CN117923998A - 苯甲醛及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学合成领域，公开了一种苯甲醛及其衍生物的制备方法。含式(Ⅰ)结构的化合物A和第一溶剂的第一溶液与含氧化剂、卤代试剂和第二溶剂的第二溶液混合并反应；式(Ⅰ)中，R1选自吸电子基团、苯基、烷氧基、烷基、羟基或卤代烷基；n为0‑5的整数；R2选自氢、苯基、烷基或烷氧基；R3为卤素；所述卤代试剂的结构如式(IV)，式(IV)中，R4为C8‑C20烷基或苄基；R5为C1‑C5烷基、X为卤素。本发明的方法能获得高收率的苯甲醛及其衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种苯甲醛及其衍生物的制备方法。
背景技术
苯甲醛是一种重要的有机中间体，在医药、农药、新型材料及食品等行业发挥着重要作用，目前工业制备方法主要有有机电合成法、甲苯氧化法、甲苯的氯化水解法、苯甲醇氧化法、酯或羧酸还原法。有机电合成法主要有直接电解氧化法、间接电解氧化法、还原法和牺牲阳极法等，对设备要求较高且工艺也不够成熟，目前还不适合进行大规模地生产。
甲苯氧化法主要包括气相氧化法、液相氧化法和相转移催化氧化法，甲苯氧化反应过程中副反应多，选择性差，收率低，且反应成本高，对环境污染较严重。在我国，苯甲醛的生产主要是氯化水解法，该方法中氯化深度及水解条件的控制是关键，二氯化苄的酸性或碱性水解是在传统的间歇反应釜中水解制得，存在废水量多、设备要求高、操作不稳定及不安全等一些问题。
近年来也有一些有关二氯化苄水解制苯甲醛的连续报道，但是存在设备要求高、工艺复杂等特点。苯甲醇在催化剂条件下可氧化成苯甲醛。据文献报道的氧化剂主要有含卤氧化剂和一些过渡金属氧化剂。酯或羧酸在还原剂条件下可被还原成相应的醛，文献报道较多的是苯甲酸醇酯在还原剂条件下，被还原成苯甲醛，该方法工艺简单、产品收率高、质量好，环境污染小，但还原剂不易得，且价格昂贵，生产成本较高，同样不易实现工业化生产。
在我国，对氟苯甲醛的生产主要是氯化水解法，该方法原料易得、工艺简单，但是原料的利用率不高。这些方法因其给环境带来的污染以及价格昂贵，操作难度大，反应收率低等问题而限制其的发展和应用。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术在制备苯甲醛及其衍生物中存在产品原料利用率低、操作难度大，反应收率低等问题。提供一种苯甲醛及其衍生物的制备方法。该制备方法能够实现连续化操作，同时还能获得较高收率的目标产物。
为了实现上述目的，本发明提供一种苯甲醛及其衍生物的制备方法，含式(Ⅰ)结构的化合物A和第一溶剂的第一溶液，与含氧化剂、卤代试剂和第二溶剂的第二溶液混合并反应；
式(Ⅰ)中，R1选自吸电子基团、苯基、烷氧基、烷基、羟基或卤代烷基；n为0-5的整数；R2选自氢、苯基、烷基或烷氧基；R3为卤素；
所述卤代试剂的结构如式(IV)，
式(IV)中，R4为C8-C20烷基或苄基；R5为C1-C5烷基、X为卤素。
通过上述技术方案，本发明至少具有下述有益效果：
本发明在特定的卤代试剂作用下使反应体系更好的相溶，促使反应平稳高效地进行，具有条件温和、反应时间短、原料利用率高、可实现反应过程中的有效控制、安全稳定、连续化操作和生产效率高等优势，还能获得高收率的苯甲醛及其衍生物。
附图说明
图1为本发明中制备苯甲醛及其衍生物的反应方程式；
图2是本发明中一种实施方式中苯甲醛及其衍生物的制备方法的流程图。
附图标记说明
1 第一进料泵 2 第二进料泵
3 微混合器 4 微反应器
5 收集瓶
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种苯甲醛及其衍生物的制备方法，含式(Ⅰ)结构的化合物A和第一溶剂的第一溶液与含氧化剂、卤代试剂和第二溶剂的第二溶液混合并反应；
式(Ⅰ)中，R1选自吸电子基团、苯基、烷氧基、烷基、羟基或卤代烷基；n为0-5的整数；R2选自氢、苯基、烷基或烷氧基；R3为卤素；
所述卤代试剂的结构如式(IV)，
式(IV)中，R4为C8-C20烷基或苄基；R5为C1-C5烷基、X为卤素。
在本发明中，发明人发现本发明的制备方法能够制备苯甲醛类物质，即苯甲醛及其苯甲醛衍生物。可以理解的是，当n为0时，表示式(Ⅰ)结构的苯环上没有取代基，当n为0、R2为氢时，化合物A为卤化苄，制备得到的目标产物为苯甲醛；根据本发明的制备方法，可根据需要选择R1的具体基团、R1的个数以及R2的具体基团(即卤化苄的衍生物)。
根据本发明，可以理解的是，本发明中制备苯甲醛及其衍生物的反应方程式如图1所示，本领域的技术人员根据本发明的方案可以根据所需要的产品选择R1、R2、R3的具体基团和n的具体数值。
根据本发明，在一些实施方式中，n为0-3的整数(例如0、1、2或3)。采用前述实施方式，能够得到较高收率的苯甲醛及其衍生物。
