CN1178792A - 五氟苯基唑类并嘧啶 - Google Patents

Abstract

一种新颖的式Ⅰ化合物(A和R¹—R⁴的定义与说明书相同),它显示出选择性的杀真菌活性,所述的新颖化合物用新的合成方法制得,与载体和辅剂一起可加工成杀真菌组合物。

Description

五氟苯基唑类并嘧啶

本发明涉及特定的均三唑并嘧啶(triazolopyrimidine)化合物，它们的制备方法，含这类化合物的组合物，包括用这类化合物处理施加处的抵抗施加处真菌的方法，以及它们作为杀真菌剂的用途。

EP-A-0071792揭示了下式I化合物

其中R¹代表烷基、卤素、烷氧基、氰基、环烷基、芳基、芳氧基、硫代芳基、芳烷基、硫代芳基、芳基烷基、芳烷基氧基或芳基烷基硫代，它们各自任意地被卤素或烷氧基所取代；或(R¹)_n代表苯、1，2-二氢化茚或与苯环稠合的四氢萘环，上述的基团的芳基部分任选地被烷基、烷氧基、卤素或氰基所取代；n是1或2；R²和R³各自是氢、烷基或芳基，A代表氮原子或CR⁴基团，R⁴与R²相同，但也可为卤素、氰基或烷氧基羰基，或与R³一起形成含直至两个双键的烯基。这类化合物据说对各种植物病原真菌，特别是藻状菌类的植物病原真菌是有活性的。但是，该文献仅提供了这些化合物对葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)(真菌卵菌纲的一个成员)的杀真菌活性。

EP 550113-A₂揭示了下列通式化合物

其中R¹代表任意取代的烷基、链烯基、链二烯基、环烷基、二环烷基或杂环基；R²代表氢原子或烷基；或R¹和R²与内部相邻的氮原子一起代表任意被取代的杂环；R³代表任意取代的芳基；R⁴代表氢或卤原子或为-NR⁵R⁶，其中R⁵代表氢用作或氨基、烷基、环烷基或二环基团，R⁶代表氢原子或烷基。这些化合物据说对非卵菌类的真菌，如苹果黑星菌(Venturia inaequalis)，和丝孢菌类的真菌，如马铃薯早疫病链格孢(Alternaria solani)和灰色葡萄孢(Botrytis cinerea)是有活性的。

本发明提供了新颖的下式I五氟苯基取代的唑类并嘧啶(azolopyrimidines)：其中：

R¹和R²各自代表氢或任意取代的烷基、链烯基、炔基、链二烯基、芳基、杂芳基、环烷基、二环烷基或杂环基团，或

R¹和R²与相邻的氮原子一起代表任意取代的杂环，

R³代表氢或卤原子或-NR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶各自有与上述R¹和R²相同的含义。

R⁴代表氢或烷基或芳基，

A代表N或CR⁷，其中R⁷的含义与R⁴的相同。

本发明的另一个目的是提供制备这些新颖化合物的新方法，并提供了在该新方法中制得的新颖的中间体。

本发明的另一个目的是提供杀真菌组合物，它包括载体和至少一种本发明的式I化合物作为活性剂。

本发明的另一个目的提供了在施加处抵抗真菌的方法，包括用本发明的式I化合物或含有本发明式I化合物的组合物处理施加处。

本发明的这些和其它目的和特征可从如下的说明中得以显然。

现已令人惊奇地发现下式I新颖的五氟苯基唑类并嘧啶对广谱真菌具有优秀的杀真菌活性，它可通过包括四个商业上易得的离析物合成步骤的方法中得到

式I中A和R¹至R⁴的含义同上述式I。

除非另作说明，这里所用的一般术语卤原子指溴、碘、氯或氟原子，特别是溴、氯或氟原子。

任意取代部分可被理解为未有取代或有1到最大可能数取代基的取代。典型的是存在0-2个取代基。

除非另作说明，这里在涉及残基或部分所用的一般术语烷基、链烯基、炔基、链二烯基是指直链或支链的残基或部分。作为惯例，这类残基有直至10个原子，特别是有直至6个原子。合适的烷基部分有1-6个碳原子，较好地有1-3个碳原子。较好的烷基部分是乙基，或更好的是甲基。合适的链烯基部分有2-6个碳原子。较好的链烯基部分是烯丙基，更好的是2-甲基烯丙基。

