CN117924206A - 一种佩玛贝特晶型iii及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种佩玛贝特晶型Ⅲ及其制备方法，采用粉末衍射、热分析等方法对晶型进行了表征。本发明方法制备的佩玛贝特晶型Ⅲ纯度高，晶型稳定，制备方法简单，收率高，质量稳定可控，重现性好。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成技术领域，更具体的公开了一种佩玛贝特晶型Ⅲ及其制备方法。
背景技术
佩玛贝特，英文名Pemafibrate，由日本兴和集团研制，于2017年7月3日在日本获得批准，用于治疗高血脂症。是第一个基于全新概念开发的高度选择性的过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)。低剂量的佩玛贝特降脂作用大于200倍高剂量的非诺贝特。佩玛贝特主要经肝脏代谢，不经肾脏排泄，因此可用于CKD患者。佩玛贝特与他汀类药物无药物相互作用，与任何他汀类药物联合给药均安全。对于现有贝特类药物疗效有限的患者(包括服用他汀类药物的患者和肾功能受损或肝脂肪变性的患者)，佩玛贝特可能比现有贝特类药物具有更好的风险-获益平衡，被认为是一种更安全的药物。
药物分子的同质多晶已是行业共识，不同晶型的药物在物理性质以及晶体结构上产生明显差异，物理性质的差异表现在熔点、粉末衍射、红外光谱、拉曼光谱、溶解度等方面，进而影响药物制剂的稳定系、释放、生物利用度等。佩玛贝特目前报道有多种晶型，WO2019133462报道了佩玛贝特的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及无定型。专利IN202041005093报道了佩玛贝特的晶型S，其熔点约90℃。非专利文献1(LongLi(DOI:10.1021/acsomega.0c04005)等报道了佩玛贝特的晶型II。另外，非专利文献2(YukiyoshiYamazaki,etal,Synthesis,2008(7),1017-1022)报道了佩玛贝特晶型I，非专利2中报道的晶型物的制备方法，其制备过程需要分批加入溶剂，操作较繁琐且加入溶剂过程会导致制备的晶型不可控，并不能得到晶型I，得到的晶型为晶型S(同专利IN202041005093)，我们参照其制备方法，多次尝试均未制备得到晶型I，我们的实验结果同IN202041005093重现结果一致，均得到佩玛贝特的晶型S样品，这进一步表明文献报道的晶型I的制备方法稳定性以及可靠性很差，这就要求药物化学家一直致力于开发新的药物分子晶型及其稳定的制备方法。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种佩玛贝特新晶型Ⅲ及其制备方法，为佩玛贝特制剂提供一种稳定的、高纯度的原料药新晶型。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，更具体的说是提供一种佩玛贝特新晶型Ⅲ，采用Cu-Kα辐射，在3-40°范围内内，其X-射线粉末衍射图谱约在如下2θ角度有特征峰：10.181±0.2°、11.621±0.2°、16.661±0.2°、19.619±0.2°、21.819±0.2°、26.619±0.2°、29.361±0.2°。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，更具体的说是一种佩玛贝特晶型Ⅲ的制备方法，包括以下步骤：
①将佩玛贝特粗品加入良性溶剂中，升温至回流温度，搅拌溶解；
②保温不低于65℃，一次性加入非良性溶剂；
③降温至40-45℃，加入晶型Ⅲ晶种；
④保温减压蒸除部分溶剂后，保温搅拌析晶2-20h；
⑤过滤，滤饼洗涤后干燥。
更进一步的，制备方法步骤①使用的良性溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯。其体积为佩玛贝特粗品的10倍。
更进一步的，步骤②使用的非良性溶剂为甲苯。其体积为佩玛贝特粗品的16倍。
更进一步的，步骤③加入的晶种重量与佩玛贝特粗品重量比的0.001。
更进一步的，步骤④所述的减压蒸去的溶剂量为原溶剂体系的三分之一。
更进一步的，步骤⑤所述的干燥方式为50℃鼓风干燥5h。