根据本发明，在一些优选的实施方式中，R1选自吸电子基团、苯基、C1-C5烷氧基、C1-C8烷基、羟基或C1-C5卤代烷基。
根据本发明，在一些优选的实施方式中，R1选自吸电子基团、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基。采用前述实施方式，能够避免一些较大基团目标产物收率的影响，得到较高收率的苯甲醛及其衍生物，但可以理解的是，只要能实现本发明的目的，本发明对R1的具体基团的种类没有限定。
根据本发明，在一些优选的实施方式中，R1选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、羧基、醛基、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)或C1-C3烷基(例如甲基、乙基或丙基)。
根据本发明，在一些优选的实施方式中，R2选自氢、苯基、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基。
根据本发明，在一些优选的实施方式中，R2选自氢、苯基、C1-C3烷基(例如甲基、乙基或丙基)或C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)。采用前述实施方式，不但能温和、稳定地获得所需的苯甲醛及其衍生物产品，而且其原料的利用率和产品的收率更高。即可以理解的是，只要能实现本发明的目的，本发明对R2的具体基团的种类没有限定。
根据本发明，在一些优选的实施方式中，R3选自氟、氯、溴或碘，优选为氯、溴或碘，更优选为溴或碘。在前述优选的实施方式中溴或碘更容易离去，在加快氧化反应的速率，增加反应的温和性的同时还能获得较高收率的目标产物。
根据本发明，可以理解的是，R1可位于式(Ⅰ)结构中的苯环的对位、间位或邻位中任意一处，也可以位于苯环的对位、间位或邻位中的任意两处或三处，各个位置的R1的具体基团可以相同也可以不同，可根据具体需要进行选择。在一些实施方式中，R1位于式(Ⅰ)结构中的苯环对位时，R1选自卤素、硝基、氰基、羧基、醛基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基。采用前述实施方式中，能够获得较高收率的产品。
根据本发明，在一些实施方式中，R1位于式(Ⅰ)结构中苯环的间位时，R1选自卤素、硝基或氰基。
根据本发明，在一些实施方式中，R1位于式(Ⅰ)结构中苯环的邻位时，R1选自卤素、硝基或氰基。
根据本发明，可以理解的是，根据本发明的技术方案，本领域的技术人员可根据需要选择合适的R1的个数和在苯环上的位置以及各个位置的具体基团种类，包括但不限于以上实施方式。
根据本发明，只要能实现本发明的目的，R4的具体基团没有特殊限定，在一些优选的实施方式中，R4为C12-C18烷基或苄基，采用前述实施方式，能增加目标产物苯甲醛及其衍生物的收率，发明人推测该结构的卤代试剂有利于反应向目标产物的方向上温和平稳地进行，增加体系的内部作用力，增加目标产物的收率。
根据本发明，在一些优选的实施方式中，R4为苄基，前述实施方式中的卤代试剂更有利于反应体系的兼溶性，增加体系的水解和氧化反应的平稳进行。
根据本发明，在一些实施方式中，R5为C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。前述结构的卤代试剂能有利于原料在溶剂中的转移，能够增加目标产物的收率
根据本发明，在一些实施方式中，X选自氟、氯、溴或碘，优选为溴或碘。发明人发现，采用前述实施方式，能增加降低反应的时间和温度，增加反应的温和性，并增加目标产物的收率，发明人推测在卤素尤其是在溴或碘的存在下，能更好的增加体系反应的活性中心，在微反应器中能增加活性离子的数量，使反应的速度显著加快。
根据本发明，只要能实现本发明的目的，根据需要添加反应体系中的物料的量，在一些实施方式中，所述化合物A与卤代试剂的摩尔比为1:(0.02-0.2)，例如1:0.02、1:0.05、1:0.1、1：0.13、1：0.15或1：0.2，优选为1:(0.02-0.15)，更优选为1：(0.02-0.1)。在前述摩尔配比的化合物A与卤代试剂条件下能够获得较高收率的目标产物。
根据本发明，可以根据需要选择化合物A的浓度，在一些实施方式中，第一溶液中，化合物A的浓度为0.10-1.0mol/L(例如0.10mol/L、0.20mol/L、0.28mol/L、0.30mol/L、0.40mol/L、0.50mol/L、0.70mol/L或1.0mol/L)，优选为0.20-0.50mol/L。采用前述实施方式，能够增加原料利用率并提高目标产物收率。
