CN117945956A - N-三氟甲基磺胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑三氟甲基磺胺类化合物的合成方法。所述方法以芳香族异硫氰酸酯为起始原料，利用氟化银、三乙基硅烷、对甲苯次氯亚砜、间氯过氧苯甲酸、氟化钾等一系列试剂通过多步反应合成N‑三氟甲基磺胺类化合物。本发明实现了三氟甲基在磺胺结构上的引入，反应条件温和、原料来源广泛。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种N-三氟甲基磺胺类化合物的合成方法。
背景技术
三氟甲基(-CF3)是一种具有强氧化性、强吸电子性且Hansch指数极高的有机氟化学砌块，将其引入药物分子中可以显著改变这些药物分子的物理和化学性质，包括提高药物分子的亲脂性、Caco-2通透性、代谢稳定性以及生物利用度等。近几年来，含三氟甲基药物迅猛发展，含三氟甲基药物在抗肿瘤、抗炎症、抗精神性疾病等方面也有着显著的作用(如下所示)，含三氟甲基药物的潜在治疗效果也越来越得到人们的关注。
磺胺类抗菌消炎药是指具有对氨基苯磺胺结构的一类药物的总称，是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物，其抗菌谱较广，对大多数革兰阳性菌以及革兰氏阴性菌有抑制作用。1932年，Domagk发现百浪多息可治疗葡萄球菌引起的败血症，开启了磺胺类药物的研究。磺胺甲恶唑(Sulfamethoxazole)，是1962年问世的磺胺类药物，半衰期为11小时，抗菌作用较强，与增效剂TMP合用，抗菌效能有明显增强，可增加数倍至数十倍，临床上用于扁桃体炎、急性支气管炎、肺部感染、尿路感染、皮肤化脓性感染、菌痢及伤寒等。此外，磺胺类药物也在畜牧业(如猪、鸡、鱼等)上也发挥着巨大作用。
目前，三氟甲基在药物上的应用多体现在苯环上的C-CF3键的构建，而其他杂原子上的CF3基团的引入相对较少，主要是报道显示在O、S等原子上的CF3键构建，这极大地限制了CF3基团在药物上的运用。
文献1(Scattolin T.,Bouayad-Gervais S.,Schoenebeck F.Straightforwardaccess to N-trifluoromethyl amides,carbamates,thiocarbamates and ureas[J].Nature,2019,573(7772):102-107.)提出了直接合成了N-三氟甲基酰胺的方法，以异硫氰酸酯为反应底物，利用氟化银以及三光气合成一系列N-三氟甲基酰氟类化合物，再利用格氏试剂得到一系列含N-三氟甲基酰胺的化合物。这使得人们逐渐对酰胺以及其衍生或类似结构上N-CF3键的构建产生了兴趣。
文献2(Liu J.,Parker M.,Wang S.,et al.Synthesis of N-trifluoromethylamides from carboxylic acids[J].Chem,2021,7:2245–2255.)提出一种更为简便的用于直接合成N-三氟甲基酰胺的方法，以异硫氰酸酯为反应底物，以羧酸卤化物(或羧酸酯衍生物)为羰基来源，在氟化银以及吡啶(或2,4,6-吡啶)的作用下一步合成N-三氟甲基酰胺，反应简便且适用性广泛，进一步丰富合成酰胺结构上N-CF3键的方法。
实验结果显示，相较于酰胺本身或N-甲基酰胺而言，N-三氟甲基化的酰胺具有更稳定的特点。作为酰胺的类似结构，N-三氟甲基磺胺亦可能具有较高稳定性的特点。然而，目前合成相关N-三氟甲基磺胺类化合物的报道相对较少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-三氟甲基磺胺类化合物的合成方法。该方法以芳香族异硫氰酸酯为起始原料，利用氟化银(AgF)、三乙基硅烷(Et3SiH)、对甲苯次氯亚砜、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、氟化钾(KF)等一系列试剂通过多步反应合成N-三氟甲基磺胺类化合物。
实现本发明目的的技术方案如下：
N-三氟甲基磺胺类化合物的合成方法，合成路线如下：
包括如下步骤：
步骤1，制备N-三氟甲基芳香族化合物：
在惰性气体保护下，将芳香族异硫氰酸酯与三乙基硅烷溶解于无水乙腈得到混合溶液A，然后在惰性气体保护下，在氟化银中，缓慢加入混合溶液A，45～55℃下反应4～6h，反应完毕后，过滤，将滤液减压蒸馏，加入无水乙醚洗涤，将洗涤液减压蒸馏后得到N-三氟甲基芳香族化合物；
步骤2，制备N-三氟甲基磺胺类化合物：
