CN117946078A - 硫代咪唑烷酮类化合物及其在药学上的应用 - Google Patents

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CN117946078A CN202311419004.9A CN202311419004A CN117946078A CN 117946078 A CN117946078 A CN 117946078A CN 202311419004 A CN202311419004 A CN 202311419004A CN 117946078 A CN117946078 A CN 117946078A
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罗云富
张鹏
苏胜
高峰
张国利
陈曙辉
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Abstract

本发明公开了一系列硫代咪唑烷酮类化合物及其在药学上的应用。具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

硫代咪唑烷酮类化合物及其在药学上的应用
本发明主张如下的优先权：
申请号：CN202211338062.4，申请日：2022年10月28日。
技术领域
本发明涉及一系列硫代咪唑烷酮类化合物及其在药学上的应用。具体涉及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
雄激素受体(androgen receptor，AR)是110kDa的甾体类核受体，通过与内源性雄激素的相互作用介导多种生物效应的诱导，其关键功能之一是雄激素激活的基因转录。内源性雄激素包括类固醇，例如睾酮和二氢睾酮。睾酮在许多组织中被酶5a还原酶转化成二氢睾酮。雄激素受体在很多雄性激素相关疾病中发挥重要作用，例如前列腺癌、雄激素脱发和痤疮。削弱雄激素与雄激素受体的作用的化合物可用于治疗雄激素受体在其中发挥作用的疾病或状况。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自卤素或CF3；
R2选自C1-6烷基，C1-3烷基-S(＝O)2-；
X选自O或NH；
环A选自5元杂芳基时，T选自C或N；
环A选自6元杂芳基时，T选自N。
本发明的一些方案中，上述R1选自Cl或CF3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基或甲基磺酰基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自吡啶基、呋喃基、噻吩基或噻唑基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐：
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>和直形虚线键/>
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；/>中的波浪线表示通过该苯基集团中的1和2位的碳原子与其他基团相连。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有规定，本发明术语“5元杂芳环”和“5元杂芳基”可以互换使用，术语“5元杂芳基”表示由个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2或3个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)。
除非另有规定，本发明术语“6元杂芳环”和“6元杂芳基”可以互换使用，术语“6元杂芳基”表示由个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2或3个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；/>中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
本发明化合物展现了很好的细胞水平AR拮抗活性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1
合成路线：
步骤1：化合物B2-2的合成
将化合物B2-1(1g，4.60mmol)溶于甲苯(500mL)，加入氨基甲酸叔丁酯(538.72mg，4.60mmol)，叔丁醇钠(1.10g，11.50mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂氧杂蒽(266.09mg，459.87μmol)，氮气保护下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(210.56mg，229.94μmol)，加热到100℃搅拌反应3小时。反应完毕，反应液垫硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL×3)淋洗，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物加乙酸乙酯(150mL)溶解，加水(150mL)稀释分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150mL×2)洗涤。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。粗品通过柱层析(硅胶目数：100-200目，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/9，体积比)分离纯化，得到化合物B2-2。
步骤2：化合物B2-3的合成
将化合物B2-2(520mg，2.05mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入三氟乙酸(3.74g，32.8mmol)，于20℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩除去溶剂。残余物加乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×3)洗涤，再用饱和食盐水(20mL×2)洗涤分液。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。反应完毕，将反应液倒入水(80mL)中，加乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相加饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品通过柱层析(硅胶目数：100-200目，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–3/7，体积比)分离纯化，得到化合物B2-3。