根据本发明，可以根据需要选择卤代试剂的浓度，在一些实施方式中，第二溶液中，卤代试剂的浓度为0.01-0.10mol/L(例如0.01mol/L、0.02mol/L、0.03mol/L、0.04mol/L、0.05mol/L、0.06mol/L、0.07mol/L、0.08mol/L或0.10mol/L)，优选为0.01-0.04mol/L。采用前述实施方式，能够增加原料利用率并提高目标产物收率。
根据本发明，只要能实现本发明的目的，可以根据需要选择氧化剂的种类，在一些实施方式中所述氧化剂选自高氯酸盐(例如高氯酸钾)、高锰酸盐(例如高锰酸钾)、重铬酸盐(例如重铬酸钠或重铬酸钾)、过氧化氢、过氧化钠和硝酸中的一种或多种，优选为过氧化氢。采用过氧化氢作为优选的氧化剂不但对环境没有危害，反应原子经济性好，有利于工业化生产，同样，还能增加目标产物的收率，发明人推测在该反应下过氧化氢产生水，不但有利于原料的溶剂性，同时还有利于过氧化氢与本发明中的卤代试剂相互协同作用促进体系氧化反应的进行，进而增加了原料利用率和目标产物的收率。
根据本发明，只要能实现本发明的目的，所述氧化剂的用量没有特殊限制，在一些实施方式中，所述化合物A与氧化剂的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(2-3)。现有技术中为了防止氧化剂的过度氧化，一般通过缓慢滴加的方式加入氧化剂，该过程在工艺上并不好实现并控制，得到的原料的收率并不高，在本发明中，直接使用含氧化剂的溶液与含原料的溶液混合并反应，并且在前述氧化剂用量的实施方式下能够实现反应温和进行的同时还能降低其他杂质产物的生成。
根据本发明，只要能实现本发明的目的，第二溶液中，氧化剂的浓度为0.1-3mol/L(优选为0.1mol/L、0.2mol/L、0.3mol/L、0.5mol/L、0.7mol/L、0.9mol/L、1.2mol/L、1.5mol/L或2mol/L)，优选为0.5-2mol/L。
根据本发明，可以根据需要选择有利于反应底物溶剂性的溶剂，在一些实施方式中，所述第一溶剂和第二溶剂各自独立地包括0-100体积％的水，优选包括30-60体积％的水。采用前述实施方式，能够增加原料利用率和目标产物的收率。
根据本发明，在一些优选的实施方式中，所述第一溶剂和第二溶剂各自独立地包括30-60体积％的水、40％-70体积％的C1-C4醇类溶剂和/或腈类溶剂；优选地，所述第一溶剂和第二溶剂各自独立包括30-60体积％的水、40％-70体积％的C1-C4醇类溶剂。采用前述实施方式，本发明中的卤代试剂一方面类似于表面活性剂促进化合物A、氧化剂与卤代试剂在溶剂中相互作用并反应，另一方面与氧化剂协同作用，有利于原料上卤素的脱去氧化反应生成醛，尤其是在前述含水和C1-C4醇类溶剂的第一溶剂和第二溶剂的反应体系下，更有利于反应底物的溶剂性，能更好的促进反应的温和平稳进行。
根据本发明，在一些实施方式中，所述C1-C4醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇和正丁醇中的一种或多种，优选为甲醇。采用前述实施方式，能更好的促进反应的温和平稳进行，增加原料的利用率和目标产物的收率。
根据本发明，在一些实施方式中，所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈、异丙腈、丁二腈、丁腈和己二腈中的一种或多种，优选为乙腈。采用前述实施方式，能增加原料的利用率和目标产物的收率。
根据本发明，在一些实施方式中，所述混合并反应在微通道反应器中进行。
根据本发明，只要能实现本发明的目的，所述微通道反应器的选择没有限定，可以根据需要选择本领域常用的微通道反应器，在一些实施方式中，所述微通道反应器包括用于泵入第一溶液的第一进料泵、用于泵入第二溶液的第二进料泵、用于混合第一溶液和第二溶液的混合的微混合器以及用于反应的微反应器；其中，第一进料泵和第二进料泵以并联的方式通过连接管与微混合器串联；微混合器与微反应器通过管道串联。
在本发明中，发明人发现，在微通道反应器中，使用含式(Ⅰ)结构的化合物A和第一溶剂的第一溶液与含氧化剂、卤代试剂和第二溶剂的第二溶液中混合并反应能够实现温和的反应条件，更有利于工业化生产，并且原料的利用率高，能够获得高收率的苯甲醛及其衍生物产品。且当R1为吸电子基团时，苯甲醛衍生物具有较高的收率，发明人推测一方面因吸电子基团的存在，能使得芳环上的电子云密度降低，有利于X(卤素)的脱除，另一方面本发明利用在微通道反应器中使用特定的卤代试剂、氧化剂与化合物A在溶液中反应，使反应体系具有较好的兼溶性好，能使反应体系能更好的相溶，有利于X(卤素)的离去和亲核反应的进行，进而更好地发生氧化反应，增加目标产物的收率；并且当R1为苯基、C1-C5烷氧基、C1-C8烷基、羟基或卤代C1-C5烷基等供电子基团的时，还能实现得到较高收率的产物。