在惰性气体保护下，将N-三氟甲基芳香族化合物溶于无水乙腈，得到溶液B，在惰性气体保护下，将对甲苯次氯亚砜溶于无水乙腈，得到溶液C，在惰性气体保护下，将三乙胺溶于无水乙腈，得到溶液D，将间氯过氧苯甲酸和氟化钾溶解于乙腈水溶液中，得到溶液E；在惰性气体保护下，在20～30℃下，依次向反应器中加入溶液B、溶液C以及溶液D，反应3～4h，反应结束后将反应液过滤得到滤液，浓缩，之后在-5～5℃中，向浓缩液中加入溶液E，反应2～3h，反应完毕后，将反应液减压蒸馏，用硅胶柱分离粗产品，得到最终产物N-三氟甲基磺胺类化合物。
优选地，步骤1中，芳香族异硫氰酸酯选自异硫氰基苯、2-异硫氰基-1,3-二甲苯、1-氯-4-异硫氰基苯、1-溴-4-异硫氰基苯或1-异硫氰基-3,5-二甲氧基苯。
优选地，步骤1中，惰性气体为氮气或氩气。
优选地，步骤1中，无水乙醚洗涤次数为两次以上。
优选地，步骤1中，芳香族异硫氰酸酯与三乙基硅烷的物质的量之比为1：1.5，芳香族异硫氰酸酯与氟化银的物质的量之比为1：5，混合溶液A中芳香族异硫氰酸酯的浓度为0.2mol/L。
优选地，步骤2中，N-三氟甲基芳香族化合物与对甲苯次氯亚砜的物质的量之比为1：1，N-三氟甲基芳香族化合物与三乙胺的物质的量之比为1：1，N-三氟甲基芳香族化合物与间氯过氧苯甲酸的物质的量之比为1：4，N-三氟甲基芳香族化合物与氟化钾的物质的量之比为1：4，乙腈水溶液为含15％水的乙腈，N-三氟甲基芳香族化合物的乙腈溶液中，N-三氟甲基芳香族化合物的浓度为0.2mol/L。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明所使用的原位生成氟化氢的方法产率较高，后处理简单方便。
(2)相较于使用直接使用氟化氢气体或氟化氢试剂而言，本发明方法副产物较少且条件更温和安全。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述，但不限于此。
本发明的N-三氟甲基磺胺类化合物的合成方法，合成机理如下：
实施例1
(1)制备初步产品N-(三氟甲基)苯胺
在氮气或氩气保护下，将异硫氰基苯(2mmol，270mg)与三乙基硅烷(3mmol，349mg)溶解10mL于无水乙腈得到混合溶液A，然后在惰性气体保护下，在氟化银(10mmol，1269mg)中，缓慢加入混合溶液A，45～55℃下反应4～6h，反应完毕后，过滤，将滤液减压蒸馏，加入无水乙醚洗涤2次，将洗涤液减压蒸馏后得到N-(三氟甲基)苯胺。
(2)制备最终产物4-甲基-N-苯基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺
在惰性气体保护下，将N-(三氟甲基)苯胺(2mmol，322mg)溶于3mL无水乙腈，得到溶液B，在惰性气体保护下，将对甲苯次氯亚砜(2mmol，316mg)溶于3mL无水乙腈，得到溶液C，在惰性气体保护下，将三乙胺(2mmol，202mg)溶于4mL无水乙腈，得到溶液D，将间氯过氧苯甲酸(8mmol，1380mg)和氟化钾(8mmol，464mg)溶解于5mL乙腈水溶液中，得到溶液E。在惰性气体保护下，在20～30℃中，依次向反应器中加入溶液B，溶液C以及溶液D，再反应3～4h。然后，将反应液过滤得到滤液，浓缩。然后，在-5～5℃中，向浓缩液中加入溶液E，再反应2～3h。反应完毕后，将反应液减压蒸馏后，用硅胶柱分离粗产品，得到最终产物4-甲基-N-苯基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺。
本实施例合成的4-甲基-N-苯基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺(4-methyl-N-phenyl-N-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide)的结构式为：
为白色固体，熔点：72-73℃，产率：78％。洗脱剂：V乙酸乙酯：V石油醚＝2:98。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,2H),2.49(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.4,134.5,136.6,132.6,132.3,130.8,131.5,130.4,121.1(q,J＝264.2Hz),20.7.HRMS(EI):m/z calcd for C14H12F3NO2S:315.0535M+；Found 315.0542.