步骤3：化合物B2的合成
将硫光气(194.67mg，1.69mmol)溶于水(4mL)，加入化合物B2-3(240mg，1.56mmol)，于20℃搅拌反应1小时。反应液加水(30mL)稀释，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。粗品通过柱层析(硅胶目数：100-200目，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/19，体积比)分离纯化，得到化合物B2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例1
合成路线：
步骤1：化合物1-2的合成
向化合物1-1(300mg，1.98mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入丙酮(1.46mL，19.85mmol)，在0℃下缓慢滴加氯化锌的四氢呋喃溶液(0.8M，496.14μL)，0℃下搅拌10分钟。再向其中滴加三甲基氰硅烷(993.10μL，787.53mg)，氮气置换3次，将反应液升至80℃搅拌3小时。减压浓缩除去50％溶剂，加入水(30mL)，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调至7.5，用乙酸乙酯(30mL×5)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇，100：0-95：5)，得到化合物1-2。
步骤2：化合物WX001的三氟乙酸盐的合成
将化合物1-2(50mg，229.09μmol)和化合物B1(78.75mg，343.64μmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，氮气置换3次，反应升至110℃搅拌12小时后，向反应液中加入稀盐酸(2M，1mL)和甲醇(1mL)，在60℃下搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7-8，向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：WelchXtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm；流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由44％梯度洗脱至74％，洗脱时间8分钟)。得到化合物WX001的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.26(s，1H)，8.89(d，J＝4.8Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.65(s，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，1.58(s，6H)。
MS-ESI m/z：449.1[M+H]+。
实施例2
合成路线：
步骤1：化合物2-2的合成
向化合物2-1(480mg，3.15mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入丙酮(2.32mL，31.55mmol)，在0℃下缓慢滴加氯化锌的四氢呋喃溶液(0.7M，901.36μL)，0℃下搅拌10分钟。再向其中滴加三甲基氰硅烷(1.58mL，12.62mmol)，氮气置换3次，将反应液升至80℃搅拌3小时。减压浓缩除去50％溶剂，加入水(30mL)，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调至7.5，用乙酸乙酯(30mL×5)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用石油醚/乙酸乙酯(15mL：3mL)室温打浆，得到化合物2-2。
步骤2：化合物2-3的合成
将化合物2-2(50mg，228.06μmol)溶于无水四氢呋喃中(1mL)中，-78℃下加入六甲基二硅胺锂溶液(1M，228.06μL)，氮气置换3次，-78℃搅拌30分钟后，再加入化合物B1(62.72mg，273.67μmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加入稀盐酸(2M，1mL)和甲醇(1mL)，在60℃下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7-8，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物2-3。
步骤3：化合物WX002的三氟乙酸盐的合成
向化合物2-3(50mg，114.84μmol)的无水甲醇(1mL)溶液依次滴加氯化亚砜(12.50μL，172.26μmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4.42μL，57.42μmol)，氮气置换三次，反应液升至50℃搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm；流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由50％梯度洗脱至80％，洗脱时间8分钟)。得到化合物WX002的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.26(d，J＝1.8Hz，1H)，8.83(d，J＝1.8Hz，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.58(s，6H)。
MS-ESI m/z：450.4[M+H]+。
实施例3
合成路线：