除非另作说明，这里涉及残基或部分所用的术语芳基是指有6，10或14个碳原子，较好的是有6或10个碳原子的芳基，特别是任意被一个或多个卤原子、硝基、氰基、烷基(较好的是C_1-6烷基)、烷氧基(较好的是C_1-6烷氧基)取代的苯基。

除非另作说明，这里涉及残基或部分所用的术语杂芳基是指有5或6个选自碳、氮、氧和硫的环中原子的杂芳基，其中至少一个是氮、氧或硫。

除非另作说明，这里涉及残基或部分所用的术语环烷基是指有3-8个碳原子，较好的是有5-7个碳原子的环烷基，特别是任意被一个或多个卤原子、硝基、氰基、烷基(较好的是C_1-6烷基)、烷氧基(较好的是C_1-6烷氧基)取代的环己基。

除非另作说明，这里涉及残基或部分所用的术语杂环基是指有5或6个选自碳、氮、氧和硫的环中原子的饱和杂环基，其中至少一个是氮、氧或硫，它可任意被一个或多个卤原子、硝基、氰基、烷基(较好的是C_1-6烷基)、烷氧基(较好的是C_1-6烷氧基)取代，最好的基团是吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶烷基、哌嗪基或吗啉-4-基。

本发明特别涉及通式I化合物，其中R¹、R²、R⁵和R⁶的任何烷基部分是支链或直链，它含直至10个碳原子，较好地含直至9个碳原子，更好含直至6个碳原子，R¹到R⁶基团的任何链烯基或炔基部分含直至10个碳原子，较好地有直至9个碳原子，更好地有直至6个碳原子，R¹到R⁶的环烷基部分含3-10个碳原子，较好的是3-8个碳原子，最好是3-6个碳原子，R¹到R⁶与相邻氮原子形成的任何杂环含3-10个环中原子，较好的有3-6个碳原子，取代基R¹到R⁶的任何芳基部分含6、10或14个碳原子，较好第含6或10个碳原子，其中每个都任意地被一个或多个卤原子或硝基、氰基、烷基(较好的是C_1-6烷基)、环烷基(较好的是C_3-6环烷基)、环烯基(较好的是C_3-6环烯基基)、卤代烷基(较好的是C_1-6卤代烷基)、卤代环烷基(较好的是C_3-6卤代环烷基)、烷氧基(较好的是C_1-6烷氧基)、卤代烷氧基(较好的是C_1-6卤代烷氧基)、苯基、卤代或二卤代-苯基或哌啶基。任何烷基、链烯基或炔基可为直链或支链。4-到6-元杂环基团可为有4-6个环中原子，被一个或多个选自硫、氮和氧，较好地被氧间隔的任何杂环基团，卤原子指氟、氯或溴原子。

本发明特别涉及式I化合物中R¹代表C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_3-8环烷基-C_1-6烷基、C_1-10烷氧基-C_1-6烷基或苯基。

较好的R¹代表C_1-8，合适的是C_1-6烷基，特别是支链烷基，最好是仲烷基和叔烷基，如仲丁基、叔丁基和叔戊基。

本发明进一步涉及式I化合物中R¹和R²各自代表氢原子，C_1-12烷基，特别是C_3-10烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-8环烷基-C_1-6烷基，C_3-8环烷基，苯基，苯基-C_1-6烷基，特别是苄基，卤代苯基-C_1-6烷基或吡啶基-C_1-6烷基基团，或R¹和R²一起代表含3-8个碳原子饱和碳链，在链中可任意地有一个或多个另外的氧原子，该链可任意地与芳基-或环烷基稠合。较好的R¹和R²各自代表氢原子、C_2-12烷基、C_2-5链烯基、C_5-7环-C_1-2烷基、C_5-7环烷基或苯基-C_1-2烷基，或者R₂和R₃一起代表含4或5个碳原子的饱和链，同时任意地有另外的氧原子存在，该链任意地与芳基或环烷基稠合，特别是与环戊基、环己基或环庚基稠合，上述的每个基团可任意地被一个或多个卤原子，特别是氯和/或氟原子，或C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_4-6环烯基或C_1-4烷氧基取代。

