CN117865780A - 大麻二酚的全合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种大麻二酚的全合成工艺。3‑壬烯‑2‑酮、丙二酸酯类化合物与醇钠反应，得到化合物1；化合物1与碱金属醋酸盐溶解在溶剂中，再加入卤代试剂进行卤代反应，得到化合物2；将化合物2、有机酸钠盐与催化剂加入到溶剂中，再通入氢气反应，得到化合物3；在氮气保护下，将化合物3与催化剂加入到溶剂中，再加入(1S,4R)‑1‑甲基‑4‑(1‑甲基乙烯基)‑2‑环己烯‑1‑醇反应，得到化合物4；在氮气保护下，将化合物4溶于溶剂中，再加入碱反应，得到大麻二酚。本发明工艺简单、成本低、反应选择性高、产品纯度高、收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种大麻二酚的全合成工艺。
背景技术
大麻二酚即CBD，是从大麻植物中提取的纯天然成分。大麻二酚性状表现为白色至淡黄色树脂或结晶，几乎不溶于水，溶于乙醇、甲醇、苯、氯仿等有机溶剂。大麻二酚具有阻断某些多酚对人体神经系统的不利影响，并且具有阻断乳腺癌转移、治疗癫痫、抗失眠等一系列生理活性功能，对治疗多发性硬化症具有良好的效果。
中国专利CN 114644547 A公开一种大麻二酚和/或次大麻二酚的制备方法，所述方法包括：(1)以化合物I和化合物II为原料，在醇钠作用下发生反应I，经后处理纯化I得到中间产物I；(2)在氮气保护下，中间产物I与化合物III在路易斯酸作用下发生反应II，经后处理纯化II得到中间产物II；(3)所述中间产物II在强碱作用下发生反应III，经后处理纯化III即可得到所述大麻二酚和/或次大麻二酚。
中国专利CN 115677456 A公开一种大麻二酚的制备方法，包括以下步骤：(1)2 ,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸酯和对薄荷-2 ,8-二烯-1-醇在酶催化下进行偶联反应，得到中间体；其中，R选自取代或未被取代的C1-6烷基、取代或未被取代的C1-6烷氧基、取代或未被取代的C3-8环烷基、取代或未被取代的C3-8杂环基中的任意一种，所述取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素中的至少一种；(2)将步骤(1)得到的中间体水解脱羧、纯化得到化合物大麻二酚。
上述两件专利制得的产品收率较低、纯度较低且工艺复杂，目前，亟需提供一种产品收率高、纯度高的大麻二酚的全合成工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种大麻二酚的全合成工艺，科学合理、简单易行、成本低、反应选择性高。
本发明所述的大麻二酚的全合成工艺，包括如下步骤：
（1）3-壬烯-2-酮、丙二酸酯类化合物与醇钠反应，得到化合物1；
（2）化合物1与碱金属醋酸盐溶解在溶剂中，再加入卤代试剂进行卤代反应，得到化合物2；
（3）将化合物2、有机酸钠盐与催化剂加入到溶剂中，再通入氢气反应，得到化合物3；
（4）在氮气保护下，将化合物3与催化剂加入到溶剂中，再加入(1S, 4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇反应，得到化合物4；
（5）在氮气保护下，将化合物4溶于溶剂中，再加入碱反应，得到大麻二酚。
步骤（1）中所述的丙二酸酯类化合物为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯或丙二酸二丁酯中的一种。
步骤（1）中所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠。
步骤（1）中所述的3-壬烯-2-酮、丙二酸酯类化合物与醇钠的质量比为70-72:60-63:100-120。
步骤（1）中所述的反应温度为0-90℃，反应时间为2-30小时。
步骤（2）中所述的碱金属醋酸盐为醋酸钠、醋酸钾或醋酸锂中的一种。
步骤（2）中所述的溶剂为甲酸或乙酸。
步骤（2）中所述的卤代试剂为液溴。
步骤（2）中所述的化合物1、碱金属醋酸盐与卤代试剂的质量比为57-58:70-73:85-88。
步骤（2）中所述的卤代反应温度为50-95℃，卤代反应时间为3-15小时。
步骤（3）中所述的有机酸钠盐为枸橼酸钠、乙酸钠或苹果酸钠中的一种。
步骤（3）中所述的催化剂为钯炭催化剂。
步骤（3）中所述的溶剂为乙醇和水的混合溶液，乙醇和水的体积比为1:1.5-2。
步骤（3）中所述的化合物2、有机酸钠盐与催化剂的质量比为48-52:65-70:6-10。
步骤（3）中所述的反应温度为25-120℃，反应时间为3-20小时。
步骤（4）中所述的催化剂为三氟甲基磺酸钠或三氟甲磺酸锌。
步骤（4）中所述的溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中的一种。
步骤（4）中所述的化合物3、(1S, 4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇与催化剂的质量比为4.5-5:6-7:2.5-3。
步骤（4）中所述的反应温度为60-80℃，反应时间为1-20小时。
步骤（5）中所述的溶剂为乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