步骤1：化合物WX003的三氟乙酸盐的合成
向化合物2-3(50mg，114.84μmol)的无水乙醇(1mL)溶液依次滴加氯化亚砜(20.83μL，287.11μmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4.42μL，57.42μmol)，氮气置换三次，反应液升至50℃搅拌48小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm；流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由51％梯度洗脱至84％，洗脱时间8分钟)。得到化合物WX003的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.26(d，J＝1.8Hz，1H)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，1.58(s，6H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS-ESI m/z：464.3[M+H]+。
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物4-2的合成
将化合物4-1(10g，63.22mmol)加入到乙腈(120mL)中，0℃条件下依次将丙酮(36.72g，632.20mmol，46.48mL)和氯化锌的四氢呋喃溶液(0.7M，18.06mL)加入到反应液中，0℃搅拌反应10分钟。再将化合物1A(25.09g，252.88mmol)滴加到反应液中。加料完毕，置换氮气三次，升温至80℃搅拌反应12小时。反应完毕，将反应液减压浓缩除去溶剂，再加入300mL饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，用500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗产物，再将粗产物加入到混合溶液(PE：EA＝300mL：40mL)中，室温(25℃)搅拌0.5小时。过滤，收集滤饼，减压干燥，得到目标化合物4-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.90(s，1H)7.89(s，1H)3.76(s，3H)1.72(s，6H)。MS-ESI m/z：226.1[M+H]+。
步骤2：化合物4-3的合成
将化合物4-2(2g，8.88mmol)加入到四氢呋喃(40mL)中。降温至-78℃，将二(三甲基硅)氨基锂四氢呋喃溶液(1M，8.88mL)加入到反应液中。置换氮气三次，-78℃搅拌反应0.5小时。将化合物A1(2.43g，10.66mmol)加入到反应液中，20℃搅拌反应2小时，将盐酸(2M，40.01mL)和甲醇(40mL)依次加入到反应液中，升温至60℃搅拌反应2小时。反应完毕，将反应液加入到100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干。得到目标化合物4-3。
步骤3：化合物4-4的合成
将化合物4-3加入到甲醇(25mL)和水(12mL)的混合溶剂中，再将氢氧化钠(352.08mg，8.80mmol)加入到反应液中。加料完毕，35℃搅拌反应12小时。反应完毕，向反应液中滴加2M的稀盐酸至体系pH＝3-4，过滤收集滤饼，减压干燥。得到目标化合物4-4。
步骤4：化合物WX004的合成
将化合物4-4(200mg，454.11μmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，再依次将2-氯-1-甲基吡啶(盐)碘化物(139.22mg，544.94μmol)，二甲氨基吡啶(2.77mg，22.71μmol)和化合物4A(89.06mg，908.23μmol)加入到反应液中，15℃搅拌反应10分钟。然后将三乙胺(137.86mg，1.36mmol，189.62μL)加入到反应液中，加料完毕。15℃搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液加入到10mL水中，用二氯甲烷(5mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干。通过制备HPLC(柱型：Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相：[water(HCl)-MEOH]；B％：45％-70％，8min)分离纯化，得到目标化合物WX004。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.38(s，1H)8.15(s，1H)8.05(d，J＝8.4Hz，1H)7.88(s，1H)7.78(dd，J＝8.4Hz，1H)3.47(s，3H)2.07(s，6H)。
MS-ESI m/z：518.0[M+H]+。
实施例5
合成路线：
步骤1：化合物5-2的合成
向化合物5-1(400mg，2.54mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入丙酮(1.87mL，25.45mmol)，在0℃下缓慢滴加氯化锌的四氢呋喃溶液(0.8M，636.16μL)，0℃下搅拌10分钟。再向其中滴加三甲基氰硅烷(1.91mL，15.27mmol)，氮气置换3次，将反应液升至80℃搅拌3小时。减压浓缩除去50％溶剂，加入水(30mL)，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调至7.5，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用石油醚/乙酸乙酯(9mL：1mL)室温打浆，得到化合物5-2。
MS-ESI m/z：225.1[M+H]+。
步骤2：化合物WX005的合成
