CN117838859A - Kat8抑制剂在制备治疗银屑病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药工程技术领域，提供了KAT8抑制剂在制备治疗银屑病或其并发症药物中的用途。具体涉及抑制KAT8蛋白表达或活性功能的化合物、阻断KAT8的促银屑病功能的化合物、靶向KAT8编码序列的干扰RNA或反义寡核苷酸或重组表达载体在制备用于治疗银屑病或其并发症的产品中的作用，还涉及其相应的重组载体或药物组合物。实验结果显示，KAT8抑制物可有效改善银屑病皮肤病理损伤，降低趋化因子水平，为银屑病的治疗提供了有用的策略，具备广阔的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及赖氨酸乙酰转移酶(KAT8)作为靶点在制备治疗银屑病药物中的应用，还涉及包含其的载体和药物组合物。
背景技术
银屑病是一种由遗传、环境和免疫共同介导的慢性炎症性皮肤病，其临床特征为红色丘疹和斑块，上覆厚层银白色鳞屑，反复发作，难以根治。银屑病的组织病理学特征为表皮基部角质细胞角化过度，真皮层毛细血管扩张和拉长，皮肤病变区炎症细胞浸润[Ni,X等，Nat Immunol 23,1577–1587(2022)]。银屑病常合并高血压、糖尿病和代谢综合征等多种疾病，给患者和社会带来沉重负担。治疗银屑病的传统药物包括阿维甲素、甲氨蝶呤和环孢素。近年来，虽然多种生物制剂如依那西普、英夫利昔单抗等已被临床应用，但由于停药后复发，以及药物的毒副作用，限制了药物的长期使用，导致银屑病目前无法治愈。因此，深入理解银屑病发生发展机制，发现抑制银屑病发生发展的新靶点，探究银屑病新的治疗药物迫在眉睫。
机理研究显示，银屑病患者皮损组织中天然免疫细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等)和获得性免疫细胞(T细胞)之间的反馈循环导致了皮肤炎症反应的放大，驱动了角质形成、刺激了角质形成细胞增殖[Yong,L等，Nat Commun.2022Jul22；13(1):4255.]。已有研究发现，巨噬细胞在银屑病患者皮损中大量积聚，释放大量趋化因子，进而诱导中性粒细胞胞外陷阱形成，持续加重银屑病症状[Wójcik,P.等，Int J Mol Sci21,6795(2020).]。因此，抑制巨噬细胞分泌趋化因子，降低中性粒细胞胞外陷阱效应在银屑病病情的控制中发挥关键的作用，这提示了去寻找银屑病治疗靶点的新途径。
赖氨酸乙酰转移酶(Lysine acetyltransferases,KATs)是一组重要的染色质调节因子。KAT8(也称为MOF或MYST1)是一种高度保守的组蛋白乙酰转移酶，是催化组蛋白H4赖氨酸16(H4K16)乙酰化的关键表观修饰酶，这是一种独特的组蛋白标记，直接调节高阶染色质结构，也是唯一已知在代间保持的乙酰化标记[Pessoa Rodrigues,C.等，Nat Commun12,6212(2021).]。与此同时，越来越多的皮肤相关疾病被证明与表观遗传修饰相关。近年来KAT8在哮喘、糖尿病、抗病毒反应、肝纤维化等疾病的发生发展中发挥着重要作用，但在银屑病等自身免疫病发生中的作用和机制尚无报道。但我们合理猜测KAT8乙酰转移酶的功能与银屑病的发生和进展有关。
综上所述，本领域迫切需要开发新的银屑病的缓解和治疗策略，抑制皮肤局部炎症微环境中的免疫细胞活化和致病效应，控制其所导致的银屑病及其相关症状和/或其它并发症。
发明内容
本发明针对上述问题进行，提供了KAT8作为靶点在制备治疗银屑病药物中的应用。首先观察到KAT8乙酰转移酶功能抑制后能缓解银屑病的病程进展，进而确定KAT8在银屑病的发病和进展中的机理及关键作用。