步骤（5）中所述的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
步骤（5）中所述的化合物4与碱的质量比为4.5-5:35-37。
步骤（5）中所述的反应温度为60-120℃，反应时间为5-15小时。
本发明的反应机理如下：
式中，R 为甲基、乙基、丙基或异丙基中的一种。
本发明的有益效果如下：
本发明中3-壬烯-2-酮、丙二酸酯类化合物与醇钠反应，得到3-氧代-4-(烷氧羰基)-5-戊基-1-环己烯-1-醇钠（化合物1），化合物1、碱金属醋酸盐与卤代试剂经卤代反应得到2,4-二羟基-3,5-二卤代-6-戊基苯甲酸酯（化合物2），化合物2、有机酸钠盐与催化剂经催化氢化得到2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸酯（化合物3），化合物3与(1S, 4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇反应得到2,4-二羟基-3-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-6-戊基苯甲酸酯（化合物4）；化合物4与碱反应得到大麻二酚。本发明工艺简单、成本低、反应选择性高、产品纯度高、收率高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
（1）于20 ℃向62.46g丙二酸二甲酯中滴加 30％甲醇钠溶液106ml，滴毕加热至45℃，滴加3-壬烯-2-酮70.42g，滴毕，回流反应3h，反应液冷却至0℃后继续搅拌2h。过滤，粗品用无水乙醇250ml打浆，过滤得白色固体3-氧代-4-(甲氧羰基)-5-戊基-1-环己烯-1-醇钠96.7g。
（2）将3-氧代-4-(甲氧羰基)-5-戊基-1-环己烯-1-醇钠57.7g和醋酸钠71.38g 溶解于乙酸 300ml中，55 ℃滴加液溴86.40g，滴毕继续搅拌反应 3h。将反应液冷却至室温，搅拌下滴加水500ml，析出沉淀，过滤，滤饼用石油醚 200mL打浆，抽滤得白色固体2,4-二羟基-3,5-二溴-6-戊基苯甲酸甲酯73.6g，mp67.1-67.6 ℃。
（3）将 2,4-二羟基-3,5-二溴-6-戊基苯甲酸甲酯49.5g、枸橼酸钠 67.07g和10%钯炭催化剂8.0g加入氢化釜中，加入乙醇 100ml和水150ml。将容器密封加氢至0.5MPa，65℃搅拌反应 24h。将反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤渣用甲苯150ml洗涤，滤液和洗液合并后分液，有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液80ml及饱和氯化钠溶液 (80ml×2) 洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，剩余物用正庚烷 75ml重结晶，得白色固体2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯23.84 g。
（4）将 2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯4.73g和 Zn(OTf)22.89g混合，加入甲苯150ml，氮气保护下于60℃搅拌30min，滴加含(1S, 4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇6.05g的甲苯100ml溶液，滴毕继续搅拌反应3h。将反应液冷却至室温，加入水150ml，分液，有机相减压浓缩，剩余物用乙醇30ml复溶，加入5％氢氧化锂溶液50ml，加入正庚烷25ml，室温搅拌 1h。分层，水层以30％枸橼酸溶液50ml调至pH 4-6，加入乙酸乙酯90ml，分液，有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液 (50ml×2) 及饱和氯化钠溶液(50ml×2) 洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得无色油状物2,4-二羟基-3-[ (1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2- 环己烯-1-基]-6-戊基苯甲酸甲酯。
（5）将 2,4-二羟基-3-[ (1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-6-戊基苯甲酸甲酯4.83g用乙二醇150ml溶解，加入20％氢氧化钾溶液30ml，氮气保护下60℃回流反应10h。将反应液冷却至室温，加入20％枸橼酸溶液 80ml调至pH 4-6，再加入乙酸乙酯 90ml，分液，有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液 (50ml×2) 及饱和氯化钠溶液 (50ml×2) 洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物加入正庚烷降温析晶，干燥，得到3.26g的白色固体大麻二酚，收率84.7%。
实施例2
