CN117860819A - 一种治疗系统性硬化症的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗系统性硬化症的中药组合物及其制备方法，属于中药复方技术领域。由6～12份落得打、6～12份皂角刺、10～15份鸡血藤、6～15份桑白皮、6～12份路路通、6～15份白鲜皮、3～10份苏木和6～15份红景天制得的中药组合物可应用于治疗系统性硬化症。本发明提供的中药组合物选择落得打、皂角刺、鸡血藤、桑白皮、路路通、白鲜皮、苏木和红景天中药配伍，将这些药物组合使得各药物功效产生协同作用，能够有效治疗系统性硬化症，副作用小。该中药组合物具有活血化瘀，通络止痹的功能，治疗系统性硬化症的疗程短、见效快、治愈后不易复发，而且价格低廉、使用方便。

Description

一种治疗系统性硬化症的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药复方技术领域，具体是涉及一种治疗系统性硬化症的中药组合物及其制备方法。

背景技术

系统性硬化症(Systemic sclerosis，SSc)是一种以皮肤增厚硬化、组织纤维化为主要特征的自身免疫性结缔组织病，常伴有雷诺现象、指端溃疡等，也可累及肺、心血管、肾脏、消化道等多脏器损害。目前其发病机制尚不清楚，其病理特征是血管病变、自身免疫失调、细胞外基质异常和过度沉积，导致皮肤、多器官过度纤维化。本病发病年龄平均在30～50岁，儿童相对少见，女性多于男性，男女比例为1:(4～6)，而男性患者往往病情很重，更容易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压。该病主要临床表现为皮肤增厚、变硬、关节肌肉疼痛以及肺间质病变、肺动脉高压、心肌纤维化、肾损伤等内脏损害。根据皮肤累及范围及临床特征，该病可分为局限皮肤型、弥漫皮肤型、重叠综合征和无皮肤硬化型。

至今该病尚未根治方法，以控制病情进展为主，根据靶器官受累情况采用糖皮质激素、免疫抑制剂和抗纤维化等个体化治疗方案。该病出现内脏损害后，需长期服药，且症状易反复，预后较差，如不积极治疗，严重者会危及生命。

由于西药治疗副作用大，系统性硬化症患者又常出现皮肤增厚变硬、肺、心脏纤维化等，长远疗效不佳且患者经济负担重。因此，人们对有效治疗系统性硬化症的中药药物存在极大的需求，我国用于治疗系统性硬化症引起皮肤增厚、紧绷的中药以外用为主，但缺乏口服中药来改善皮肤及内脏纤维化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有效治疗系统性硬化症的药物，所要解决的技术问题是通过药理和临床研究遴选可供临床应用的治疗系统性硬化症的有效药物。

本发明所采用的技术方案为：

一种治疗系统性硬化症的中药组合物，其有效成分由如下重量份的中药原料制得：

上述中药组合物中，各原料药的药效如下：

落得打，又名雷公根、积雪草等，《本草从新》首载：“落得打，宣、行血止血。甘平。治跌打损伤及金疮出血，并用根煎。”味苦、性寒，归肝、脾、肾经，具有活血消肿止痛、清热解毒利水之效。现代药理学研究表明，落得打含有多种活性成分，如三萜皂苷类成分、黄酮类等成分，具有抗纤维化、抗炎、抗氧化应激、调节内分泌、抗肿瘤等药理作用。

皂角刺，豆科植物皂荚的干燥棘刺，其性味辛温，始见于《肘后备急方》，治疗“肌肤有疮如癣”。具有消肿托毒、排脓、杀虫的功效。现代药理学发现，皂角刺主要含黄酮类、三萜类、酚酸类、香豆素类化合物，其药理活性作用有抗氧化、抗炎、抗菌、神经保护、改善心肌细胞纤维化等。