实施例2
(1)制备初步产品2,6-二甲基-N-(三氟甲基)苯胺
在氮气或氩气保护下，将2-异硫氰基-1,3-二甲苯(2mmol，326mg)与三乙基硅烷(3mmol，349mg)溶解10mL于无水乙腈得到混合溶液A，然后在惰性气体保护下，在氟化银(10mmol，1269mg)中，缓慢加入混合溶液A，45～55℃下反应4～6h，反应完毕后，过滤，将滤液减压蒸馏，加入无水乙醚洗涤2次，将洗涤液减压蒸馏后得到2,6-二甲基-N-(三氟甲基)苯胺。
(2)制备最终产物N-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺
在氮气或氩气保护下，将2,6-二甲基-N-(三氟甲基)苯胺(2mmol，378mg)溶于3mL无水乙腈，得到溶液B，在惰性气体保护下，将对甲苯次氯亚砜(2mmol，316mg)溶于3mL无水乙腈，得到溶液C，在惰性气体保护下，将三乙胺(2mmol，202mg)溶于4mL无水乙腈，得到溶液D，将间氯过氧苯甲酸(8mmol，1380mg)和氟化钾(8mmol，464mg)溶解于5mL乙腈水溶液中，得到溶液E。在氮气或氩气保护下，在20～30℃中，依次向反应器中加入溶液B，溶液C以及溶液D，再反应3～4h。然后，将反应液过滤得到滤液，浓缩。然后，在-5～5℃中，向浓缩液中加入溶液E，再反应2～3h。反应完毕后，将反应液减压蒸馏后，用硅胶柱分离粗产品，得到最终产物N-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺。
本实施例合成的N-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺(N-(2,6-dimethylphenyl)-4-methyl-N-(trifluoromethyl)benz-enesulfonamide)的结构式为：
无色油，产率40％。洗脱剂：V乙酸乙酯：V石油醚＝2:98。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,2H),2.48(s,3H),2.07(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.8,140.7,136.6,131.6,129.8,129.7,129.5,128.3,120.7(q,J＝263.8Hz),21.5,18.3.HRMS(EI):m/z calcd for C16H16F3NO2S:343.0848M+；Found 343.0856.
实施例3
(1)制备初步产品4-氯-N-(三氟甲基)苯胺
在氮气或氩气保护下，将1-氯-4-异硫氰基苯(2mmol，338mg)与三乙基硅烷(3mmol，349mg)溶解10mL于无水乙腈得到混合溶液A，然后在惰性气体保护下，在氟化银(10mmol，1269mg)中，缓慢加入混合溶液A，45～55℃下反应4～6h，反应完毕后，过滤，将滤液减压蒸馏，加入无水乙醚洗涤2次，将洗涤液减压蒸馏后得到4-氯-N-(三氟甲基)苯胺。
(2)制备最终产物N-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺
在氮气或氩气保护下，将4-氯-N-(三氟甲基)苯胺(2mmol，390mg)溶于3mL无水乙腈，得到溶液B，在惰性气体保护下，将对甲苯次氯亚砜(2mmol，316mg)溶于3mL无水乙腈，得到溶液C，在惰性气体保护下，将三乙胺(2mmol，202mg)溶于4mL无水乙腈，得到溶液D，将间氯过氧苯甲酸(8mmol，1380mg)和氟化钾(8mmol，464mg)溶解于5mL乙腈水溶液中，得到溶液E。在氮气或氩气保护下，在20～30℃中，依次向反应器中加入溶液B，溶液C以及溶液D，再反应3～4h。然后，将反应液过滤得到滤液，浓缩。然后，在-5～5℃中，向浓缩液中加入溶液E，再反应2～3h。反应完毕后，将反应液减压蒸馏后，用硅胶柱分离粗产品，得到最终产物N-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺。
本实施例合成的N-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺(N-(4-chlorophenyl)-4-methyl-N-(trifluoromethyl)benz-enesulfonamide)的结构式为：
为白色固体，熔点：72-74℃，产率：54％。洗脱剂：V乙酸乙酯：V石油醚＝2:98。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(dd,J＝16.0,8.3Hz,4H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),2.48(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.6,136.3,135.5,132.3,131.89,129.6,129.3,128.3,119.8(q,J＝264.6Hz),21.7.HRMS(EI):m/z calcd forC14H11ClF3NO2S:349.0146M+；Found 349.0162.