（1）于25 ℃向62.13g丙二酸二乙酯中滴加 30％甲醇钠溶液110ml，滴毕加热至50℃，滴加3-壬烯-2-酮71.35g，滴毕，回流反应4h，反应液冷却至2℃后继续搅拌3h。过滤，粗品用无水乙醇250ml打浆，过滤得白色固体3-氧代-4-(乙氧羰基)-5-戊基-1-环己烯-1-醇钠105g。
（2）将3-氧代-4-(乙氧羰基)-5-戊基-1-环己烯-1-醇钠57g和醋酸钾72.12g 溶解于乙酸 300ml中，68 ℃滴加液溴87.62g，滴毕继续搅拌反应 5h。将反应液冷却至室温，搅拌下滴加水500ml，析出沉淀，过滤，滤饼用石油醚 200mL打浆，抽滤得白色固体2,4-二羟基-3,5-二溴-6-戊基苯甲酸乙酯75.1g。
（3）将 2,4-二羟基-3,5-二溴-6-戊基苯甲酸乙酯50.2g、枸橼酸钠 66.12g和10%钯炭催化剂9.2g加入氢化釜中，加入乙醇 100ml和水180ml。将容器密封加氢至0.5MPa，70℃搅拌反应30h。将反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤渣用甲苯150ml洗涤，滤液和洗液合并后分液，有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液80ml及饱和氯化钠溶液 (80ml×2) 洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，剩余物用正庚烷 75ml重结晶，得白色固体2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸乙酯24.84 g。
（4）将2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸乙酯4.66g和 三氟甲基磺酸钠2.54g混合，加入甲苯150ml，氮气保护下于75℃搅拌50min，滴加含(1S, 4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇6.57g的甲苯100ml溶液，滴毕继续搅拌反应6h。将反应液冷却至室温，加入水150ml，分液，有机相减压浓缩，剩余物用乙醇30ml复溶，加入5％氢氧化锂溶液50ml，加入正庚烷25ml，室温搅拌 2h。分层，水层以30％枸橼酸溶液50ml调至pH 4-6，加入乙酸乙酯90ml，分液，有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液 (50ml×2) 及饱和氯化钠溶液(50ml×2) 洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得无色油状物2,4-二羟基-3-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-6-戊基苯甲酸乙酯。
（5）将 2,4-二羟基-3-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-6-戊基苯甲酸乙酯4.61g用二甲基亚砜150ml溶解，加入20％氢氧化钾溶液35ml，氮气保护下90℃回流反应 8h。将反应液冷却至室温，加入20％枸橼酸溶液 80ml调至pH 4-6，再加入乙酸乙酯 90ml，分液，有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液 (50ml×2) 及饱和氯化钠溶液(50ml×2) 洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物加入正庚烷降温析晶，干燥，得到3.39g的白色固体大麻二酚，收率88.2%。
实施例3
（1）于22 ℃向61.56g丙二酸二甲酯中滴加 30％乙醇钠溶液112ml，滴毕加热至48℃，滴加3-壬烯-2-酮70.89g，滴毕，回流反应5h，反应液冷却至5℃后继续搅拌1h。过滤，粗品用无水乙醇250ml打浆，过滤得白色固体3-氧代-4-(甲氧羰基)-5-戊基-1-环己烯-1-醇钠98.1g。
（2）将3-氧代-4-(甲氧羰基)-5-戊基-1-环己烯-1-醇钠57.5g和醋酸锂70.65g 溶解于甲酸 300ml中，50 ℃滴加液溴85.57g，滴毕继续搅拌反应 8h。将反应液冷却至室温，搅拌下滴加水500ml，析出沉淀，过滤，滤饼用石油醚 200mL打浆，抽滤得白色固体2,4-二羟基-3,5-二溴-6-戊基苯甲酸甲酯74.2g。
（3）将 2,4-二羟基-3,5-二溴-6-戊基苯甲酸甲酯48.8g、乙酸钠 69.53g和10%钯炭催化剂7.5g加入氢化釜中，加入乙醇 100ml和水200ml。将容器密封加氢至0.5MPa，80℃搅拌反应28h。将反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤渣用甲苯150ml洗涤，滤液和洗液合并后分液，有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液80ml及饱和氯化钠溶液 (80ml×2) 洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，剩余物用正庚烷 75ml重结晶，得白色固体2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯25.29 g。