本发明的研究过程如下：
首先使用Cre-Loxp系统敲除了小鼠髓系细胞中的KAT8，发现KAT8敲除缓解了小鼠银屑病模型中的临床表型和皮肤组织损伤，如抑制角质层过度增殖和降低中性粒细胞浸润；进而通过分析KAT8缺陷的巨噬细胞中相关因子的表达，发现CXC趋化因子配体2(CXCL2)是受到KAT8控制的趋化因子，参与KAT8缺陷介导的银屑病病理缓解；继而使用靶向KAT8基因的特异性小干扰RNA(siRNA)干扰KAT8的表达，发现敲除或干扰KAT8的表达抑制了小鼠巨噬细胞中CXCL2的表达水平。使用KAT8小分子抑制剂抑制其酶活性后，也观察到在小鼠银屑病模型中减轻皮损和病理症状，并抑制小鼠巨噬细胞中趋化因子CXCL2的表达。据此得到结论，抑制KAT8乙酰转移酶功能可以下调巨噬细胞中CXCL2趋化因子的表达水平，从而缓解局部炎症和细胞增殖，缓解银屑病的病理进展。
基于上述研究，本发明的具体技术方案如下：
本发明的第一方面，提供了KAT8抑制剂在制备治疗银屑病或其并发症药物中的用途。
其中，银屑病为巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞致病引发的皮肤炎症，包括寻常型、红皮病型、关节病型、脓疱型和其它亚型银屑病。银屑病的相关症状表现为红包或棕红色小点或斑丘疹状皮损，有干燥灰白色易刮下的鳞屑，鳞屑剥脱后呈现淡红色半透明的发亮的薄膜以及筛状的小出血点，点疹相连成片，边缘清楚，周围有炎症红晕的皮损症状。银屑病并发症包括银屑病导致的手指变形，残疾性关节炎以及脱落大量鳞屑，丢失大量蛋白导致的低蛋白血症、免疫功能下降和感染等症状。
本发明中针对的银屑病优选由环境因素刺激、多基因遗传控制、免疫介导的慢性鳞屑性皮肤病，典型表现为鳞屑性红斑或斑块，覆盖多层银白色鳞屑，局限于一处或全身广泛分布，部分患者伴随关节症状、代谢综合征或心血管损害等其他器官组织的损伤。
优选的，KAT8抑制剂为宽泛概念，选自如下情形的任意一种或多种：抑制KAT8蛋白表达或活性功能的化合物、阻断KAT8的促银屑病功能的化合物、靶向KAT8编码序列的干扰RNA或反义寡核苷酸。上述物质可单独靶向KAT8，也可以脂质体或者纳米颗粒包裹的形式靶向KAT8的化合物。
其中，抑制KAT8蛋白表达或活性功能的化合物选自如下任一种或多种物质的组合：KAT8-IN-1、MG149。
KAT8编码序列选自如下任一情形：
(i)SEQ ID NO.1所示编码KAT8蛋白的核苷酸序列；
(ii)与(i)中的RNA同源序列；
(iii)(i)和/或(ii)的RNA序列中经过取代、缺失或添加一个或几个核苷酸、且编码具有加重银屑病症状作用的蛋白质或多肽的分子。
KAT8蛋白选自如下任一情形：
(a)SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列；
(b)与SEQ ID NO.2所示氨基酸序列同源或具有序列同源性(例如80％以上同源或具有80％以上序列相同性，如80％、85％、90％、95％、98％、99％)，且具有加重银屑病及其相关症状及/或其它并发症作用的蛋白质或多肽；
(c)(a)或(b)的氨基酸序列中经过取代、缺失或添加一个或几个氨基酸、且具有加重银屑病症状的由(a)或(b)衍生的蛋白质或多肽。
本发明的第二方面，提供了一种靶向KAT8的重组载体，包括表达载体以及插入设置在该表达载体上的靶向KAT8编码序列的干扰RNA或反义寡核苷酸，序列如下任一项所示：
siRNAD-026370-01：CAACCATGTGCAGAAGACCTATGCA(SEQ ID NO.3)；
siRNAD-026370-02：CCCAAGCTTTGGCTCTGCGAGTACT(SEQ ID NO.4)；
