CN117903228A - 一种23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种23‑碘基‑20‑哌啶基‑5‑氧‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的制备方法。本发明采用泰乐菌素与哌啶、甲酸发生还原胺化反应，随后在固体酸的作用下发生糖苷键水解反应，最后在三苯基膦、咪唑、碘的作用下生成23‑碘基‑20‑哌啶基‑5‑氧‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯。本发明以甲苯为反应溶剂，容易回收套用；采用络合剂有效去除23‑碘基‑20‑哌啶基‑5‑氧‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯中的三苯氧膦，提高产物纯度，结晶性能好，适于工业化生产。本发明采用固体酸催化剂代替均相强酸催化水解糖苷键的操作，降低制备过程中“三废”的产生，减少对环境和人体的危害。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法。
背景技术
泰地罗新(tildipirosin)，化学名20,23-二哌啶基-5-O-碳霉氨糖基泰乐内脂，是一种新型广谱动物专用大环内酯类抗生素。泰地罗新无菌注射剂于2011年经欧洲药物管理局(European medicines agency，EMA)批准上市，商品名：在兽医临床上主要用于防治猪、牛由副猪嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌和溶血性曼海姆菌等敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病。
目前，国内外普遍采用原研专利文献WO2009013351报道的路线制备泰地罗新，该路线以泰乐菌素为起始物料，经还原胺化、水解、碘代、N-烷基化反应合成泰地罗新，合成路线如下所示：
化合物1靠近最终产品，该产品的质量对最终产品泰地罗新的质量有重要影响，因此，对化合物123-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成工艺研究是十分必要的。
专利文献CN104497082公布了采用泰乐菌素为起始物料，在硫酸、盐酸、三氟乙酸、高氯酸等强酸作用下水解糖苷键，然后与哌啶反应生成4(23-羟基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯)，然后采用三幅甲磺酸酐、甲磺酸酐、对甲苯酰氯等试剂将4的23位羟基进行活化，最后再用碘化钾或碘化钠将23位活化酯进行碘代，得到化合物1。
专利文献CN102863487公布了采用磷酸泰乐菌素为起始物料，先经浓硫酸水解糖苷键，然后在哌啶和甲酸作用下进行20位醛基的还原胺化，最后再用三苯基膦、碘等试剂的作用下进行碘代反应，得到化合物1。
专利文献CN104478974公布了采用磷酸泰乐菌素为起始物料“一锅法”制备泰地罗新，先与哌啶、甲酸反应进行20位醛基的还原胺化，然后，在HBr的作用下水解糖苷键，然后，在三苯基膦、碘、催化剂的作用下进行碘代反应，最后，在哌啶、碳酸钾的作用下进行N-烷基化反应得到泰地罗新。
专利文献CN105254693公布了采用泰乐菌素为起始物料，先与哌啶、甲酸反应进行20位醛基的还原胺化，然后，在硫酸、氢溴酸等强酸作用下选择性脱去5位碳霉糖，然后，采用六甲基二硅烷胺保护羟基，然后，在三甲基碘硅烷作用下进行碘代反应，最后，水解脱保护得到化合物1。
专利文献CN108822162公布了采用20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内脂与氢碘酸回流反应得到化合物1。
上述合成方法在水解脱除糖苷键时，采用均相强酸，如浓硫酸、氢溴酸、氢碘酸等，产生大量危废物，对环境污染大。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，本发明提供的制备方法采用固体酸催化剂催化水解糖苷键，减少了制备过程中废液的产生，具有良好的环保性。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：
将泰乐菌素、哌啶、甲酸和有机溶剂混合，进行回流反应，得到化合物3；所述泰乐菌素具有化合物2所示结构；
将所述化合物3、固体酸和水混合，进行水解反应，得到化合物4；
将所述化合物4、三苯基膦、咪唑和碘混合，进行碘代反应，得到化合物1；
优选的，所述泰乐菌素、哌啶和甲酸的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～2)。
优选的，所述回流反应的时间为1～4h。
优选的，所述固体酸为HND-12，所述水为去离子水；
所述泰乐菌素与固体酸的质量比为1：(0.05～1)；所述泰乐菌素与水的质量比为1：(0.5～1)。
优选的，所述水解反应的温度为70～80℃，时间为1～4h。
优选的，所述泰乐菌素、三苯基膦、咪唑和碘的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.2)：(1～1.2)。
优选的，所述碘代反应的温度为-10～10℃，时间为1～4h。