鸡血藤，豆科植物密花豆的干燥藤茎。其味苦微甘，性温，具有活血补血、调经止痛、舒筋活络的功效。《本草纲目拾遗》记载鸡血藤“活血，暖腰膝，已风瘫。”《饮片新参》曰：“去瘀血，生新血，流利经脉，治暑痧，风血痹症。”现代药理学研究显示，鸡血藤主要的化学成分有黄酮类、萜类、甾醇类、恩醌类，具有调节免疫、抗肿瘤、抗血栓、抗氧化等药理作用。

桑白皮，桑科植物桑的干燥根皮。其性甘寒，归肺经。《滇南本草》记载“桑白皮，止肺热咳嗽”，《药品化义》记载“桑白皮，治皮里膜外水气浮肿”。具有泻肺平喘、利水消肿的功效。现代药理研究指出：桑白皮有效成分桑根酮B、阿尔本酚B和槲皮素等可减少促炎因子肿瘤坏死因子-α和白介素-6的产生，起到抗炎、免疫调节的作用，且具有抗氧化、抗感染、降血脂、降血糖、抗肿瘤等药理作用。

路路通，性苦平，归肝、肾经，祛风活络、利水通经。《本草纲目拾遗》记载路路通“其性大能通十二经”，善祛风除湿，故风寒湿痹，筋脉拘挛，周身骨节痛者宜之。现代药理学研究发现，路路通的主要成分路路通酸和没食子酸可以通过降低毛细血管通透性,减少组织细胞氧化反应，抑制炎性介质的分泌，参与NF-κB信号通路等途径发挥抗炎效应。

白鲜皮，性苦寒，归脾、胃、膀胱经，最早记载于《神农本草经》，有清热燥湿，祛风通痹之功效。《本草纲目》言“白鲜皮，为诸黄风痹要药”。现代药理学研究发现，其主要化学成分包括生物碱类、柠檬苦素类、倍半萜及其苷类等，具有抗炎、抗菌、抗过敏、抗氧化、抗肿瘤等药理学作用。白鲜皮提取物对巨噬细胞产生的NO、细胞免疫、体液免疫反应等有明显的抑制作用。

苏木，为豆科植物，首见于《医学启源》，取其干燥心材。性平，味甘、咸，具有活血疗伤、祛瘀通经的功效。现代药理学研究指出，苏木化学成分主要包括原苏木素类、巴西苏木素类、高异黄酮类等成分，具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤、抗氧化等作用。有研究发现，苏木中苏木酮A、巴西苏木素成分能够抑制炎症反应和免疫效应相关细胞。

红景天，景天科植物大花红景天的干燥根和根茎。《神农本草经》将红景天列为药中上品。性味甘苦平，入肺、心经，具有益气健脾、活血通脉等功效。《本草纲目》记载“红景天，本经上品，祛邪恶气，补诸不足”。现代药理学研究表明，红景天的主要活性成分红景天苷具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、增强免疫功能、调节糖脂代谢及神经保护等多种药理作用。近年来大量研究发现，红景天苷可有效抑制肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化等多种器官或组织纤维化病变。

中医认为，系统性硬化症归属于“痹证”范畴，《备急千金要方》亦有云：“以秋遇病为皮痹……复感于邪，内舍于肺”。中医亦称为“皮痹”，多由血瘀痹阻于皮肤肌肉，脉络不通，内伤脏腑而成痹证，常用活血化瘀、通络止痹之法治疗。本方以落得打、鸡血藤为君药，活血止痛、通络除痹；苏木、路路通、红景天三药合用，以达益气活血、化瘀通脉之效，助君药活血通络之功，共为臣药；皂角刺、白鲜皮、桑白皮合用引药物直达皮肤膜原，托毒利湿，疏通脉络，为佐使药。全方配伍严谨，补泻兼施，寒热并用，共奏活血化瘀、通络止痹之效。该方治疗系统性硬化症的疗程短、见效快、治愈后不易复发，而且价格低廉、使用方便。

本发明中提出的中药组合物选择落得打、皂角刺、鸡血藤、桑白皮、路路通、白鲜皮、苏木和红景天中药配伍，将这些药物组合使得各药物功效产生协同作用，能够有效治疗系统性硬化症，副作用小。