在一个较好的技术方案中，R¹和R²中的一个是支链C_3-12烷基或C_3-5链烯基，另一个是氢或直链C_1-4烷基。

本发明也特别涉及式I化合物中R²代表氢原子或甲基，较好的是氢原子。

另一个特别的亚组中R¹和R²各自代表氢原子或直链或支链C_1-12烷基，特别是C_1-10烷基，烯丙基，任意与环己基稠合的C_3-7环烷基，苄基或苯基，或者R¹和R²一起代表饱和C_4-7碳链，特别是C_4-6碳链，它可任意地另外含有氧原子，并能任意地与环己基环稠合，上述基团的每个可任意被氟、氯或溴原子，或被一个或两个甲基、叔丁基、环己基、环己烯基、苯基或哌啶基所取代。

特别好的化合物是式IA化合物：

其中

R¹和R²的含义同上，

Hal代表卤素。

式I化合物是油、胶体或是优越的结晶固体材料。它们有价值的杀真菌性质极为优越。例如，它们可用于农业或相关的用于抵抗植物病原真菌，如马铃薯早疫病链格孢(Alternaria solani)，灰色葡萄孢(Botrytis cinerea)，忝莱尾孢(Cercospora beticola)，腊叶枝孢(Cladosporium herbarum)，罗尔氏伏革菌(Corticium rolfsii)，禾白粉菌(Erysiphe graminis)，小麦长蠕孢(Helminthosporiumtritici repentis)，Leptosphaeria nodorum，Micronectriella nivalis，果生链核盘菌(Monilinia fructigena)，Mycosphaerella ligulicola，豌豆球腔(Mycosphaerellapinodes)，灰色梨孢(Pyricularia grisea f.sp.oryzae)，茄属丝核菌(Rhizoctoniasolani)和油菜核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum)，特别可抵抗灰色梨孢(Pyriculariagrisea f.sp.oryzae)和茄属丝核菌(Rhizoctonia solani)。本发明的式I化合物在很宽的浓度范围里有很高的杀真菌活性，可没有任何困难地用于农业。

较好的化合物是式中R³代表溴或氯原子。

用下面定义的式I化合物可得到抵抗植物病原真菌的良好结果，其中

R¹代表直链或支链C₁-C₆-烷基或直链或支链C₂-C₆-链烯基，特别是支链C₃-C₆-烷基或支链C₃-C₆-链烯基，

R²代表氢或C₁-C₆烷基，特别是支链C₁-C₆烷基，或者其中

R¹和R²与相邻的氮原子一起代表任意被一个或两个C₁-C₆烷基取代的有5或6个碳原子的杂环，特别是任意被一个或两个甲基取代的杂环，它选自吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉-4-基。

通过使用式I的，如下列化合物可得到抵抗植物病原真菌的特别好的效果：

5-氯-6-(五氟苯基)-7-(4-甲基-哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；

5-氯-6-(五氟苯基)-7-(N-异丙基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；和

5-氯-6-(五氟苯基)-7-(N-乙基，N-2-甲基烯丙基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。

制备苯基丙二酸二烷基酯的常规方法，即使苯基乙酸烷酯与羧酸盐或二氧化碳在强碱存在下反应的方法不可用来制备五氟苯基丙二酸二烷基酯，因为强碱，至少部分强碱会替代五氟苯基的氟原子。