将化合物5-2(70mg，312.11μmol)溶于无水四氢呋喃中(2mL)中，-78℃下加入六甲基二硅胺锂溶液(1M，312.11μL)，氮气置换3次，-78℃搅拌30分钟后，再加入化合物A1(85.46mg，374.53μmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加入稀盐酸(2M，2mL)和甲醇(2mL)，在60℃下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7-8，向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm；流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由32％梯度洗脱至62％，洗脱时间8分钟)。得到化合物WX005。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm：8.26-8.14(m，2H)，8.09(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，2.86(s，3H)，2.03(s，6H)。
MS-ESI m/z：454.0[M+H]+。
实施例6
合成路线：
步骤1：化合物6-2的合成
向化合物6-1(500mg，3.16mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入丙酮(2.32mL，31.61mmol)，在0℃下缓慢滴加氯化锌的四氢呋喃溶液(0.7M，903.14μL)，0℃下搅拌10分钟。再向其中滴加三甲基氰硅烷(1.58mL，12.64mmol)，氮气置换3次，将反应液升至80℃搅拌3小时。减压浓缩除去50％溶剂，加入水(30mL)，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调至7.5，用乙酸乙酯(30mL×5)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用石油醚/乙酸乙酯(15mL：2mL)室温打浆，得到化合物6-2。
步骤2：化合物WX006的合成
将化合物6-2(350mg，1.55mmol)溶于无水四氢呋喃中(5mL)中，-78℃下加入六甲基二硅胺锂溶液(1M，1.63mL)，氮气置换3次，-78℃搅拌30分钟后，再加入化合物A1(425.46mg，1.86mmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加入稀盐酸(2M，4mL)和甲醇(5mL)，在60℃下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7-8，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Welch Xtimate C18，长度*内径：100mm*40mm，3μm；流动相体系：乙腈/水(含0.075％三氟乙酸)；梯度洗脱方法：乙腈由65％梯度洗脱至95％，洗脱时间8分钟)，得到化合物WX006。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41-8.28(m，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，1.99(s，6H)。
MS-ESI m/z：455.1[M+H]+。
实施例7
合成路线：
步骤1：化合物WX007的合成
将化合物6-2(100mg，443.92μmol)加入到四氢呋喃(2mL)中，降温至-78℃，将二(三甲基硅)氨基锂四氢呋喃溶液(1M，443.92μL)加入到反应液中，置换氮气三次，-78℃搅拌反应0.5小时。将化合物B1(122.09mg，532.70μmol)加入到反应液中，20℃搅拌反应2小时。将盐酸(2M，2mL，9.01eq)和甲醇(2mL)依次加入到反应液中，升温至60℃搅拌反应2小时。反应完毕，将反应液加入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。通过制备HPLC(柱型：Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相：[H2O(HCl)-ACN]；ACN％：40％-70％，8min)分离纯化，得到目标化合物WX007的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.28(d，J＝2.0Hz，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，3.86(s，3H)，2.00(s，6H)。
MS-ESI m/z：456.0[M+H]+。
实施例8
合成路线：
步骤1：化合物WX008的合成
将化合物6-2(100mg，443.92μmol)加入到四氢呋喃(2mL)中，降温至-78℃，将二(三甲基硅)氨基锂四氢呋喃溶液(1M，443.92μL)加入到反应液中，置换氮气三次，-78℃搅拌反应0.5小时。将化合物A2(122.09mg，532.70μmol)加入到反应液中，20℃搅拌反应2小时。将盐酸(2M，2.00mL)和甲醇(2mL)依次加入到反应液中，升温至60℃搅拌反应2小时。反应完毕，将反应液加入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。通过制备HPLC(柱型：Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相：[H2O(HCl)-ACN]；ACN％：40％-70％，8min)分离纯化，得到化合物WX008。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.38(s，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，1.97(s，6H)。
MS-ESI m/z：421.0[M+H]+。
实施例9
合成路线：
步骤1：化合物WX009的合成
将化合物6-2(130mg，577.09μmol，1eq)加入到四氢呋喃(2.6mL)中，降温至-78℃，将二(三甲基硅)氨基锂四氢呋喃溶液(1M，577.09μL，1eq)加入到反应液中，置换氮气三次，-78℃搅拌反应0.5小时。将化合物B2(135.48mg，692.51μmol)加入到反应液中，20℃搅拌反应2小时。将盐酸(2M，2.6mL)和甲醇(2.6mL)依次加入到反应液中，升温至60℃搅拌反应2小时。反应完毕，将反应液加入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。通过制备HPLC(柱型：Phenomenex luna C18 80*40mm*3μm；流动相：[H2O(HCl)-ACN]；ACN％：45％-75％，7min)分离纯化，得到化合物WX009的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.96(d，J＝2.0Hz，1H)，8.65(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，3.85(s，3H)，1.99(s，6H)。