本发明的有益效果为：本发明提出了一种佩玛贝特新的晶型Ⅲ及其制备方法，其制备方法简单，易于商业化大生产，其最显著的有益效果是能够稳定的制备佩玛贝特晶型Ⅲ，且其晶体纯度高，晶型稳定，重现性高，多批次样品质量稳定，熔点以及晶型批间一致性非常好，所得晶型Ⅲ不含结晶水，为非溶剂合物，其在室温下无引湿性，且在室温以及研磨状态下不会发生转晶现象，保证制剂开发的成功。
附图说明
下面结合附图和具体实施方法对本发明做进一步详细的说明。
图1为实施例三样品3X-射线粉末衍射图谱；
图2为实施例三样品3DSC图谱；
图3为实施例三样品3TGA图谱；
图4为对比例三样品6X-射线粉末衍射图谱；
图5为对比例五样品9X-射线粉末衍射图谱；
图6为对比例六样品10X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下文中将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
1.粉末X-射线衍射
仪器：SmartLabSE(日本理学)
方法：扫描范围：3-40°扫描模式：步进扫描步进速率：10°/min
步幅：0.02°管电压：40KV管电流：50mA
2.熔点
仪器：SGWX-4B显微熔点仪(仪电物光，设备编号：WBYX-HC-050)
方法：取干燥后样品作为熔点检查用样品。取测定熔点用毛细管，装入样品高度约3mm；将仪器初始温度调节为40℃，以1.0℃/min的速率升温，记录初熔及全熔时的温度，照《中国药典》2020年版四部通则0612(第一法)检查
3.热分析
仪器：NETZSCH DSC 3500型差示扫描量热仪
PerkinElmer TGA4000型热重分析仪
方法：《中国药典》2020版四部通则0661热分析法热重法差示扫描量热法温度范围：10℃～300℃(DSC)升温速率：10℃/min
温度范围：30℃～340℃(TGA)升温速率：10℃/min
实施例一
于500ml三口烧瓶中加入佩玛贝特粗品10.0g，乙酸乙酯100ml，升温搅拌，当温度升高至40℃左右样品溶清，继续升温至回流；加入甲苯160ml，维持体系温度不低于65℃，保持体系溶清；降温至42℃，加入10mg佩玛贝特晶型Ⅲ晶种；减压蒸出87ml溶剂，体系浑浊，保温搅拌析晶6h；过滤，滤饼50℃鼓风干燥5h，得白色粉末状固体样品1。
实施例二
于500ml三口烧瓶中加入佩玛贝特粗品10.0g，甲酸乙酯100ml，升温搅拌，当温度升高至40℃左右样品溶清，继续升温至回流；加入甲苯160ml，维持体系温度不低于65℃，保持体系溶清；降温至42℃，加入10mg佩玛贝特晶型Ⅲ晶种；减压蒸出87ml溶剂，体系浑浊，保温搅拌析晶6h；过滤，滤饼50℃鼓风干燥5h，得白色粉末状固体样品2。
实施例三
于30L三口烧瓶中加入佩玛贝特粗品500.0g，乙酸乙酯5L，升温搅拌，当温度升高至42℃左右样品溶清，继续升温至回流；加入甲苯8L，维持体系温度不低于65℃，保持体系溶清；降温至42℃，加入0.5g佩玛贝特晶型Ⅲ晶种；减压蒸出4.3L溶剂，体系浑浊，保温搅拌析晶6h；过滤，滤饼50℃鼓风干燥5h，得白色粉末状固体样品3。
实施例结果汇总如下表1：
表1本发明方法制备的晶型佩玛贝特总结
| 样品 | 晶型 | 熔点/℃ |
| 样品1 | Ⅲ | 97-100 |
| 样品2 | Ⅲ | 97-100 |
| 样品3 | Ⅲ | 97-100 |
对比例一
于500ml三口烧瓶中加入佩玛贝特粗品10.0g，乙酸乙酯80ml，升温搅拌，当温度升高至42℃时样品溶清，继续升温至回流；加入正庚烷160ml，维持体系温度保持体系溶清；降温至24℃，加入10mg佩玛贝特晶型I晶种，继续搅拌，待体系浑浊后，控温22℃搅拌析晶6h；过滤，滤饼50℃鼓风干燥5h，得白色粉末状固体样品4。
对比例二
于1L三口烧瓶中加入佩玛贝特粗品30.0g，乙酸乙酯240ml，升温搅拌，当温度升高至44℃时样品溶清，继续升温至回流；加入正庚烷480ml，维持体系温度保持体系溶清；降温至24℃，加入30mg佩玛贝特晶型I晶种，继续搅拌，待体系浑浊后，控温22℃搅拌析晶6h；过滤，滤饼50℃鼓风干燥5h，得白色粉末状固体样品5。
对比例三