优选的，所述碘代反应后还包括后处理；所述后处理包括以下步骤：
将碘代反应后体系和络合剂混合进行络合反应后固液分离，得到第一液相；
将所述第一液相洗涤、浓缩后和正庚烷混合进行打浆后固液分离，得到化合物1。
优选的，所述络合剂为氯化锌或溴化钙；
所述泰乐菌素与络合剂的摩尔比为1：(1～1.5)；
所述络合反应的温度为-10～10℃，时间为1～4h。
优选的，所述泰乐菌素与正庚烷的质量比为1：(1～3)；
所述打浆伴随回流；所述回流的时间为1～4h。
本发明提供了一种23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：将泰乐菌素、哌啶、甲酸和有机溶剂混合，进行回流反应，得到化合物3；所述泰乐菌素具有化合物2所示结构；将所述化合物3、固体酸和水混合，进行水解反应，得到化合物4；将所述化合物4、三苯基膦、咪唑和碘混合，进行碘代反应，得到化合物1；
本发明采用固体酸催化剂代替均相强酸催化水解糖苷键的操作，降低制备过程中“三废”的产生，减少对环境和人体的危害。本发明采用“一锅法”合成23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯，中间产物不用分离直接反应，缩短了工艺流程周期，操作过程简单，最终产品分离纯化简单，产品纯度高，能够达到99.5％以上，收率高，有利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备得到的23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯的液相色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：
将泰乐菌素、哌啶、甲酸和有机溶剂混合，进行回流反应，得到化合物3；所述泰乐菌素具有化合物2所示结构；
将所述化合物3、固体酸和水混合，进行水解反应，得到化合物4；
将所述化合物4、三苯基膦、咪唑和碘混合，进行碘代反应，得到化合物1；
本发明将泰乐菌素、哌啶、甲酸和有机溶剂混合，进行回流反应，得到化合物3。在本发明中，所述有机溶剂优选包括甲苯或二甲苯，更优选为甲苯。
在本发明中，所述泰乐菌素、哌啶和甲酸的摩尔比优选为1：(1～1.2)：(1～2)，更优选为1：(1.1～1.2)：(1.3～1.6)。
在本发明中，所述回流反应的时间优选为1～4h，更优选为2～3h。本发明对所述回流的温度无特殊限定只要能够实现回流即可。在本发明中，所述回流反应优选伴随搅拌，本发明对所述搅拌的转速无特殊限定，只要能够充分反应即可。
得到化合物3后，本发明将所述化合物3、固体酸和水混合，进行水解反应，得到化合物4。在本发明中，所述固体酸优选为HND-12，所述水优选为去离子水。在本发明中，所述固体酸起催化剂的作用。
在本发明中，所述泰乐菌素与固体酸的质量比优选为1：(0.05～1)，更优选为1：(0.06～0.08)；所述泰乐菌素与水的质量比优选为1：(0.5～1)，更优选为1：(0.6～0.8)。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为70～80℃，更优选为73～78℃；所述水解反应的时间优选为1～4h，更优选为2～3h。
在本发明中，所述水解反应优选伴随搅拌，本发明对所述搅拌的转速无特殊限定，只要能够充分反应即可。
在本发明中，所述水解反应后优选还包括：
将水解反应后体系固液分离，得到第二液相；
对所述第二液相进行回流、共沸除水。
在本发明中，所述固液分离优选包括过滤或离心，更优选为过滤。在本发明中，所述过滤优选为抽滤。
在本发明中，所述共沸除水后体系中含水优选为0.1％以下，更优选为0.05～0.08％。本发明对所述回流的时间无特殊限定，只要能够使体系中含水量满足要求即可。
得到化合物4后，本发明将所述化合物4、三苯基膦、咪唑和碘混合，进行碘代反应，得到化合物1。在本发明中，所述混合优选包括以下步骤：
将所述化合物4、三苯基膦和咪唑第一混合，得到第一混合物；
向所述第一混合物中分批加入碘。
在本发明中，所述泰乐菌素、三苯基膦、咪唑和碘的摩尔比优选为1：(1～1.2)：(1～1.2)：(1～1.2)，更优选为1：(1.1～1.2)：(1.1～1.2)：(1.1～1.2)。在本发明中，所述第一混合的温度优选为-10～10℃，更优选为-5～8℃。在本发明中，所述三苯基膦为羟基活化剂；所述咪唑为催化剂。
在本发明中，分批加入碘的温度优选为-10～10℃，更优选为-5～8℃。本发明分批加入碘能够避免反应过程中急剧升温导致局部温度过高，副反应增加，分批添加碘更容易控制温度，降低反应副产物的含量。本发明对所述分批的批次无特殊要求，只要能够平稳进行反应即可。
在本发明中，所述碘代反应的温度优选为-10～10℃，更优选为-5～8℃；所述碘代反应的时间优选为1～4h，更优选为2～3h。在本发明中，所述碘代反应优选伴随搅拌，本发明对所述搅拌的转速无特殊限定，只要能够充分反应即可。
在本发明中，以泰乐菌素、哌啶和甲酸为原料制备化合物1的反应方程式如式a所示：
式a。
在本发明中，所述碘代反应后优选还包括后处理；所述后处理优选包括以下步骤：
将碘代反应后体系和络合剂混合进行络合反应后固液分离，得到第一液相；
将所述第一液相洗涤、浓缩后和正庚烷混合进行打浆后固液分离，得到化合物1。