siRNAD-026370-03：GAGATCTATCGAAAGAGCAACATCT(SEQ ID NO.5)；
siRNAD-026370-04：GGAAACAACGTGGCCTGCATCTTGA(SEQ ID NO.6)。
本发明第三方面，提供了靶向KAT8的重组载体在制备治疗银屑病或其并发症药物中的用途。
所述的载体包括病毒载体和非病毒载体。
所述的“病毒载体”，包括腺病毒、腺相关病毒、慢病毒、柯萨奇病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、细小病毒、脊髓灰质炎病毒、呼肠孤病毒、痘苗病毒与水疱性口炎病毒等。合适的病毒载体是本领域普通技术人员所熟知的。
所述的“非病毒载体”，包括脂质体或脂类复合物、阳离子多聚物、壳聚糖聚合物及纳米粒子载体等。合适的非病毒载体是本领域普通技术人员所熟知的。
本发明的第四方面，提供了一种治疗银屑病或其并发症的药物组合物，包括活性组分以及医学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。其中，所述活性组分为上所述的KAT8抑制剂或靶向KAT8的重组载体。
本发明的重组载体和药学上可以接受的辅料一起组成治疗银屑病的药物组合物，从而更稳定地发挥疗效。
药物形式方面，适于通过选自下组方式给予的药物或药物组合物：进一步的，所述药物的给药方法选自：(1)给予KAT8编码序列的干扰RNA或反义核苷酸：包括反义核苷酸直接注射法、脂质体包裹干扰RNA直接注射法；口服给药法、透皮给药法；(2)给予KAT8抑制剂：包括直接注射KAT8的小分子抑制剂法、口服给药法、透皮给药法。
本发明中的组合物在对包括人在内的动物给药时，给药剂量因病人的年龄和体重、疾病特性和严重性、以及给药途径而异，可以参考动物实验的结果和种种情况，总给药量不能超过一定范围。
进一步，本发明的药物组合物可和其他治疗银屑病相关症状或其它并发症的药物组合物联用。
本发明的第五方面，提供了检测KAT8表达水平的试剂在制备银屑病检测试剂盒或药物筛选试剂盒中的应用。
实验结果显示KAT8的表达在银屑病病人中显著上调，KAT8敲除或抑制其表达水平降低了小鼠银屑病的发生发展，提示KAT8是银屑病的促进因子，具有促进银屑病发生发展的作用。据此可推断KAT8可作为银屑病的诊断标志物或药物筛选标志物。
以KAT8作为标志物进行药物筛选的方法如下：
(A)用候选物质处理银屑病或模拟银屑病反应环境下的细胞、组织或动物；
(B)检测所述细胞、组织或动物中KAT8或编码该蛋白质的核酸分子的水平；以及
(C)若KAT8或编码该蛋白质的核酸分子的水平低于候选物质处理前的水平或高于正常对照中的水平，则表明所述候选物质具有通过抑制KAT8来治疗银屑病的作用。
本发明的第六方面，提供了一种银屑病诊断试剂盒或药物筛选试剂盒，该试剂盒包含了检测生物样品中KAT8表达水平的试剂，由逆转录系统、引物系统和扩增系统组成。通过检测KAT8的核酸表达水平，实现诊断或药物筛选。
本发明的有益保障及效果：
本发明提供了KAT8的抑制剂或KAT8编码序列的干扰RNA或反义寡核苷酸在制备治疗银屑病或其并发症药物中的用途，通过实验证实，KAT8敲除抑制了小鼠银屑病的发生发展，减轻了皮肤微环境中的免疫细胞活化、浸润和皮肤组织损伤，提示KAT8是银屑病的致病因子，具有加重免疫炎症和皮肤病理损伤的作用。因此本发明针对KAT8的乙酰转移酶功能抑制为银屑病的治疗提供了新的靶点，具备广阔的临床应用前景。
附图说明
图1为KAT8条件性敲除缓解了银屑病小鼠皮肤组织损伤和炎症病理改变；其中A，野生对照小鼠(WT)和KAT8条件性敲除小鼠(cKO)银屑病模型的皮肤和耳朵代表性照片；B，WT和cKO银屑病小鼠的临床打分；C，WT和cKO银屑病小鼠皮肤和耳朵组织的伊红&苏木精染色结果；D，WT和cKO银屑病小鼠皮肤和耳朵的组织病理学评分；