于30L玻璃反应釜中加入佩玛贝特粗品800.0g，乙酸乙酯6.4L，升温搅拌，当温度升高至45℃时样品溶清，继续升温至回流；加入正庚烷12.8L，维持体系温度保持体系溶清；降温至24℃，加入0.8g佩玛贝特晶型I晶种，继续搅拌，待体系浑浊后，控温22℃搅拌析晶6h；过滤，滤饼50℃鼓风干燥5h，得白色粉末状固体样品6。
对比例四
本发明实施例使用的佩玛贝特粗品的制备方法参考专利EP1852426的制备方法。
对比例五
参考非专利文献1、2于250ml三口烧瓶中加入佩玛贝特粗品5.0g，乙酸乙酯45ml，正庚烷20ml，升温至60℃，搅拌至样品溶清；降温至25℃，搅拌2h；再次加入70ml正庚烷，搅拌析晶2h；过滤，滤饼50℃鼓风干燥5h，得白色粉末状固体样品。重复对比例五试验3次，得白色粉末状固体样品7-9。
对比例六
参考非专利文献1、2于250ml三口烧瓶中加入佩玛贝特粗品5.0g，乙酸乙酯45ml，环己烷20ml，升温至60℃，搅拌至样品溶清；降温至25℃，搅拌2h；再次加入70ml环己烷，搅拌析晶2h；过滤，滤饼50℃鼓风干燥5h，得白色粉末状固体样品。重复对比例五试验3次，得白色粉末状固体样品10。
对比例结果汇总如下表2：
表2参考文献方法制备的晶型佩玛贝特总结
| 样品 | 晶型 | 熔点/℃ |
| 样品4 | I | 95-97 |
| 样品5 | I | 96--99 |
| 样品6 | I | 97-101 |
| 样品7 | S | 88-91 |
| 样品8 | S | 88-91 |
| 样品9 | S | 89-91 |
| 样品10 | C | 103-105 |
Claims (9)
1.一种佩玛贝特晶型Ⅲ及其制备方法，其特征在于：采用Cu-Kα辐射，在3-40°范围内内，其X-射线粉末衍射图谱约在如下2θ角度有特征峰：10.181±0.2°、11.621±0.2°、16.661±0.2°、19.619±0.2°、21.819±0.2°、26.619±0.2°、29.361±0.2°。
2.根据权利要求1所述的佩玛贝特晶型Ⅲ，其特征在于：其熔点为97-100℃。
3.权利要求1所述的佩玛贝特晶型Ⅲ的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
①将佩玛贝特粗品加入良性溶剂中，升温至回流温度，搅拌溶解；
②保温不低于65℃，一次性加入非良性溶剂；
③降温至40-45℃，加入晶型Ⅲ晶种；
④保温减压蒸除部分溶剂后，保温搅拌析晶2-20h；
⑤过滤，滤饼洗涤后干燥。
4.根据权利要求3所述的一种佩玛贝特晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于：步骤①使用的良性溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酮、二氯甲烷中的一种或多种混和溶剂，其体积为佩玛贝特粗品重量的8-12倍。
5.根据权利要求3所述的一种佩玛贝特晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于：步骤②使用的非良性溶剂为正己烷、环己烷、石油醚、正戊烷、甲苯中的一种或多种混和溶剂，其体积为佩玛贝特粗品重量的16-25倍。
6.根据权利要求3所述的一种佩玛贝特晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于：步骤③加入的晶种重量与佩玛贝特粗品重量比的0.001-0.005。
7.根据权利要求3所述的一种佩玛贝特晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于：步骤④所述的减压蒸去的溶剂量为原溶剂体系的三分之一至二分之一。
8.根据权利要求3所述的一种佩玛贝特晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于：步骤⑤所述的干燥方式为鼓风干燥、真空干燥，自然干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥中的一种或多种。
9.权利要求1所述的佩玛贝特晶型Ⅲ在制备如下疾病的药物或制剂中的应用：血脂异常以及糖尿病并发症和肝脏疾病的新治疗选择等。
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