根据本发明，可以根据需要选择第一溶液和第二溶液进入微通道反应器中的流速，其具体选自没有特殊限定，在一些实施方式中，所述第一溶液和第二溶液进入微通道反应器中的流速各自独立地为0.05-0.30mL/min(例如0.05mL/min、0.10mL/min、0.15mL/min、0.20mL/min、0.25mL/min、0.30mL/min)。
在本发明中，发明人发现使用含式(Ⅰ)结构的化合物A和第一溶剂的第一溶液，与含氧化剂、卤代试剂和第二溶剂的第二溶液在微通道反应器中混合并反应不但能具有反应过程中的有效控制、安全稳定、连续化操作、生产效率高的优势，还具有条件温和、反应时间短、原料利用率和目标产物收率高的优势。在一些实施方式中，在微通道反应器中，反应的温度为0-50℃(例如0℃、10℃、25℃、30℃、40℃或50℃)，优选为10-40℃。
根据本发明，可根据需要选择在微通道反应器中的停留时间，在一些实施方式中，在微通道反应器中，反应的停留时间为1-30min(例如1min、2min、3min、5min、7min、10min、12min、16min、20min、25min或30min)。为了说明本发明的优势，本发明中以5min对本发明中优选实施方式进行说明，但本发明并不局限于该实施方式。
根据本发明，为了防止原料对所述微混合器微通道反应器的腐蚀，可根据需选择聚四氟的连接管和管道。
根据本发明，所述的连接管的直径为0.1-5mm，长度为0.5-60m。其具体选择没有限制，在本发明中不多加赘述。
根据本发明，微混合器与微反应之间的管道的直径为0.5-5mm，优选2-5mm。其具体选择没有限制，在本发明中不多加赘述。
根据本发明，在一些实施方式中，所述微混合器的型号为T型、Y型或倒Y型中的一种，优选为Y型。
根据本发明，在一些实施方式中，所述微反应器的体积为0.5-1.5mL，本发明中以微反应器的体积为1.00mL为示例性说明本发明的优势，但本发明并不局限于此。
根据本发明，为了获得目标产物，在一些实施方式中，使用收集瓶收集微通道反应器中混合并反应后流出的反应液，用二氯甲烷稀释五倍(体积)，经水洗、干燥、过滤后，进行柱层析分离，减压蒸馏，即得目标产物；
所述的柱层析为在流动相为乙酸乙酯/石油醚的混合溶剂(体积比为1:10-1:30)淋洗下得到目标产物。
根据本发明，在一些实施方式中，苯甲醛及其衍生物的制备流程如图2所示，将化合物A溶于第一溶剂中得到第一溶液，添加到第一进料泵1中；将卤代试剂和氧化剂溶于第二溶剂中，得到第二溶液，添加到第二进料泵2中，通过第一进料泵1和第二进料泵2将第一溶液与第二溶液注入微混合器3中进行混合后进入微反应器4中进行反应，在微反应器中反应后，收集反应液体于收集瓶5中。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例和对比例中：
(1)在相同的微通道反应器中进行反应(其中微通道反应器中的混合器的型号Y型、微反应器的体积为1.00mL)；
(2)反应液的提纯：收集微通道反应器中混合并反应后流出的反应液，用二氯甲烷稀释五倍(体积)，经水洗、干燥、过滤后，进行柱层析分离，减压蒸馏，即得目标产物；
所述的柱层析为在流动相为乙酸乙酯/石油醚的混合溶剂(体积比为1:10-1:30)淋洗下得到目标产物；
如表1所示为实施例和对比例制备得到的目标产物的化合结构式；
(3)反应液通过HPLC测试后，由其峰面积比值计算得到目标产物的收率；
实施例1-a
化合物3a的制备
如图2所示，将1mmol(126.59mg)的氯化苄溶于2.5mL的甲醇\水(体积比为1：1)混合溶液中得到第一溶液，添加到第一进料泵1中；将5mol％(11.51mg)的苄基三甲基溴化铵盐和2.5mmol的过氧化氢溶于2.5mL的甲醇\水(体积比1：1)混合溶液中，得到第二溶液，添加到第二进料泵2中；第一进料泵1与第二进料泵2均以0.2mL/min的流速分别将第一溶液与第二溶液注入微混合器3中，在微混合器3中进行混合后进入微反应器4中进行反应，反应停留时间为5.0min；微反应器温度为25℃；在微反应器中反应后，收集反应液体于收集瓶5中；
以HPLC的方法计算产物收率为90％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-b
化合物3a的制备
如图2所示，将1mmol(126.59mg)的氯化苄溶于2.5mL的乙腈/水(体积比为1：1)混合溶液中得到第一溶液，添加到第一进料泵1中；将5mol％(11.51mg)的苄基三甲基溴化铵盐和2.5mmol的过氧化氢溶于2.5mL的乙腈/水(体积比1：1)混合溶液中，得到第二溶液，添加到第二进料泵2中；第一进料泵1与第二进料泵2均以0.2mL/min的流速分别将第一溶液与第二溶液注入微混合器3中，在微混合器3中进行混合后进入微反应器4中进行反应，反应停留时间为5.0min；微反应器温度为25℃；在微反应器中反应后，收集反应液体于收集瓶5中；