（4）将 2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯4.98g和 Zn(OTf)22.77g混合，加入四氢呋喃150ml，氮气保护下于80℃搅拌40min，滴加含(1S, 4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇6.23g的四氢呋喃100ml溶液，滴毕继续搅拌反应9h。将反应液冷却至室温，加入水150ml，分液，有机相减压浓缩，剩余物用乙醇30ml复溶，加入5％氢氧化锂溶液50ml，加入正庚烷25ml，室温搅拌 1.5h。分层，水层以30％枸橼酸溶液50ml调至pH 4-6，加入乙酸乙酯90ml，分液，有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液 (50ml×2) 及饱和氯化钠溶液(50ml×2) 洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得无色油状物2,4-二羟基-3-[ (1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2- 环己烯-1-基]-6-戊基苯甲酸甲酯。
（5）将 2,4-二羟基-3-[ (1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-6-戊基苯甲酸甲酯4.95g用乙二醇150ml溶解，加入20％氢氧化钠溶液30ml，氮气保护下120℃回流反应5h。将反应液冷却至室温，加入20％枸橼酸溶液 80ml调至pH 4-6，再加入乙酸乙酯 90ml，分液，有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液 (50ml×2) 及饱和氯化钠溶液 (50ml×2) 洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物加入正庚烷降温析晶，干燥，得到3.29g的白色固体大麻二酚，收率85.6%。
Claims (10)
1.一种大麻二酚的全合成工艺，其特征在于包括如下步骤：
（1）3-壬烯-2-酮、丙二酸酯类化合物与醇钠反应，得到化合物1；
（2）化合物1与碱金属醋酸盐溶解在溶剂中，再加入卤代试剂进行卤代反应，得到化合物2；
（3）将化合物2、有机酸钠盐与催化剂加入到溶剂中，再通入氢气反应，得到化合物3；
（4）在氮气保护下，将化合物3与催化剂加入到溶剂中，再加入(1S, 4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇反应，得到化合物4；
（5）在氮气保护下，将化合物4溶于溶剂中，再加入碱反应，得到大麻二酚。
2.根据权利要求1所述的大麻二酚的全合成工艺，其特征在于步骤（1）中所述的丙二酸酯类化合物为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯或丙二酸二丁酯中的一种，醇钠为甲醇钠或乙醇钠。
3.根据权利要求1所述的大麻二酚的全合成工艺，其特征在于步骤（1）中所述的3-壬烯-2-酮、丙二酸酯类化合物与醇钠的质量比为70-72:60-63:100-120，反应温度为0-90℃，反应时间为2-30小时。
4.根据权利要求1所述的大麻二酚的全合成工艺，其特征在于步骤（2）中所述的碱金属醋酸盐为醋酸钠、醋酸钾或醋酸锂中的一种，溶剂为甲酸或乙酸，卤代试剂为液溴。
5.根据权利要求1所述的大麻二酚的全合成工艺，其特征在于步骤（2）中所述的化合物1、碱金属醋酸盐与卤代试剂的质量比为57-58:70-73:85-88，卤代反应温度为50-95℃，卤代反应时间为3-15小时。
6.根据权利要求1所述的大麻二酚的全合成工艺，其特征在于步骤（3）中所述的有机酸钠盐为枸橼酸钠、乙酸钠或苹果酸钠中的一种，催化剂为钯炭催化剂；溶剂为乙醇和水的混合溶液，乙醇和水的体积比为1:1.5-2；化合物2、有机酸钠盐与催化剂的质量比为48-52:65-70:6-10；反应温度为25-120℃，反应时间为3-20小时。
7.根据权利要求1所述的大麻二酚的全合成工艺，其特征在于步骤（4）中所述的催化剂为三氟甲基磺酸钠或三氟甲磺酸锌，溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中的一种。
8.根据权利要求1所述的大麻二酚的全合成工艺，其特征在于步骤（4）中所述的化合物3、(1S, 4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇与催化剂的质量比为4.5-5:6-7:2.5-3；反应温度为60-80℃，反应时间为1-20小时。
9.根据权利要求1所述的大麻二酚的全合成工艺，其特征在于步骤（5）中所述的溶剂为乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种，碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
10.根据权利要求1所述的大麻二酚的全合成工艺，其特征在于步骤（5）中所述的化合物4与碱的质量比为4.5-5:35-37；反应温度为60-120℃，反应时间为5-15小时。
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