实施例4
(1)制备初步产品4-溴-N-(三氟甲基)苯胺
在氮气或氩气保护下，将1-溴-4-异硫氰基苯(2mmol，426mg)与三乙基硅烷(3mmol，349mg)溶解10mL于无水乙腈得到混合溶液A，然后在惰性气体保护下，在氟化银(10mmol，1269mg)中，缓慢加入混合溶液A，45～55℃下反应4～6h，反应完毕后，过滤，将滤液减压蒸馏，加入无水乙醚洗涤2次，将洗涤液减压蒸馏后得到4-溴-N-(三氟甲基)苯胺。
(2)制备最终产物N-(4-溴苯基)-4-甲基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺
在氮气或氩气保护下，将4-溴-N-(三氟甲基)苯胺(2mmol，479mg)溶于3mL无水乙腈，得到溶液B，在惰性气体保护下，将对甲苯次氯亚砜(2mmol，316mg)溶于3mL无水乙腈，得到溶液C，在惰性气体保护下，将三乙胺(2mmol，202mg)溶于4mL无水乙腈，得到溶液D，将间氯过氧苯甲酸(8mmol，1380mg)和氟化钾(8mmol，464mg)溶解于5mL乙腈水溶液中，得到溶液E。在氮气或氩气保护下，在20～30℃中，依次向反应器中加入溶液B，溶液C以及溶液D，再反应3～4h。然后，将反应液过滤得到滤液，浓缩。然后，在-5～5℃中，向浓缩液中加入溶液E，再反应2～3h。反应完毕后，将反应液减压蒸馏后，用硅胶柱分离粗产品，得到最终产物N-(4-溴苯基)-4-甲基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺。
本实施例合成的N-(4-溴苯基)-4-甲基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺(N-(4-bromophenyl)-4-methyl-N-(trifluoromethyl)benz-enesulfonamide)的结构式为：
为白色固体，熔点：81-82℃，产率：63％。洗脱剂：V乙酸乙酯：V石油醚＝2:98。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),2.43(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.2,135.8,132.3,132.4,132.4,129.7,128.8,124.3,119.6(q,J＝264.6Hz),21.8.HRMS(EI):m/zcalcd for C14H11BrF3NO2S:392.9640M+；Found 392.9659.