MS-ESI m/z：422.0[M+H]+。
实施例10
合成路线：
步骤1：化合物10-1的合成
将化合物WX006(200mg，440.10μmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入氢氧化钠(44.01mg，1.10mmol)溶于水(1mL)的溶液，于20℃搅拌反应3小时。反应液加水(30mL)稀释，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并第一次萃取的有机相丢弃。水相加1M稀盐酸调节pH～3，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到化合物10-1。
步骤2：化合物WX010的合成
将化合物10-1(60mg，136.23μmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)，加入乙醇(15.69mg，340.58μmol)和4-二甲氨基吡啶(8.32mg，68.12μmol)。反应液降温到0℃后，加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28.73mg，149.86μmol)，然后升温到20℃搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Phenomenex Luna，长度*内径：80mm*30mm，3μm；流动相体系：乙腈/水(含0.04％盐酸)；梯度洗脱方法：乙腈由50％梯度洗脱至80％，洗脱时间8分钟)。得到化合物WX010。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.37(s，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.99(s，6H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS-ESI m/z：468.9[M+H]+。
实施例11
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合成路线：
步骤1：化合物WX011的合成
将化合物10-1(200mg，454.11μmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)，加入正丙醇(68.22mg，1.14mmol)和4-二甲氨基吡啶(27.74mg，227.06μmol)，降温到0℃加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(95.76mg，499.52μmol)升温到20℃搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Phenomenex Luna C18，长度*内径：250mm*50mm，10μm；流动相体系：乙腈/水(含0.04％盐酸)；梯度洗脱方法：乙腈由50％梯度洗脱至90％，洗脱时间10分钟)。得到化合物WX011。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.16(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.24(t，J＝7.6Hz，2H)，1.99(s，6H)，1.70(m，2H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS-ESI m/z：483.0[M+H]+。
实施例12
合成路线：
步骤1：化合物WX012的合成
将化合物10-1(200mg，454.11μmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)，加入异丙醇(68.22mg，1.14mmol)和4-二甲氨基吡啶(27.74mg，227.06μmol)，降温到0℃加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(95.76mg，499.52μmol)升温到20℃搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Phenomenex Luna C18，长度*内径：250mm*50mm，10μm)。流动相体系：乙腈/水(含0.04％盐酸)。梯度洗脱方法：乙腈由50％梯度洗脱至90％，洗脱时间10分钟。得到化合物WX012。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，5.14(m，1H)，1.98(s，6H)，1.31(d，J＝6.4Hz，6H)。
MS-ESI m/z：483.1[M+H]+。
实施例13
合成路线：
步骤1：化合物13-2的合成
将化合物13-1(4.5g，28.65mmol)溶于甲醇(65mL)后加入硫酸(286.71mg，2.86mmol，浓度98％)，然后70℃搅拌12小时。将反应液减压浓缩除去大部分溶剂后，用乙酸乙酯(300mL)溶解，后用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物13-2。
步骤2：化合物13-3的合成
将化合物13-2(4g，23.38mmol)溶于甲醇(100mL)，然后加入湿钯碳(4g，10％)，氢气置换三次后，在50PSI氢气压力下，25℃搅拌12小时。反应结束后，将反应液过滤，催化剂回收，滤液减压浓缩后得到化合物13-3。
步骤3：化合物13-4的合成
将化合物13-3(1g，7.09mmol)加入到乙腈(12mL)中，0℃下依次将丙酮(4.12g，70.86mmol，5.21mL)和氯化锌的四氢呋喃溶液(0.7M，2.02mL)加入到反应液中，0℃搅拌反应30分钟。将三甲基氰硅烷(2.81g，28.34mmol，3.55mL)滴加到反应液中，加料完毕。置换氮气三次，升温至80℃搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩除去溶剂，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，100：0-92：8)，得到化合物13-4。