作为本发明治疗系统性硬化症的中药组合物的优选技术方案，其有效成分由如下重量份的中药原料制得：

作为本发明治疗系统性硬化症的中药组合物的进一步优选技术方案，其有效成分由如下重量份的中药原料制得：

本发明还提出了一种治疗系统性硬化症的中药组合物的制备方法，步骤如下：

1)、将8味药材洗净，按比例混合后每次加6～8倍重量的70％乙醇回流提取2次，每次1小时，过滤后合并2次提取液，浓缩得到60℃时比重为1.0～1.2的流浸膏；

2)、采用常规制备工艺，制成凝胶剂、凝胶膏剂、软膏剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液、丸剂、糖浆剂、分散片或泡腾片。

附图说明

图1是各组别小鼠皮肤厚度比较。

图2是各组别小鼠皮肤炎症评分比较。

图3是各组别小鼠皮肤组织中α-SMA比较。

图4是各组别小鼠血清TGF-β1比较。

图5是各组别小鼠血清IL-17A比较。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明的一种治疗系统性硬化症的中药组合物及其制备方法作出进一步的详述。

实施例1

1)、将落得打10g、皂角刺8g、鸡血藤15g、桑白皮10g、路路通8g、白鲜皮10g、苏木6g、红景天12g洗净，混合后每次加7倍重量的70％乙醇回流2次，每次1小时，过滤后合并2次提取液，浓缩得到60℃时比重为1.15的流浸膏；

2)、采用常规制备工艺，制成颗粒剂。

实施例2

1)、将落得打6g、皂角刺12g、鸡血藤10g、桑白皮6g、路路通12g、白鲜皮15g、苏木3g、红景天10g洗净，混合后每次加6倍重量的70％乙醇回流2次，每次1小时，过滤后合并2次提取液，浓缩得到60℃时比重为1.2的流浸膏；

2)、采用常规制备工艺，制成软膏剂。

实施例3

1)、将落得打12g、皂角刺10g、鸡血藤15g、桑白皮12g、路路通6g、白鲜皮12g、苏木6g、红景天15g洗净，混合后每次加6倍重量的70％乙醇回流2次，每次1小时，过滤后合并2次提取液，浓缩得到60℃时比重为1.1的流浸膏；

2)、采用常规制备工艺，制成胶囊剂。

实施例4

1)、将落得打8g、皂角刺12g、鸡血藤10g、桑白皮15g、路路通12g、白鲜皮6g、苏木3g、红景天12g洗净，混合后每次加7倍重量的70％乙醇回流2次，每次1小时，过滤后合并2次提取液，浓缩得到60℃时比重为1.05的流浸膏；

2)、采用常规制备工艺，制成丸剂。

实施例5

1)、将落得打10g、皂角刺8g、鸡血藤12g、桑白皮8g、路路通10g、白鲜皮8g、苏木3g、红景天10g洗净，混合后每次加8倍重量的70％乙醇回流2次，每次1小时，过滤后合并2次提取液，浓缩得到60℃时比重为1.0的流浸膏；

2)、采用常规制备工艺，制成泡腾片。

实施例6

动物试验

(1)系统性硬化症动物模型建立

雌性C57BL/6小鼠，6周龄，体重约20±2g，饲养于清洁级动物实验室，通风性好，光照交替，温度22±2℃，进食水与食物每天更换环境适应本实验要求。造模前使用脱毛膏将小鼠背部约3cm×3cm面积脱毛，除空白组外的小鼠于背部脱毛区中央皮下注射1mg/mL盐酸博来霉素溶液0.1mL；空白组于背部脱毛区中央皮下注射1mg/mL PBS溶液0.1mL，药物在皮下扩散面积约为1.5cm×1.5cm。药物注射均每日1次，连续3周。根据小鼠造模区域硬度、厚度及毛发脱落情况评估造模结果。