实施例5
(1)制备最终产物3,5-二甲氧基-N-(三氟甲基)苯胺
在氮气或氩气保护下，将1-异硫氰基-3,5-二甲氧基苯(2mmol，390mg)与三乙基硅烷(3mmol，349mg)溶解10mL于无水乙腈得到混合溶液A，然后在惰性气体保护下，在氟化银(10mmol，1269mg)中，缓慢加入混合溶液A，45～55℃下反应4～6h，反应完毕后，过滤，将滤液减压蒸馏，加入无水乙醚洗涤2次，将洗涤液减压蒸馏后得到3,5-二甲氧基-N-(三氟甲基)苯胺。
(2)制备中间产物N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-甲基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺
在氮气或氩气保护下，将3,5-二甲氧基-N-(三氟甲基)苯胺(2mmol，442mg)溶于3mL无水乙腈，得到溶液B，在惰性气体保护下，将对甲苯次氯亚砜(2mmol，316mg)溶于3mL无水乙腈，得到溶液C，在惰性气体保护下，将三乙胺(2mmol，202mg)溶于4mL无水乙腈，得到溶液D，将间氯过氧苯甲酸(8mmol，1380mg)和氟化钾(8mmol，464mg)溶解于5mL乙腈水溶液中，得到溶液E。在氮气或氩气保护下，在20～30℃中，依次向反应器中加入溶液B，溶液C以及溶液D，再反应3～4h。然后，将反应液过滤得到滤液，浓缩。然后，在-5～5℃中，向浓缩液中加入溶液E，再反应2～3h。反应完毕后，将反应液减压蒸馏后，用硅胶柱分离粗产品，得到最终产物N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-甲基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺。
本实施例合成的N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-甲基-N-(三氟甲基)苯磺酰胺(N-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-N-(trifluorometh-yl)benzenesulfonamide)的结构式为：
为白色固体，熔点：111-112℃，产率：75％。洗脱剂：V乙酸乙酯：V石油醚＝4:96。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),6.57(s,1H),6.33(s,2H),3.76(s,6H),2.47(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ160.8,145.3,135.8,135.2,129.6,128.4,120.2(q,J＝264.6Hz),108.5,102.6,55.7,21.3.HRMS(EI):m/zcalcdfor C16H16F3NO4S:375.0747M+；Found 375.0746.
对比例1
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是三乙基硅烷以及氟化银替换为氟化氢、吡啶试剂，该反应具有类似的效果，但产生的副产物增多且同时增加了底物分离难度。
Claims (9)
1.N-三氟甲基磺胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，制备N-三氟甲基芳香族化合物：
在惰性气体保护下，将芳香族异硫氰酸酯与三乙基硅烷溶解于无水乙腈得到混合溶液A，然后在惰性气体保护下，在氟化银中，缓慢加入混合溶液A，45～55℃下反应4～6h，反应完毕后，过滤，将滤液减压蒸馏，加入无水乙醚洗涤，将洗涤液减压蒸馏后得到N-三氟甲基芳香族化合物；
步骤2，制备N-三氟甲基磺胺类化合物：
在惰性气体保护下，将N-三氟甲基芳香族化合物溶于无水乙腈，得到溶液B，在惰性气体保护下，将对甲苯次氯亚砜溶于无水乙腈，得到溶液C，在惰性气体保护下，将三乙胺溶于无水乙腈，得到溶液D，将间氯过氧苯甲酸和氟化钾溶解于乙腈水溶液中，得到溶液E；在惰性气体保护下，在20～30℃下，依次向反应器中加入溶液B、溶液C以及溶液D，反应3～4h，反应结束后将反应液过滤得到滤液，浓缩，之后在-5～5℃中，向浓缩液中加入溶液E，反应2～3h，反应完毕后，将反应液减压蒸馏，用硅胶柱分离粗产品，得到最终产物N-三氟甲基磺胺类化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，芳香族异硫氰酸酯选自异硫氰基苯、2-异硫氰基-1,3-二甲苯、1-氯-4-异硫氰基苯、1-溴-4-异硫氰基苯或1-异硫氰基-3,5-二甲氧基苯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，惰性气体为氮气或氩气。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，无水乙醚洗涤次数为两次以上。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，芳香族异硫氰酸酯与三乙基硅烷的物质的量之比为1：1.5，芳香族异硫氰酸酯与氟化银的物质的量之比为1：5。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，混合溶液A中芳香族异硫氰酸酯的浓度为0.2mol/L。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，N-三氟甲基芳香族化合物与对甲苯次氯亚砜的物质的量之比为1：1，N-三氟甲基芳香族化合物与三乙胺的物质的量之比为1：1，N-三氟甲基芳香族化合物与间氯过氧苯甲酸的物质的量之比为1：4，N-三氟甲基芳香族化合物与氟化钾的物质的量之比为1：4。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，乙腈水溶液为含15％水的乙腈。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，N-三氟甲基芳香族化合物的乙腈溶液中，N-三氟甲基芳香族化合物的浓度为0.2mol/L。
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