因此，本发明进一步提供了制备上述定义的式I化合物的方法，包括：

(a)使六氟苯与丙二酸二烷基酯在碱存在下反应，

(b)用式III化合物

其中R⁴和A的含义与前相同，在碱的存在下处理所得的式II的2-五氟苯基丙二酸酯，

其中R是烷基、芳基或苄基，特别是C₁-C₆烷基

(c)用卤化剂处理所得的式IV的二羟基唑类并嘧啶，

其中R⁴和A的含义同上，和

(d)用通式VI的胺

其中R¹和R²的定义同上，处理通式V所得的化合物：

其中R⁴和A的定义同上；

Hal代表氯或溴原子，得到式I化合物，其中R³代表氯或溴原子；

(e)需要时，使(d)中形成的式I化合物与氟化剂反应产生式I化合物，其中R³代表氟原子，和

(f)需要时，使(d)中形成的式I化合物与氨反应，接着在重氮化试剂存在下与二碘代甲烷反应产生R³代表碘原子的式I化合物，

(g)需要时，使(d)中形成的式I化合物与式HNR⁵R⁶的胺反应产生R³代表-NR⁵R⁶的式I化合物。

步骤(a)常规地在溶剂存在下进行。合适的溶剂包括极性非质子传递溶剂，如环丁砜、二甲基甲酰胺或它们的混合物。反应合适地是在室温(约15℃)到反应混合物的回流温度下进行，较好的反应温度是40℃到反应混合物的回流温度。优选的也可在碱的存在下进行反应。合适的碱包括叔胺，如三乙胺和无机碱，如碳酸钾或碳酸钠。

通过使式III的3-氨基-1，2，4-三唑(A＝N)或3-氨基-1，2-二唑(A＝CR⁷)与2-五氟苯基丙二酸酯在碱性条件下，较好的是使用诸如三正丁基胺的高沸点叔胺的条件下反应可制备式IV化合物。

步骤(c)的方法常规地用纯净的溴化剂或氯化剂，如膦酰溴或膦酰氯，或有溶剂存在下进行。反应适合地在0℃到150℃温度范围内进行，较好的反应温度从80-125℃。

步骤(d)的方法常规地在溶剂存在下进行。合适的溶剂包括醚类，如二噁烷、乙醚，更好的是四氢呋喃，诸如二氯甲烷的卤代烃，和如甲苯的芳烃。反应适合在0℃-70℃范围内进行，较好的反应温度为10℃-35℃。优选的还有反应在碱的存在下进行。合适的碱包括叔胺，如三乙胺，和无机碱，如碳酸钾或碳酸钠。另一种方法是，过量的式III化合物也可作为碱。

步骤(e)方法常规地在溶剂存在下进行。合适的溶剂包括环丁砜、二甲基甲酰胺或乙腈与冠醚的混合物。或将环丁砜或二甲基甲酰胺用作溶剂，有利的是使用甲苯作为共溶剂以帮助氟化剂脱氢。反应合适地在室温(约15℃)到反应混合物的回流温度范围里进行，较好的反应温度为40℃到反应混合物的回流温度。合适的氟化剂包括碱金属氟化物，特别是氟化钾和氟化锑。

步骤(f)的第一方法常规的是在溶剂存在下进行。合适的溶剂包括醚，如二噁烷、乙醚和四氢呋喃、诸如二氯甲烷的卤代烃和诸如甲苯的芳烃。反应合适地是在20℃到反应混合物的回流温度下进行，较好的反应温度从40℃到反应混合物的回流温度。优选的还有在碱的存在下进行反应。合适的碱包括叔胺，如三乙胺，和无机碱，如碳酸钾或碳酸钠。另外，过量的氨可作为碱。对于重氮化反应，常规使用第一方法分离的材料。重氮化剂可为亚硝酸的任何烷基酯，以亚硝酸异苯基酯为佳。若使用了亚硝酸烷基酯，它也可作为二碘甲烷的助溶剂。该反应适合在60-120℃温度下进行，优选的反应温度为70-110℃。

本发明进一步提供了用于制备如上定义的式I化合物中新颖的式III、IV和V中间体：

其中R、R⁴、A和Hal的含义同上。

据发现式I化合物具有杀真菌活性。因此本发明进一步提供了杀真菌组合物，它包括载体和活性组份，上述的式I化合物中至少一个可作为活性组份。本发明也提供了制备这类组合物的方法，它包括将上面定义的式I化合物与至少一种载体混合。这类组合物可含本发明的单个化合物或数个化合物的混合物。也可推断：不同的异构体或异构体混合物可有不同的活性水平或杀真菌谱，因此组合物可包括单个异构体或异构体的混合物。

本发明组合物较好地含有0.5wt％-95wt％活性组份。

本发明组合物中的载体是可与活性组份一起配成易于向施加处(如植物、种子或土壤)施加或用于储藏、运输或处理的任何材料。载体可为固体或液体，包括通常为气体、但经压缩可形成液体的材料，可使用通常用于配制杀真菌组合物的任何载体。