图2显示敲除或干扰KAT8的表达降低了小鼠骨髓来源巨噬细胞(BMDM)中CXCL2的表达水平；其中，A，WT和cKO小鼠骨髓来源巨噬细胞中银屑病造模药物咪喹莫特(IMQ)诱导的CXCL2的表达水平；B，KAT8干扰及对照的小鼠骨髓来源巨噬细胞中IMQ诱导的CXCL2表达水平。
图3显示KAT8小分子抑制剂缓解了银屑病小鼠皮肤组织损伤和炎症病理改变；其中A，对照组和抑制剂组小鼠的背部皮肤银屑病代表性照片及皮肤组织的伊红&苏木精染色结果；B，对照组和抑制剂组小鼠的耳朵银屑病代表性照片及皮肤组织的伊红&苏木精染色结果；C，对照组和抑制剂组小鼠背部银屑病皮肤厚度差异；D，对照组和抑制剂组小鼠的耳朵银屑病皮肤厚度差异；E，对照组和抑制剂组小鼠的银屑病临床打分。
图4显示KAT8小分子抑制剂降低了小鼠骨髓来源巨噬细胞中银屑病造模药物IMQ诱导的CXCL2的表达水平差异。
具体实施方式
以下实施例、实验例对本发明进行进一步的说明，不应理解为对本发明的限制。实施例不包括对传统方法的详细描述，如PCR方法，那些用于构建载体和质粒的方法，将编码蛋白的基因插入到这样的载体和质粒的方法或将质粒引入宿主细胞的方法。这样的方法对于本领域中具有普通技术的人员是众所周知的，并且在许多出版物中都有所描述，包括Sambrook,J.,Fritsch,E.F.and Maniais，T.(1989)Molecular Cloning：A LaboratoryManual，2ndedition，Cold spring Harbor Laboratory Press。
除非另外说明，否则百分比和份数按体积计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明，具体实施方式文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：KAT8敲除缓解了小鼠银屑病模型中的临床表型和皮肤组织损伤
构建KAT8髓系细胞条件性敲除小鼠。其中KAT8fl/fl小鼠由赛业生物科技有限公司构建，再同Lyz2-Cre小鼠杂交，获得KAT8fl/flLyz2-Cre+/–小鼠，称为cKO小鼠，从而实现髓系细胞内特异性敲除KAT8基因，同时也获得对照小鼠KAT8fl/flLyz2-Cre-/–，称为WT小鼠。这些小鼠在无特殊病原体洁净级别(SPF)环境中饲养。
选取7-8周龄健康的雄性WT和cKO小鼠，进行背部剃毛，剃毛面积为2.5cm×2.5cm；将62.5mg 5％咪喹莫特(IMQ)软膏(四川明欣药业有限责任公司)连续5天涂抹于小鼠背部皮肤，30mg 5％IMQ软膏连续三天涂抹于小鼠耳朵，构建银屑病小鼠模型。监测指标包括小鼠的临床症状评分PASI(PsoriasisArea and Severity Index，发病面积大小和严重程度指数)及病理学变化，确定模型建立成功。
PASI评分标准为：每日评估皮肤炎症的严重程度，包括：测量皮肤厚度，鳞屑，红斑情况，采用5分制(0-4)分别进行打分：皮肤厚度：0：皮肤光滑无褶皱；1：涂药区域边缘处皮肤出现轻微褶皱；2：涂药区域皮肤全部出现轻微褶皱；3：涂药区域褶皱程度进一步加深；4：在评分为3的基础上，小鼠出现体重下降或状态欠佳等状况。鳞屑：0：皮肤光滑无鳞屑；1：涂药区域皮肤出现轻微鳞屑；2：涂药区域皮肤全部被鳞屑覆盖；3：涂药区域鳞屑程度进一步加深；4：在评分为3的基础上，小鼠出现体重下降或状态欠佳等状况。红斑：0：皮肤光滑；1：涂药区域皮肤出现轻微红色；2：涂药区域皮肤全部变为红色；3：涂药区域红色进一步加深；4：在评分为3的基础上，小鼠出现体重下降或状态欠佳等状况。总评分：皮肤厚度、结痂和红斑的三项评分之和。