以HPLC的方法计算产物收率为81％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-c
化合物3a的制备
如图2所示，将1mmol(126.59mg)的氯化苄溶于2.5mL的乙腈/水(体积比为1：1.5)混合溶液中得到第一溶液，添加到第一进料泵1中；将5mol％(11.51mg)的苄基三甲基溴化铵盐和2.5mmol的过氧化氢溶于2.5mL的甲醇\水(体积比1：1.5)混合溶液中，得到第二溶液，添加到第二进料泵2中；第一进料泵1与第二进料泵2均以0.2mL/min的流速分别将第一溶液与第二溶液注入微混合器3中，在微混合器3中进行混合后进入微反应器4中进行反应，反应停留时间为5.0min；微反应器温度为25℃；在微反应器中反应后，收集反应液体于收集瓶5中。
以HPLC的方法计算产物收率为83％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-d
化合物3a的制备
如图2所示，将1mmol(126.59mg)的氯化苄溶于2.5mL的水中，得到第一溶液，添加到第一进料泵1中；将5mol％(11.51mg)的苄基三甲基溴化铵盐和2.5mmol的过氧化氢溶于2.5mL的水中，得到第二溶液，添加到第二进料泵2中；第一进料泵1与第二进料泵2均以0.2mL/min的流速分别将第一溶液与第二溶液注入微混合器3中，在微混合器3中进行混合后进入微反应器4中进行反应，反应停留时间为5.0min；微反应器温度为25℃；在微反应器中反应后，收集反应液体于收集瓶5中。
以HPLC的方法计算产物收率为46％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-e
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
使用5mol％的苄基三乙基溴化铵盐(13.61mg)替换5mol％(11.51mg)的苄基三甲基溴化铵盐。
以HPLC的方法计算产物收率为85％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-f
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
使用5mol％的苄基三甲基氯化铵盐(9.28mg)替换5mol％(11.51mg)的苄基三甲基溴化铵盐。
以HPLC的方法计算产物收率为70％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-g
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
使用5mol％的苄基三乙基氯化铵盐(11.39mg)替换5mol％(11.51mg)的苄基三甲基溴化铵盐。
以HPLC的方法计算产物收率为71％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-h
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
使用5mol％的十二烷基三甲基溴化铵盐(15.42mg)替换5mol％(11.51mg)的苄基三甲基溴化铵盐。
以HPLC的方法计算产物收率为59％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-i
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
第一进料泵1与第二进料泵2均以0.1mL/min的流速分别将第一溶液与第二溶液注入微混合器3中。
以HPLC的方法计算产物收率为69%；
反应液提纯后得目标产物（化合物3a），化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-j
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
第一进料泵1与第二进料泵2以0.3mL/min的流速将第一溶液与第二溶液注入微混合器3中。
以HPLC的方法计算产物收率为61％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-k
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
微反应器温度为50℃。
以HPLC的方法计算产物收率为68％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-l
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
微反应器温度为0℃。
以HPLC的方法计算产物收率为51％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-m