本发明将碘代反应后体系和络合剂混合进行络合反应后固液分离，得到第一液相。在本发明中，所述络合剂优选为氯化锌或溴化钙，更优选为氯化锌。在本发明中，所述泰乐菌素与络合剂的摩尔比优选为1：(1～1.5)，更优选为1：(1.1～1.4)。
在本发明中，所述络合反应的温度优选为-10～10℃，更优选为-5～5℃；所述络合反应的时间优选为1～4h，更优选为2～3h。
在本发明中，所述固液分离优选包括过滤或离心，更优选为过滤。在本发明中，所述过滤优选为抽滤。
本发明利用络合剂对反应过程中生成的副产物三苯氧膦进行络合除去体系中三苯氧膦，提高产物的纯度。
得到第一液相后，本发明将所述第一液相洗涤、浓缩后和正庚烷混合进行打浆后固液分离，得到化合物1。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为饱和亚硫酸钠水溶液。在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩；所述减压浓缩的温度优选为65～75℃，更优选为70℃。
在本发明中，所述泰乐菌素与正庚烷的质量比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.5～2.5)。在本发明中，所述打浆伴随回流；所述回流的时间优选为1～4h，更优选为2～3h。本发明对所述回流的温度无特殊要求，只要能够实现回流即可。本发明采用加热打浆的方式能够去除产品中的杂质，提高产物的纯度。
在本发明中，所述打浆后优选还包括：将打浆后体系降温后固液分离，将固液分离得到的液相进行干燥，得到所述23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯(化合物1)。在本发明中，所述降温后温度优选为25～35℃，更优选为30～33℃。在本发明中，所述固液分离优选包括过滤或离心，更优选为过滤。在本发明中，所述过滤优选为抽滤。在本发明中，所述干燥优选为真空烘干，所述真空烘干的温度优选为45～55℃，更优选为50℃。本发明对所述真空烘干的真空度和时间无特殊限定，只要能够达到恒重即可。
本发明采用泰乐菌素与哌啶、甲酸发生还原胺化反应，随后在固体酸的作用下发生糖苷键水解反应，最后在三苯基膦、咪唑、碘的作用下生成23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯；本发明以甲苯为反应溶剂，容易回收套用；采用络合剂有效去除23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯中的三苯氧膦，提高产物纯度，结晶性能好，适于工业化生产。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
取91.6g(0.1mol)泰乐菌素，8.52g(0.1mol)哌啶，4.60g(0.1mol)甲酸加入到270mL甲苯中，升温至回流，保持回流搅拌反应1h，降温至75℃，加入4.58g固体酸HND-12，45.8g去离子水，保温75℃，搅拌水解反应1h，抽滤，将所得的滤液升温至回流，共沸除水，至体系中的水分含量为0.05％，降温至-5℃，加入26.2g(0.1mol)三苯基膦，6.81g(0.1mol)咪唑，分批加入25.4g(0.1mol)碘，保温-5℃，搅拌进行碘代反应1h；加入13.6g(0.1mol)氯化锌，保温-5℃，搅拌络合反应1h，抽滤，将所得到的滤液用180mL饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，70℃减压浓缩，至没有液体馏出，加入91.6g正庚烷，加热至回流，搅拌1h，降温至30℃，抽滤，50℃真空干燥，得23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯(化合物1)56.3g，纯度为99.5％。
实施例2
取91.6g(0.1mol)泰乐菌素，9.37g(0.11mol)哌啶，6.90g(0.15mol)甲酸加入到270mL甲苯中，升温至回流，保持回流搅拌反应3h，降温至73℃，加入45.8g固体酸HND-12，45.8g去离子水，保温73℃，搅拌水解反应3h，抽滤，将所得的滤液升温至回流，共沸除水，至体系中的水分含量为0.08％，降温至0℃，加入28.9g(0.11mol)三苯基膦，7.49g(0.11mol)咪唑，分批加入27.9g(0.11mol)碘，保温0℃，搅拌进行碘代反应3h；加入26.0g(0.13mol)溴化钙，保温0℃，搅拌络合反应3h，抽滤，将所得到的滤液用180mL饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，70℃减压浓缩，至没有液体馏出，加入183.2g正庚烷，加热至回流，搅拌3h，降温至30℃，抽滤，50℃真空干燥，得23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯(化合物1)60.8g，纯度为99.6％。
实施例3