结果显示：相较于对照组WT小鼠，KAT8 cKO小鼠银屑病皮损症状得到了显著缓解(图1A)，临床打分也降低(图1B)。KAT8敲除小鼠的银屑病皮肤组织病理破坏程度相较于WT小鼠得到了有效改善(图1C)，棘层增厚和角质层角化程度显著减轻(图1D)。
实施例2：敲除或干扰KAT8的表达抑制了小鼠巨噬细胞中CXCL2的表达水平
获取KAT8 WT和cKO小鼠的原代骨髓来源巨噬细胞，使用咪喹莫特(IMQ，2mg/ml,1:1000)刺激以模拟银屑病中的巨噬细胞的活化状态，收取巨噬细胞的总RNA，进行逆转录PCR后荧光实时定量PCR检测趋化因子CXCL2水平。
获取野生型小鼠的骨髓来源巨噬细胞，转染靶向小鼠KAT8的siRNA(siRNA具体靶向序列见于SEQ ID NO.3～6，上海吉玛制药技术有限公司合成)和对照序列(购自上海吉玛制药技术有限公司)。骨髓来源巨噬细胞在经上述转染72小时后，使用咪喹莫特(IMQ，2mg/ml,1:1000)刺激模拟银屑病中的巨噬细胞的活化状态，收取巨噬细胞的总RNA，进行逆转录PCR后荧光实时定量PCR检测CXCL2水平。
靶向KAT8的siRNA的核苷酸序列如下所示：
siRNAD-026370-01：CAACCATGTGCAGAAGACCTATGCA(SEQ ID NO.3)；
siRNAD-026370-02：CCCAAGCTTTGGCTCTGCGAGTACT(SEQ ID NO.4)；
siRNAD-026370-03：GAGATCTATCGAAAGAGCAACATCT(SEQ ID NO.5)；
siRNAD-026370-04：GGAAACAACGTGGCCTGCATCTTGA(SEQ ID NO.6)。
结果表明：使用基因敲除或者siRNA干扰，使得KAT8的表达降低能够抑制巨噬细胞的活化，表现为抑制巨噬细胞中CXCL2的产生。
实施例3：KAT8抑制剂缓解了小鼠银屑病模型的临床表型和皮肤组织损伤。
KAT8抑制剂组小鼠连续两周腹腔注射KAT8-IN-1(20mg/kg体重，购于MCE)，对照组用生理盐水替代，同实施例1构建小鼠银屑病模型。观察对照组和抑制剂组临床表型变化，获得小鼠的耳朵和背部皮肤组织，经多聚甲醛固定后，进行伊红&苏木精染色，观察小鼠皮肤组织病理水平。
结果显示：较对照组小鼠，KAT8抑制剂组小鼠的背部皮肤和耳朵组织致病性炎性细胞浸润较轻，棘层增厚减小，角质层角化减轻(图3A-B)。临床评估抑制剂组小鼠银屑皮损程度和面积都得到改善(图3C-E)。
实施例4：KAT8抑制剂可以降低巨噬细胞中CXCL2的产生水平。
获取野生型小鼠的骨髓来源巨噬细胞，KAT8抑制剂(KAT8-IN-1，25μM，购于MCE)提前预处理24h，咪喹莫特(IMQ，2mg/ml，1:1000)刺激模拟银屑病中的巨噬细胞的活化状态，收取巨噬细胞的总RNA，进行逆转录PCR后荧光实时定量PCR检测CXCL2的表达水平。
该结果表明：抑制剂抑制KAT8乙酰转移酶活性，阻碍了巨噬细胞的活化，表现为抑制巨噬细胞中CXCL2的产生。
本发明中编码KAT8蛋白的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示：GTCACTTCCCTTCCCGCGATGGCGGCACAGGGAGCTGCTGCGGCGGTTGCGGCGGGGACTTCAGGGGTCGCGGGGGAGGGCGAGCCCGGGCCCGGGGAGAATGCGGCCGCTGAGGGGACCGCCCCATCCCCGGGCCGCGTCTCTCCGCCGACCCCGGCGCGCGGCGAGCCGGAAGTCACGGTGGAGATCGGAGAAACGTACCTGTGCCGGCGACCGGATAGCACCTGGCATTCTGCTGAAGTGATCCAGTCTCGAGTGAACGACCAGGAGGGCCGAGAGGAATTCTATGTACACTACGTGGGCTTTAACCGGCGGCTGGACGAGTGGGTAGACAAGAACCGGCTGGCGCTGACCAAGACAGTGAAGGATGCTGTACAGAAGAACTCAGAGAAGTACCTGAGCGAGCTCGCAGAGCAGCCTGAGCGCAAGATCACTCGCAACCAAAAGCGCAAGCATGATGAGATCAACCATGTGCAGAAGACTTATGCAGAGATGGACCCCACCACAGCAGCCTTGGAGAAGGAGCATGAGGCGATCACCAAGGTGAAGTATGTGGACAAGATCCACATCGGGAACTACGAAATTGATGCCTGGTATTTCTCACCATTCCCCGAAGACTATGGGAAACAGCCCAAGCTCTGGCTCTGCGAGTACTGCCTCAAGTACATGAAATATGAGAAGAGCTACCGCTTCCACTTGGGTCAGTGCCAGTGGCGGCAGCCCCCCGGGAAAGAGATCTACCGCAAGAGCAACATCTCCGTGTACGAAGTTGATGGCAAAGACCATAAGATTTACTGTCAGAACCTGTGTCTGCTGGCCAAGCTTTTCCTGGACCATAAGACACTGTACTTTGACGTGGAGCCGTTCGTCTTTTACATCCTGACTGAGGTGGACCGGCAGGGGGCCCACATTGTTGGCTACTTCTCCAAGGAGAAGGAGTCCCCGGATGGAAACAATGTGGCCTGCATCCTGACCTTGCCCCCCTACCAACGCCGCGGCTACGGGAAGTTCCTCATCGCTTTCAGTTATGAGCTCTCCAAGCTGGAGAGCACAGTCGGCTCCCCGGAGAAGCCACTGTCTGACCTGGGCAAGCTCAGCTACCGCAGCTACTGGTCCTGGGTGCTGCTAGAGATCCTGCGGGACTTCCGGGGCACACTGTCCATCAAGGACCTCAGCCAGATGACCAGTATCACCCAAAATGACATCATCAGTACCCTGCAATCCCTCAATATGGTCAAGTACTGGAAGGGCCAGCACGTGATCTGTGTCACACCCAAGCTGGTGGAGGAGCACCTCAAAAGTGCCCAGTATAAGAAACCACCCATCACAGTGGACTCCGTCTGCCTCAAGTGGGCACCCCCCAAGCACAAGCAAGTCAAGCTCTCCAAGAAGTGAGCAGCCTGGCCCCTGCTGTCGGACCTGAGCCTCCTGGCTCCCAGCCTGTAAATATGTATAGACCTGTTTTGTCATTTTTTTAATAAAGTCAGTTCTGGTG
本发明中KAT8蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示：