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
过氧化氢的用量为2.0mmol。
以HPLC的方法计算产物收率为79％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-n
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
过氧化氢的添加量为3.0mmol。
以HPLC的方法计算产物收率为85％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-o
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
使用2.5mmol的高锰酸钾替换2.5mmol的过氧化氢；
以HPLC的方法计算产物收率为52％。
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-p
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
苄基三甲基溴化铵盐的用量为10mol％(23.02mg)。
以HPLC的方法计算产物收率为83％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-q
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
苄基三甲基溴化铵盐的添加量为2mol％(4.604mg)。
以HPLC的方法计算产物收率为57％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例1-r
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
使用1mmol(218.03mg)的碘化苄替换1mmol(126.59mg)的氯化苄。
以HPLC的方法计算产物收率为85％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
实施例2
化合物3b的制备
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
使用1mmol(161.029mg)的对氯苄氯替换1mmol(126.59mg)的氯化苄。
以HPLC的方法计算产物收率为87％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3b)，化合物3b的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3b的结果如表2所示。
实施例3
化合物3c的制备
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
使用1mmol(161.029mg)的间氯苄氯替换1mmol(126.59mg)的氯化苄。
以HPLC的方法计算产物收率为83％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3c)，化合物3c的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3c的结果如表2所示。
实施例4
化合物3d的制备
使用1mmol(161.029mg)的邻氯苄氯替换1mmol(126.59mg)的氯化苄。
以HPLC的方法计算产物收率为79％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3d)，化合物3d的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3d的结果如表2所示。
实施例5
化合物3e的制备
使用1mmol(205.48mg)的对溴苄氯替换1mmol(126.59mg)的氯化苄。
以HPLC的方法计算产物收率为85％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3e)，化合物3e的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3e的结果如表2所示。
实施例6
化合物3f的制备
使用1mmol(144.57mg)的对氟苄氯替换1mmol(126.59mg)的氯化苄。
以HPLC的方法计算产物收率为89％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3f)，化合物3f的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3f的结果如表2所示。