组合物可用成熟的工艺配制成如乳剂浓缩物、可直接喷洒或稀释后喷洒的溶液、稀释的乳剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、散剂、颗粒剂、水分散性颗粒剂、微胶囊。可以根据所需的目的和给定环境像组合物那样选择诸如喷洒、喷雾、分散、倾倒等的施加的类型。

可用成熟的工艺，如使活性组份和其它物质，如填料、溶剂、固体载体和任意的表面活性化合物加强混合和/或研磨来制备配方，即包括至少一种通式I化合物和任选的固体和/或液体辅剂的组合物。

溶剂可为如二甲苯或二甲苯混合物的芳烃、较好的是C₈-C₁₂部分，取代萘，诸如邻苯二甲酸二丁酯或二辛酯的邻苯二甲酸酯，如环己烷或石蜡的脂族烃，如乙醇、乙二醇单-和二-甲醚的醇类和多元醇以及它们的醚和酯，诸如环己烷的酮类，强极性溶剂，诸如N-甲基2-吡咯烷酮、二甲亚砜、烷基甲酰胺，如环氧化的椰子油或豆油的环氧化植物油，水。通常各种液体的混合物也是适用的。

可用于散剂或可分散性粉剂的固体载体可为无机填料，如方解石、滑石粉、高岭土、蒙脱土、美国活性白土。通过加入高度分散的硅胶或聚合物可改进其物理性质。用于颗粒剂的载体可为多孔材料，如浮石、碎瓦、海泡石、膨藻土，非吸附的载体可为方解石或沙子。另外，可用大量预-颗粒化的无机或有机材料，如白云石或压碎的植物残留物。

常常以浓缩物的形式对杀真菌组合物进行配制和运输，然后在使用前由使用者稀释。少量表面活性剂的载体的存在使稀释过程易于进行。这样，较好的本发明组合物中的一个载体是表面活性剂。例如，组合物可含至少两种载体，其中至少一个是表面活性剂。

合适的表面活性剂物质可为非离子型、阳离子或阴离子表面活性剂，它们根据通式I化合物的性质而具有良好的分散、乳化和湿润性质。表面活性剂也表示表面活性剂的混合物。

合适的表面活性剂可为所谓的水溶性肥皂，以及水溶性合成表面活性剂。

肥皂通常是高级脂肪酸(C₁₀-C₂₀)的碱金属盐、碱土金属盐或任意取代的铵盐，如油酸或硬脂酸的钠盐或钾盐，或为从天然脂肪酸的混合物，如椰子油或牛脂油中制备。此外，也可使用脂肪酸的甲基-牛磺酸盐。

但是，较好的是使用合成的表面活性剂，特别是脂肪磺酸盐、脂肪硫酸盐、磺化的苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸盐。

脂肪磺酸盐或脂肪硫酸盐一般可用作碱金属盐、碱土金属盐或任意取代的铵盐，并具有8-22个碳原子的烷基部分，从而烷基也表示酰基的烷基部分，如木质素磺酸钠盐或钙盐、硫酸十二烷基酯的钠盐或钙盐，或是从天然脂肪酸中制备的脂肪醇混合物的钠盐或钙盐。这也包括硫酸酯、硫酸和脂肪醇与环氧乙烷加合物的盐。磺化的苯并咪唑衍生物较好地含2个硫酸残基和有8-22个碳原子的脂肪酸残基，烷基芳基磺酸盐是，例如，十二烷基苯磺酸、二丁基萘磺酸的钠盐、钙盐或三乙基铵盐或是萘磺酸和甲醛缩合物的钠盐、钙盐或三乙基铵盐。

此外，可使用磷酸盐，如对-壬基苯酚-(4-14)-环氧乙烷加合物的磷酸酯的盐或磷脂。

非离子表面活性剂较好的是脂族或环脂族醇、饱和或不饱和脂肪酸和烷基苯酚的聚多元醇醚衍生物，每个(脂族)烃残基内有3-10个多元醇醚基团和8-20个碳原子，烷基苯酚的烷基残基中有6-18个碳原子。

