述碱选自有机碱或无机碱，其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)；所述无机碱选自碳酸盐类或碳酸氢盐；所述非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈；路线二中，所述碱选自有机碱或无机碱；其中所述有机碱选自三乙胺或二甲氨基吡啶(DMAP)；所述无机碱选自碳酸盐类或碳酸氢盐；所述非质子溶剂选自二氯甲烷或四氢呋喃。
7.根据权利要求1-3中任一项所述化合物在制备治疗氧化应激相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述氧化应激相关疾病包括关节炎、癌症、神经退行性疾病、肝损伤、肾损伤、慢性炎症等。
9.一种美容与健康保健的方法，所述方法给与受试者根据权利要求1-3中任一项所述化合物；其中所述方法用于非诊断或治疗目的。
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