取91.6g(0.1mol)泰乐菌素，10.2g(0.12mol)哌啶，9.21g(0.2mol)甲酸加入到270mL甲苯中，升温至回流，保持回流搅拌反应4h，降温至80℃，加入91.6g固体酸HND-12，91.6g去离子水，保温80℃，搅拌水解反应4h，抽滤，将所得的滤液升温至回流，共沸除水，至体系中的水分含量为0.06％，降温至10℃，加入31.5g(0.12mol)三苯基膦，8.17g(0.12mol)咪唑，分批加入30.5g(0.12mol)碘，保温10℃，搅拌进行碘代反应4h；加入30.0g(0.15mol)溴化钙，保温10℃，搅拌络合反应4h，抽滤，将所得到的滤液用180mL饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，70℃减压浓缩，至没有液体馏出，加入274.8g正庚烷，加热至回流，搅拌4h，降温至30℃，抽滤，50℃真空干燥，得23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯59.3g，纯度为99.8％。
对实施例1制备得到的化合物1进行核磁共振检测，得到1H NMR和13CNMR数据列于表1中。
表1实施例1制备得到的化合物1的1HNMR和13C NMR数据
核磁检测得到的结构为：
由表1中数据可知实施例1制备得到的化合物1为23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
对实施例2和3制备得到的化合物1进行核磁共振检测得到结果和实施例1一致，在此不再赘述。
按照以下方法对实施例1～3制备得到的化合物1进行液相检测得到其纯度，其结果列于表2中。仪器和色谱条件：高效液相色谱仪；十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，4.6mm×250mm，5μm；流动相：甲醇-乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(V:V:V＝35:30:35)；检测器为光电二极管阵列检测器，检测波长为280nm；进样体积：20μL；柱温：30℃；流速：1.0mL/min。
图1为实施例1制备得到的化合物1的液相色谱图。
表2实施例1～3制备得到的化合物1的纯度
| 实施例 | 纯度(％) |
| 实施例1 | 99.9 |
| 实施例2 | 99.6 |
| 实施例3 | 99.8 |
由表2可以看出按照本发明提供的制备方法制备得到的23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯具有较高的纯度。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种23-碘基-20-哌啶基-5-氧-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：
将泰乐菌素、哌啶、甲酸和有机溶剂混合，进行回流反应，得到化合物3；所述泰乐菌素具有化合物2所示结构；
将所述化合物3、固体酸和水混合，进行水解反应，得到化合物4；
将所述化合物4、三苯基膦、咪唑和碘混合，进行碘代反应，得到化合物1；
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述泰乐菌素、哌啶和甲酸的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～2)。
3.根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，所述回流反应的时间为1～4h。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述固体酸为HND-12，所述水为去离子水；
所述泰乐菌素与固体酸的质量比为1：(0.05～1)；所述泰乐菌素与水的质量比为1：(0.5～1)。
5.根据权利要求1或4所述制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为70～80℃，时间为1～4h。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述泰乐菌素、三苯基膦、咪唑和碘的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.2)：(1～1.2)。
7.根据权利要求1或6所述制备方法，其特征在于，所述碘代反应的温度为-10～10℃，时间为1～4h。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述碘代反应后还包括后处理；所述后处理包括以下步骤：
将碘代反应后体系和络合剂混合进行络合反应后固液分离，得到第一液相；
将所述第一液相洗涤、浓缩后和正庚烷混合进行打浆后固液分离，得到化合物1。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述络合剂为氯化锌或溴化钙；
所述泰乐菌素与络合剂的摩尔比为1：(1～1.5)；
所述络合反应的温度为-10～10℃，时间为1～4h。
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述泰乐菌素与正庚烷的质量比为1：(1～3)；
所述打浆伴随回流；所述回流的时间为1～4h。
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