其它合适的非离子表面活性剂是水溶的，在环氧乙烷和聚丙二醇的聚加合物中含20-250个乙二醇醚基团，亚乙基二氨基聚丙二醇和烷基聚丙二醇的烷基部分有1-10个碳原子，这些物质通常含1-5个乙二醇单元/丙二醇单元。

非离子表面活性剂的例子是壬基苯酚聚氧乙基乙醇、蓖麻油聚多元醇醚、环氧乙烷和聚丙烯的聚加合物、三丁基苯氧基聚氧乙基乙醇、聚环氧乙烷乙醇、聚乙二醇、辛基苯氧基聚环氧乙醇。

此外，可使用聚环氧乙烷山梨糖醇的脂肪酸酯，如聚环氧乙烷山梨糖醇三油酸酯。

阳离子表面活性剂较好的是季铵盐，它具有至少一个有8-22个碳原子的烷基，此外还可任意地有低级、卤代的烷基、苄基或羟基烷基。盐较好的是卤化物、甲基硫酸盐或烷基硫酸盐，如硬脂酰基三甲基氯化铵或苄基双(2-氯乙基)乙基溴化铵。

本发明的组合物例如可配制成可湿性粉剂、散剂、颗粒剂、溶液、可乳化浓缩物乳剂、悬浮浓缩物和气溶胶。可湿性粉剂通常含25％、50％或75％w/w表面活性剂，除了固体惰性载体外还通常含有3％-10％w/w分散剂，和需要时的0％-10％w/w稳定剂和/或其它添加剂，如渗透剂或粘附剂。散剂通常被配制成具有与可湿性粉剂类似的组合物的散剂浓缩物，但没有分散剂，在大田里用固体载体进一步稀释得到通常含0.5％-10％w/w活性组份。制得颗粒的粒径为10-100目ASTM(约2.00mm-0.15mm)，可通过积聚或浸渍技术来制备。一般来说，颗粒可含0.5％-75％活性组份和0-10％w/w诸如稳定剂、表面活性剂、缓释修饰剂和粘合剂的添加剂。所称的“干燥可流动粉剂”由活性组份浓度相对高、粒径相对小的颗粒构成。可乳化浓缩物一般除了溶剂或溶剂混合物外还含有1％-50％w/v活性组份，2％-20％w/v乳化剂和0％-20％w/v诸如稳定剂、渗透剂和防腐剂的其它添加剂。悬浮剂浓缩物通常被复合以形成稳定、不沉积的可流动产物，通常含10％-75％w/w活性组份，0.5％-15％w/w分散剂，0.1％-10％w/w诸如防止凝胶和触变试剂的悬浮剂，0％-10％诸如防沫剂、腐蚀抑制剂、稳定剂、渗透剂和粘附剂的其它添加剂，和在其中活性组份基本不溶的水或有机液体；某些有机固体或无机盐可溶于配方以帮助防止沉积或作为水的抗凝故剂。

用水来稀释本发明的浓缩物可得到水分散剂和乳剂组合物，这也在本发明的范围里。所述的乳剂可为油包水或水包油型，具有“蛋黄酱”样的稠度。

本发明组合物也可含其它组份，如，具有除草、杀虫或杀真菌性质的其它化合物。

为了增加本发明化合物饱和活性的持久性，可使用让杀真菌化合物缓释到需保护的植物环境中的载体。这类缓释配方可被，如插入邻近于植物根部的土壤，或可包含粘合剂组份使该配方能直接施加于植物的茎部。

作为商品，组合物较好地为浓缩物形式，使用者通常使用稀释的组合物。组合物可被稀释成0.001％活性组份。剂量范围通常为0.01-10kg活性组份/公顷。

本发明进一步提供了如上定义的式I化合物作为杀真菌剂的用途，也提供了在施加处抵抗真菌的方法，包括用这类化合物或组合物处理施加处，所述的施加处可为，例如受到真菌侵袭的植物、这类植物的种子或这类植物生长于其中或将要生长于其中的介质。

本发明在保护作物和园艺植物抵抗真菌侵袭中得以广泛的应用。可被保护的典型作物包括葡萄、诸如小麦和大麦的谷类、稻、甜菜、顶生水果、花生、土豆和西红柿。保护的持续时间通常根据所选择的单个化合物和外界因素，如气候而定，它的影响通过使用合适的配方来缓和。