步骤4：化合物WX013合成
将化合物13-4(200mg，960.55μmol)加入到四氢呋喃(4mL)中，降温至-78℃，将二(三甲基硅)氨基锂(1M，960.55μL)加入到反应液中，置换氮气三次，-78℃搅拌反应0.5小时。将化合物A1(263.03mg，1.15mmol)加入到反应液中，20℃搅拌反应2小时。将盐酸(2M，4mL)和甲醇(4mL)依次加入到反应液中，升温至60℃搅拌反应2小时。将反应液加入到水(6mL)中，用乙酸乙酯(6mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Phenomenex lunaC18，长度*内径：250mm*50mm，10μm；流动相体系：乙腈/水(盐酸)；梯度洗脱方法：乙腈由45％梯度洗脱至75％，洗脱时间8分钟)。得到化合物WX013。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm：8.18-8.13(m，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H，6.82(d，J＝3.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，1.65(s，6H)。
MS-ESI m/z：438.1[M+H]+。
实施例14
合成路线：
步骤1：化合物WX014的合成
将化合物13-4(200mg，960.55μmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)，降温到-78℃缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂溶液(1M，960.55μL)，于-78℃搅拌反应30分钟后，加入化合物B2(225.49mg，1.15mmol)，升温到20℃搅拌反应2小时。然后向反应液中加入盐酸(2M，4mL)和甲醇(4mL)加热到60℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温后，减压浓缩除去溶剂。反应液缓慢倒入水(20mL)中淬灭，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Phenomenex Luna C18，长度*内径：80mm*40mm，3μm)。流动相体系：乙腈/水(含0.04％盐酸)。梯度洗脱方法：乙腈由50％梯度洗脱至80％，洗脱时间7分钟。得到化合物WX014的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝3.6Hz，1H)，6.91(d，J＝3.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.59(s，6H)。
MS-ESI m/z：404.9[M+H]+。
实施例15
合成路线：
步骤1：化合物WX015的合成
将化合物13-4(200mg，960.55μmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)，降温到-78℃缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂溶液(1M，960.55μL)，于-78℃搅拌反应30分钟后加入化合物B1(264.17mg，1.15mmol)，升温到20℃搅拌反应2小时。然后加入盐酸(2M，4mL)和甲醇(4mL)加热到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂。反应液缓慢倒入水(20mL)中淬灭，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Waters XbridgePrep OBD C18，长度*内径：150mm*40mm，10μm)。流动相体系：乙腈/水(含10mM碳酸氢铵)。梯度洗脱方法：乙腈由50％梯度洗脱至80％，洗脱时间8分钟。得到化合物WX015。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝3.6Hz，1H)，6.92(d，J＝3.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.61(s，6H)。
MS-ESI m/z：438.9[M+H]+。
实施例16
合成路线：
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步骤1：化合物WX016的合成
将化合物13-4(200mg，960.55μmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)，降温到-78℃缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂溶液(1M，960.55μL)，于-78℃搅拌反应30分钟后，加入化合物A2(224.36mg，1.15mmol)，升温到20℃搅拌反应2小时。然后加入盐酸(2M，4mL)和甲醇(4mL)加热到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂。反应液缓慢倒入水(20mL)中淬灭，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：PhenomenexLuna C18，长度*内径：80mm*40mm，3μm)。流动相体系：乙腈/水(含0.04％盐酸)。梯度洗脱方法：乙腈由50％梯度洗脱至80％，洗脱时间7分钟。得到化合物WX016。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝3.6Hz，1H)，6.88(d，J＝3.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.58(s，6H)。MS-ESI m/z：403.9[M+H]+。
实施例17
合成路线：
步骤1：化合物17-2的合成