(2)实验分组与给药：

将造模成功的小鼠随机分为3组，每组8只：模型组、阳性对照组、给药组，另随机选择8只雌性C57BL/6小鼠作为正常对照组。适应性喂养7天后，阳性对照组和给药组开始按体重灌胃给药，每日1次，连续给药4周。其中，阳性对照组每次0.6mL，含环磷酰胺3.6mg。给药组每次0.6mL，含颗粒剂(实施例1制备)70mg。正常对照组和模型组小鼠予等容积生理盐水灌胃。

(3)指标检测

1)小鼠皮肤厚度的测定

末次给药24h后处死小鼠，取造模部位约1cm×1cm面积的皮肤组织，予4％多聚甲醛固定，石蜡包埋制片，HE染色后，显微镜下观察病理切片，釆集照片，每个标本以100倍镜下视野随机拍2张照片，使用Image Pro plus图像分析系统测量并计算表皮+真皮厚度(表皮至皮下脂肪连接点之间的距离)的平均值。实验结果显示：与正常对照组比较，模型组小鼠皮肤厚度显著升高(P<0.01)。与模型组比较，各药物干预组小鼠皮肤厚度显著降低(P<0.01)。阳性对照组与给药组皮肤厚度相比，差异无统计学意义(P>0.05)。结果表明小鼠皮肤增厚，给药组与阳性对照组均能够改善皮肤症状。具体结果见图1。

2)小鼠皮肤炎症评分

在光学显微镜下观察皮肤组织病理形态学，通过半定量评分系统确定皮肤炎症的严重程度，皮肤炎症进行评分(0，无；1，散在；2，轻度；3，中等；4，重度)。实验结果显示：与正常对照组比较，模型组小鼠皮肤炎症评分显著升高(P<0.01)。与模型组比较，阳性对照组和给药组小鼠皮肤炎症评分显著降低(P<0.01)。阳性对照组与给药组相比，给药组皮肤炎症评分降低更明显(P<0.05)。结果表明小鼠皮肤炎症反应，给药组与阳性对照组均能够改善皮肤炎症，且给药组改善更明显。具体结果见图2。

3)小鼠皮肤组织中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)测定

取小鼠4％多聚甲醛中固定后皮肤，进行α-SM免疫组织化学染色，用ImageJ图像分析系统随机采集显微镜下图像，以胞浆中出现棕黄色颗粒即为阳性结果，测量并计算每张切片阳性染色的α-SMA平均光密度(IOD)值。α-SMA被认为是纤维化的关键标志物，影响系统性硬化症的发生发展。实验结果显示：与正常对照组比较，模型组小鼠皮肤α-SMA平均光密度值显著升高(P<0.01)。与模型组比较，各药物干预组小鼠皮肤α-SMA平均光密度值均明显降低(P<0.05)。阳性对照组与给药组相比差异无统计学意义(P>0.05)。具体结果见图3。

4)小鼠血清转化生长因子β1(TGF-β1)、白介素17A(IL-17A)水平

收集小鼠2mL血液，在3000rpm/min条件下离心15min，吸取上层血清，采用ELISA试剂盒测定TGF-β1、IL-17A水平，按试剂盒操作说明书进行。TGF-β1是促纤维化因子，通过促进成纤维细胞的活化，从而诱导皮肤纤维化。IL-17A是促炎因子，加快系统性硬化症炎症反应。实验结果显示：与正常对照组比较，模型组大鼠血清TGF-β1，IL-17A水平升高(P<0.01)；与模型组比较，各药物干预组小鼠血清TGF-β1，IL-17A水平明显下降(P<0.05或P<0.01)，给药组与阳性对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。具体结果见图4、图5。

以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种治疗系统性硬化症的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的有效成分由如下重量份的中药原料制得：

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的有效成分由如下重量份的中药原料制得：

3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的有效成分由如下重量份的中药原料制得：

4.如权利要求1或2或3所述中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)、将8味药材洗净，按比例混合后每次加6～8倍重量的70％乙醇回流提取2次，每次1小时，过滤后合并2次提取液，浓缩得到60℃时比重为1.0～1.2的流浸膏；

2)、采用常规制备工艺，制成凝胶剂、凝胶膏剂、软膏剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液、丸剂、糖浆剂、分散片或泡腾片。