下列实施例进一步揭示了本发明，但应当明白，本发明不被下列给定的特定实施例所限制。

实施例1

(1a)五氟苯基丙二酸二乙基酯

将N，N-二甲基甲酰胺(35毫升)和碳酸钾(7.52克，54毫摩尔)的混合物加热到150℃，并加入丙二酸二乙基酯(6.45克，53毫摩尔)无需进一步加热。在115℃下将六氟苯(10克，53毫摩尔)加入反应混合物。所得的反应混合物在120℃下搅拌3小时。将热溶液倒入碎冰(160毫升)，用硫酸小心酸化，冷却到0℃。除去水层，残留物溶于乙醚。用碳酸氢胺和水洗涤醚溶液，用硫酸钠干燥。真空蒸馏醚。所得的产物(9.5克)含75％五氟苯基丙二酸二乙基酯，它用作中间体而无需进一步纯化。

¹H-NMR数据(CDCl₃/四甲基甲硅烷)：

s(5.4ppm)，m(4.3-4.1ppm)，m(1.3-1.1ppm)。

(1b)5，7-二羟基-6-五氟苯基-1，2，4-三唑并[1，5a]-嘧啶

将(1a)(22毫摩尔)、三丁胺(5.71毫升，24毫摩尔)和2-氨基-1，2，4-三唑(1.85克，22毫摩尔)的混合物在180℃下加热6小时。反应混合物在室温下搅拌16小时，接着用1N盐酸洗涤两次，用水洗涤一次。分离有机层，用无水硫酸胺干燥，减压蒸去溶剂。用叔丁基甲基醚(50毫升)处理所得的淡褐色油得到熔点为167-168℃的白色晶体(79％)。实施例2-33类似于实施例1合成下列实施例(表I；结构和熔点)

                       表 I实施例            R¹                       R²       熔点(℃)2                  -(CH₂)₂-CHCH₃-(CH₂)₂-     173-1743            2-甲基烯丙基                 乙基      100-1024            环戊基                       H         145-1465            乙基                         乙基      118-1196            烯丙基                       乙基      1567            H                            H8            环己基                       H         178-1799            3，3，4-三甲基-环戊基        H10                 -(CH₂)₂-CHCl-(CH₂)₂-11           甲基                         H12           乙基                         H13           甲基                         甲基14                      -(CH₂)₆-15                      -(CH₂)₅-                  16416                      -(CH₂)₄-17                  -CH₂-CHCH₃-(CH₂)₃-         14618                    -CHCH₃-(CH₂)₄-19                  -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-20           1-乙丙基                     H21               -CH₂-CHCH₃-CH₂-CHCH₃-CH₂-

    22              -CH₂-CH＝CH-(CH₂)₂-

    23              -CH₂)₂-N(CH₃)-(CH₂)₂-

    24              -CH₂-C(CH₃)₂-(CH₂)₃-

    25                 -CHCH₃-(CH₂)₃-

    26       环丙基                      H          214

    27       降冰片基                    H          194-195

    28       1-甲丙基                    H          122

    29       2-甲丙基                    H          169

    30       环庚基                      H          155

    31       烯丙基                      甲基       140-141

    32       2-甲丙基                    甲基       122

    33       1，1，3，3-四甲丁基         H

生物研究

用各种植物病原真菌测定试验化合物在连续稀释试验中的最小抑制浓度

MIC(最小抑制浓度)值表示活性组份在生长介质中使菌丝体(myecelial)的生长得到完全抑制的最低浓度，它用24或48孔/板的微量滴定板通过连续稀释试验来测定。用TECAN RSP 5000 Robotic样品加工器使化合物在营养溶液中稀释并分配到孔中。使用下列试验化合物浓度：0.05，0.10，0.20，0.39，0.78，1.56，3.13，6.25，12.50，25.00，50.00和100.00mg/ml。这样制备营养溶液：使V8蔬菜汁(333毫升)与碳酸钙(4.95克)混合，离心，用水(800毫升)稀释上清液(200毫升)，在121℃下压热消毒30分钟。