将化合物17-1(6.5g，37.54mmol)溶于MeOH(65mL)后加入浓硫酸(375.71mg，3.75mmol，浓度98％)，然后95℃搅拌12小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩除去大部分溶剂后，用乙酸乙酯(300mL)溶解，后用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。得到化合物17-2。
步骤2：化合物17-3的合成
将化合物17-2(2g，10.69mmol)溶于H2O(2mL)和MeOH(20mL)，升温至70℃，加入铁粉(2.98g，53.43mmol)和氯化铵(2.86g，53.43mmol)，然后70℃搅拌3小时。反应结束后，将反应液过滤，收集滤液。将滤液倒入水(20mL)中，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。残余物通过自动过柱机COMBI-FLASH分离(12g 快速硅胶柱，洗脱剂：0～50％乙酸乙酯/石油醚，流速：30mL/min)纯化，得到化合物17-3。
步骤3：化合物17-4的合成
将化合物17-3(0.64g，4.07mmol，1eq)加入到乙腈(8mL)中，0℃条件下依次将丙酮(2.36g，40.72mmol)和氯化锌四氢呋喃溶液(0.7M，1.16mL)加入到反应液中，0℃搅拌反应30min，将三甲基氰硅烷(1.62g，16.29mmol)滴加到反应液中，加料完毕。置换氮气三次，升温至80℃搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩除去溶剂，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到化合物17-4。
步骤4：化合物WX017的合成
将化合物17-4(150mg，668.81μmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)，降温到-78℃，缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂溶液(1M，668.81μL)。于-78℃搅拌反应30分钟后，加入化合物B1(183.93mg，802.57μmol)，升温到20℃搅拌反应2小时。然后加入盐酸(2M，3mL)和甲醇(3mL)，加热到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂。反应液缓慢倒入水(20mL)中淬灭，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Phenomenex Luna，长度*内径：80mm*30mm，3μm)。流动相体系：乙腈/水(含0.4％盐酸)。梯度洗脱方法：乙腈由50％梯度洗脱至80％，洗脱时间8分钟。粗产物用高效液相色谱法(制备柱型号：Phenomenex Luna，长度*内径：80mm*30mm，3μm)。流动相体系：乙腈/水(含0.04％盐酸)。梯度洗脱方法：乙腈由40％梯度洗脱至60％，洗脱时间8分钟。得到化合物WX017的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.25(d，J＝2.0Hz，1H)，8.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(d，J4.0Hz，1H)，7.30(d，J＝4.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，1.64(s，6H)。
MS-ESI m/z：455.0[M+H]+。
实施例18
合成路线：
步骤1：化合物WX018的合成
将化合物17-4(150mg，668.81μmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)，降温到-78℃缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂溶液(1M，668.81μL)，于-78℃搅拌反应30分钟后加入化合物A2(156.21mg，802.57μmol)，升温到20℃搅拌反应2小时。然后向反应液中加入盐酸(2M，3mL)和甲醇(3mL)加热到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂。反应液缓慢倒入水(20mL)中淬灭，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Phenomenex Luna C18，长度*内径：80mm*40mm，3μm)。流动相体系：乙腈/水(含0.04％盐酸)。梯度洗脱方法：乙腈由52％梯度洗脱至72％，洗脱时间7分钟。得到化合物WX018。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.82(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝4.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，1.61(s，6H)。
MS-ESI m/z：419.9[M+1]+。
实施例19
合成路线：
步骤1：化合物WX019的合成
将化合物17-4(163mg，726.77μmol)加入到四氢呋喃(3mL)中，降温至-78℃，将二(三甲基硅)氨基锂(1M，726.77μL)加入到反应液中，置换氮气三次，-78℃搅拌反应0.5小时。将化合物A1(199.01mg，872.13μmol)加入到反应液中，20℃搅拌反应2小时。将盐酸(2M，3mL)和甲醇(3mL)依次加入到反应液中，升温至60℃搅拌反应2小时。将反应液加入到水(6mL)中，用乙酸乙酯(6mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Phenomenex lunaC18，长度*内径：80mm*40mm，3μm)。流动相体系：乙腈/水(盐酸)。梯度洗脱方法：乙腈由53％梯度洗脱至73％，洗脱时间7分钟。得到化合物WX019。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.84-7.79(m，2H)，7.07(d，J＝4.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.68(s，6H)。