实施例7
化合物3g的制备
使用1mmol(171.58mg)的对硝基苄氯替换1mmol(126.59mg)的氯化苄。
以HPLC的方法计算产物收率为81％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3g)，化合物3g的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3g的结果如表2所示。
实施例8
化合物3h的制备
使用1mmol(156.61mg)的对甲氧基苄氯替换1mmol(126.59mg)的氯化苄。
以HPLC的方法计算产物收率为72％。
反应液提纯后得目标产物(化合物3h)，化合物3h的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3h的结果如表2所示。
实施例9
化合物3i的制备
使用1mmol(140.61mg)的对甲基苄氯替换1mmol(126.59mg)的氯化苄。
以HPLC的方法计算产物收率为89％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3i)，化合物3i的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3i的结果如表2所示。
实施例10
化合物3j的制备
使用1mmol(151.59mg)的对氰基苄氯替换1mmol(126.59mg)的氯化苄。
以HPLC的方法计算产物收率为57％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3j)，化合物3j的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3j的结果如表2所示。
实施例11
化合物3k的制备
使用1mmol(140.61mg)的1-氯-1-苯乙烷替换1mmol(126.59mg)的氯化苄。
以HPLC的方法计算产物收率为92％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3k)，化合物3k的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3k的结果如表2所示。
实施例12
化合物3l的制备
使用1mmol(202.68mg)的二苯氯甲烷替换1mmol(126.59mg)的氯化苄。
以HPLC的方法计算产物收率为95％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3l)，化合物3l的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3l的结果如表2所示。
对比例1-1
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
使用5mol％(5.14mg)的溴化钠替换5mol％(11.51mg)的苄基三甲基溴化铵盐；
以HPLC的方法计算产物收率为15％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
对比例1-2
按照实施例1-a的方法，不同之处在于：
使用2.5mol％(3.91mg)的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与使用2.5mol％(2.57mg)的溴化钠的组合替换5mol％(11.51mg)的苄基三甲基溴化铵盐；
以HPLC的方法计算产物收率为24％；
反应液提纯后得目标产物(化合物3a)，化合物3a的氢谱和碳谱结果如表1所示；通过氢谱和碳谱结果得到3a的结果如表2所示。
表1
表2
通过实施例的结果可以看出，采用本发明实施例的特定结构的卤代试剂与传统卤代试剂溴化钠等卤化盐相比，能够更好的与原料之间相互协同作用，能使反应体系更好的相溶，促使反应平稳高效地进行，同时在微通道反应器中更好的实现条件温和、反应时间短、原料利用率高、反应过程中的有效控制、安全稳定、连续化操作和生产效率高等优势，并且能获得高收率的苯甲醛及其衍生物。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种苯甲醛及其衍生物的制备方法，其特征在于，
含式(Ⅰ)结构的化合物A和第一溶剂的第一溶液，与含氧化剂、卤代试剂和第二溶剂的第二溶液混合并反应；
式(Ⅰ)中，R1选自吸电子基团、苯基、烷氧基、烷基、羟基或卤代烷基；n为0-5的整数；R2选自氢、苯基、烷基或烷氧基；R3为卤素；
所述卤代试剂的结构如式(IV)所示，
式(IV)中，R4为C8-C20烷基或苄基；R5为C1-C5烷基、X为卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，