将各个接种物马铃薯早疫病链格孢，ALTESO；灰色葡萄孢，BOTRICI；Leptosphaeria nodorum，LEPTNO；蔓延疫霉(Phytophtorainfestans)，PHYTIN；灰色梨孢，PYRIOR；圆核腔菌(Pyrenophora teres)，PYRNTE；茄属丝核菌，THIZSO；)作为孢子悬浮液(50毫升；5×10⁵/毫升)或真菌的琼脂培养物的琼脂片(6毫米)加入孔中。

在合适的温度(18-25℃)下培养6-12天后，通过肉眼观察板来测量MIC值(表II；n.t.＝没有试验)。

                          表 II 实施例序号  ALTESO  BOTRCI  LEPTNO  PHYTIN  PYRIOR  PYRNTE  RHISZO

1         12.5     12.5     25       100      1.56     25       6.25

2         0.2      0.78     6.25     110      0.1      1.56     0.78

3         1.56     0.78     3.13     110      ＜0.05   1.56     0.39

4         0.4      6.25     50       110      3.13     3.13     110

5         12.5     3.13     50       100      0.78     3.13     25

6         6.25     1.56     50       50       0.78     3.13     0.78

8         3.13     6.25     110      110      25       0.78     110

15        0.4      1.56     12.5     100      0.78     1.56     110

17        3.13     3.13     110      110      3.13     1.56     110

27        0.4      3.13     110      100      25       0.4      110

28        6.25     12.5     110      100      3.13     12.5     6.25

31        1.56     1.56     100      110      0.78     1.56     6.25

32        6.25     3.13     110      100      0.78     1.56     1.56

标准*     0.05     0.2      6.25     110      0.2      0.78     1.56

*5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-7-(4-甲基-哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，它对应于实施例2，具有2，4，6-三氟苯基代替五氟苯基。

Claims (10)

1.一种下式I化合物

其中

R¹和R²各自代表氢或任意取代的烷基、链烯基、炔基、链二烯基、芳基、杂芳基、环烷基、二环烷基或杂环基团，或

R¹和R²与相邻的氮原子一起代表任意取代的杂环，

R³代表氢或卤原子或-NR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶各自有与上述R¹和R²相同的含义。

R⁴代表氢或烷基或芳基，

A代表N或CR⁷，其中R⁷的含义与R⁴的相同。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R³代表溴或氯原子。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹代表直链或支链C₁-C₆-烷基或直链或支链C₂-C₆-链烯基，R²代表氢或C₁-C₆烷基，或R¹和R²与相邻的氮原子一起代表任意被一个或两个C₁-C₆烷基取代的有5或6个碳原子的杂环。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自：

5-氯-6-(五氟苯基)-7-(4-甲基-哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；

5-氯-6-(五氟苯基)-7-(N-异丙基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；和

5-氯-6-(五氟苯基)-7-(N-乙基，N-2-甲基烯丙基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。

5.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，包括：

(a)使六氟苯与丙二酸二烷基酯在碱存在下反应，

(b)用式III化合物

其中R⁴和A的含义与前相同，在碱的存在下处理所得的式II的2-五氟苯基丙二酸酯，

其中R是烷基、芳基或苄基，

(c)用卤化剂处理所得的式IV的二羟基唑类并嘧啶，

其中R⁴和A的定义同上，和

(d)用通式VI的胺

其中R¹和R²的定义同上，处理通式V所得的化合物：

其中R⁴和A的定义同上；

Hal代表氯或溴原子，得到式I化合物，其中R³代表氯或溴原子。

6.根据权利要求5所述的方法，它进一步包括使式I化合物与氟化剂反应得到R³是氟原子的式I化合物。

7.根据权利要求5所述的方法，它进一步包括在重氮化试剂存在下，使式I化合物与氨和接着的二碘甲烷反应以得到式I中R³是碘原子的式I化合物。

8.一种式IV化合物

其中R⁴和A的定义与权利要求1的相同。

9.一种杀真菌组合物，包括载体和活性剂，至少一种如权利要求1所述的化合物作为活性剂。

10.一种在施加处抵抗真菌的方法，包括用如权利要求1所述的化合物或如权利要求9所述的组合物来处理施加处。