MS-ESI m/z：454.1[M+H]+。
实施例20
合成路线：
步骤1：化合物WX020的合成
将化合物17-4(150mg，668.81μmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)，降温到-78℃缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂溶液(1M，668.81μL)，于-78℃搅拌反应30分钟后加入化合物B2(157.01mg，802.57μmol)，升温到20℃搅拌反应2小时。然后加入盐酸(2M，3.00mL)和甲醇(3mL)加热到60℃搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂。反应液缓慢倒入水(20mL)中淬灭，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。剩余物用高效液相色谱法(制备柱型号：Phenomenex Luna，长度*内径：80mm*30mm，3μm)。流动相体系：乙腈/水(含0.04％盐酸)。梯度洗脱方法：乙腈由50％梯度洗脱至80％，洗脱时间8分钟。得到化合物WX020的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.93(s，1H)，8.61(s，1H)，7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29(d，J＝2.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，1.62(s，6H)。
MS-ESI m/z：420.9[M+H]+。
生物测试
实验例1：体外检测化合物在雄激素受体报告基因实验中的体外功能活性
实验目的：研究待测化合物在雄激素受体报告基因实验中的体外功能活性。
细胞：由上海药明康德新药开发有限公司提供。
表1细胞信息
细胞名称 宿主细胞 来源
AR HEK293 上海药明康德新药开发有限公司
培养基及试剂：
无酚红DMEM培养基，Invitrogen(货号：21063-029)
GlutaMAX，Gibco(货号：35050-061)
有酚红DMEM培养基，Gibco(货号：11965092)
胎牛血清，ExCell Bio(货号：FSP500)
透析胎牛血清，Biological Industries(货号：04-011-1A)
检测试剂Steady-Glo，Promega(货号：E2550)
胰蛋白酶，Gibco(货号：25200-072)
遗传霉素Gibco(货号：10131-027)
潮霉素B Invitrogen(货号：10687010)
青霉素链霉素Hyclone(货号：J200039)
384孔细胞板，Corning(货号：3707)
仪器设备：
Echo，Labcyte(型号：Echo555)
Envision，Perkin Elemer(型号：Envision2014)
细胞计数仪，BECKMAN(型号：Vi-CELL XR)
二氧化碳培养箱，Thermo(型号：Hera Cell 240)
实验步骤：
1)化合物的稀释与配制
待测化合物为委托方提供的10mM溶液，参考化合物Enzalutamide为10mM储存溶液。
2)化合物梯度稀释
在ECHO上对化合物进行梯度稀释，10个点3倍连续稀释，然后转移125nL至384孔细胞板中。待测化合物的起始浓度与参考化合物起始浓度参考下表。低信号对照转移125nL2mM参考化合物，高信号对照转移125nL二甲基亚砜。
3)细胞培养基配制
a)细胞培养基配置：88％高糖DMEM培养基，10％胎牛血清，1％ GlutaMAX，900ug/mL遗传霉素，75μg/mL潮霉素B和1％青霉素链霉素。
b)检测培养基配置：89％ DMEM无酚红，10％ D-FBS和1％ GlutaMax.。
4)细胞铺板
a)从培养箱中取出培养细胞，去除培养基，用磷酸盐缓冲溶液清洗，加入适量胰酶进行细胞消化，37℃孵育1～2分钟。
b)用10mL检测培养基终止消化，吹散细胞，计数。
c)用培养基将细胞稀释至8×105个/mL，25μL每孔种20000个细胞到384孔细胞板。
d)置于5％ CO2，37℃培养箱孵育30分钟。
e)用TECAN向384孔板中加10nL浓度为2.5μM的Testosterone，终浓度为1nM，放入含5％ CO2的37℃培养箱中培养20-24h。
5)化合物活性检测
a)向细胞板内，加入25ul检测试剂Steady-Glo，1000rpm离心1分钟，放到室温摇板机上孵育20分钟，反应结束后，用Envision读数。
6)结果分析
a)抑制率(％)＝(高信号对照信号平均值–样品信号值)/(高信号对照信号平均值–低信号对照信号平均值)
b)运用GraphPad Prism 5数据分析软件，选用Dose-response-Inhibition-log[inhibitor]vs.response--
Variable slope模式进行拟合分析，得出各检测样品的IC50值。
实验结果见表2。
表2本发明化合物体外检测雄激素受体报告基因实验中的体外功能抑制活性结果
c)注：Top(％)代表最大效应值。
结论：本发明化合物展现了很好的细胞水平AR拮抗活性。

Claims (6)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自卤素或CF3；
R2选自C1-6烷基，C1-3烷基-S(＝O)2-；
X选自O或NH；
环A选自5元杂芳基时，T选自C或N；
环A选自6元杂芳基时，T选自N。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自Cl或CF3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基或甲基磺酰基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自吡啶基、呋喃基、噻吩基或噻唑基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
6.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
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