n为0-3的整数；
和/或，
R1选自吸电子基团、苯基、C1-C5烷氧基、C1-C8烷基、羟基或C1-C5卤代烷基；
优选地，R1选自吸电子基团、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
进一步优选地，R1选自卤素、硝基、氰基、羧基、醛基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
和/或，
R2选自氢、苯基、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
优选地，R2选自氢、苯基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
和/或，
R3选自氟、氯、溴或碘，优选为氯、溴或碘。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，
当R1位于式(Ⅰ)结构中的苯环对位时，R1选自卤素、硝基、氰基、羧基、醛基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；和/或
当R1位于式(Ⅰ)结构中苯环的间位时，R1选自卤素、硝基或氰基；和/或
当R1位于式(Ⅰ)结构中苯环的邻位时，R 1选自卤素、硝基或氰基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中，
R4为C12-C18烷基或苄基，优选为苄基；和/或
R5为C1-C2烷基；和/或
X选自氟、氯、溴或碘，优选为溴或碘。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的制备方法，其中，
所述化合物A与卤代试剂的摩尔比为1:(0.02-0.2)，优选为1:(0.02-0.15)；
优选地，
第一溶液中，化合物A的浓度为0.10-1.0mol/L，优选为0.20-0.50mol/L；和/或
第二溶液中，卤代试剂的浓度为0.01-0.10mol/L，优选为0.01-0.04mol/L。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其中，
所述氧化剂选自高氯酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐、过氧化氢、过氧化钠和硝酸中的一种或多种，优选为过氧化氢；
优选地，所述化合物A与氧化剂的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：(2-3)；
进一步优选地，第二溶液中，氧化剂的浓度为0.1-3mol/L，优选为0.5-2mol/L。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的制备方法，其中，
所述第一溶剂和第二溶剂各自独立地包括0-100体积％的水，优选包括30-60体积％的水；
优选地，所述第一溶剂和第二溶剂各自独立地包括30-60体积％的水、40％-70体积％的C1-C4醇类溶剂和/或腈类溶剂；
进一步优选地，
所述C1-C4醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇和正丁醇中的一种或多种，优选为甲醇；和/或
所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈、异丙腈、丁二腈、丁腈和己二腈中的一种或多种，优选为乙腈。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的制备方法，其中，
所述混合并反应在微通道反应器中进行；
优选地，所述微通道反应器包括用于泵入第一溶液的第一进料泵、用于泵入第二溶液的第二进料泵、用于混合第一溶液和第二溶液的混合的微混合器以及用于反应的微反应器；
其中，第一进料泵和第二进料泵以并联的方式通过连接管与微混合器串联；微混合器与微反应器通过管道串联。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，
所述第一溶液和第二溶液进入微通道反应器中的流速各自独立地为0.05-0.30mL/min；和/或
在微混合器中，反应的温度为0-50℃，优选为10-40℃；和/或
在微混合器中，反应的停留时间为1-30min。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其中，
所述微混合器的型号为T型、Y型或倒Y型中的一种，优选为Y型；和/或
所述微反应器的体积为0.5-1.5mL。
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