MAAQGAAAAVAAGTSGVAGEGEPGPGENAAAEGTAPSPGRVSPPTPARGEPEVTVEIGETYLCRRPDSTWHSAEVIQSRVNDQEGREEFYVHYVGFNRRLDEWVDKNRLALTKTVKDAVQKNSEKYLSELAEQPERKITRNQKRKHDEINHVQKTYAEMDPTTAALEKEHEAITKVKYVDKIHIGNYEIDAWYFSPFPEDYGKQPKLWLCEYCLKYMKYEKSYRFHLGQCQWRQPPGKEIYRKSNISVYEVDGKDHKIYCQNLCLLAKLFLDHKTLYFDVEPFVFYILTEVDRQGAHIVGYFSKEKESPDGNNVACILTLPPYQRRGYGKFLIAFSYELSKLESTVGSPEKPLSDLGKLSYRSYWSWVLLEILRDFRGTLSIKDLSQMTSITQNDIISTLQSLNMVKYWKGQHVICVTPKLVEEHLKSAQYKKPPITVDSVCLKWAPPKHKQVKLSKK
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (10)
1.KAT8抑制剂在制备治疗银屑病或其并发症药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述银屑病为由巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞致病引发的皮肤炎症，包括慢性鳞屑性皮肤病，
所述药物为下调巨噬细胞中CXCL2等趋化因子的表达水平的药物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述KAT8抑制剂选自如下情形的任意一种或多种：抑制KAT8蛋白表达或活性功能的化合物、阻断KAT8的促银屑病功能的化合物、靶向KAT8编码序列的干扰RNA或反义寡核苷酸。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：
其中，抑制KAT8蛋白表达或活性功能的化合物选自KAT8-IN-1、MG149中的任意一种或多种组合；
靶向KAT8编码序列的干扰RNA或反义寡核苷酸的序列如SEQ ID NO.3～SEQ ID NO.6任一项所示。
5.一种靶向KAT8的重组载体，其特征在于，包括表达载体以及插入设置在该表达载体上的靶向KAT8编码序列的干扰RNA或反义寡核苷酸，序列如SEQ ID NO.3～SEQ ID NO.6任一项所示。
6.根据权利要求5所述的KAT8重组载体，其特征在于：
其中，所述表达载体为质粒载体、粘粒载体、噬菌体载体或病毒载体，所述病毒载体选自腺病毒、腺相关病毒、慢病毒、柯萨奇病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、细小病毒、脊髓灰质炎病毒、呼肠孤病毒、痘苗病毒与水疱性口炎病毒。
7.权利要求5所述的靶向KAT8的重组载体在制备治疗银屑病药物中的用途。
8.一种治疗银屑病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括活性组分以及医学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，
其中，所述活性组分为权利要求1～4任一项所述的KAT8抑制剂或权利要求5～6任一项所述的靶向KAT8的重组载体。
9.检测KAT8表达水平的试剂在制备银屑病检测试剂盒或药物筛选试剂盒中的应用。
10.一种银屑病诊断试剂盒或药物筛选试剂盒，该试剂盒包含了检测生物样品中KAT8表达水平的试剂。
Priority Applications (1)
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| CN202311169964.4A CN117838859A (zh) | 2023-09-12 | 2023-09-12 | Kat8抑制剂在制备治疗银屑病药物中的应用 |
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