CN117820240A - 一种噁拉戈利钠的制备纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备纯化技术领域，具体地涉及一种噁拉戈利钠的制备纯化方法。该制备纯化方法以式I化合物为中间体，经缩合反应，缩合成化合物式II，后处理步骤采用酸调节pH值的纯化方式得到纯度较高式II化合物；式II化合物再经过酯水解成盐，得到噁拉戈利钠粗品，通过选取溶剂进行洗涤，清除杂质，最后通过重结晶，得到高纯度的噁拉戈利钠成品。该方法具有毒性较小，不特殊高要求劳动保护，副反应较少，收率较高，对设备没有特殊要求，没有采用重金属，最终得到产品噁拉戈利钠纯度较高，特定杂质少，适合工业化等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制备纯化技术领域，具体地涉及一种噁拉戈利钠的制备纯化方法。
背景技术
噁拉戈利钠是用于治疗中度至重度女性子宫内膜异位症相关疼痛。其作用机制是口服的非肽小分子促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，通过竞争性地与垂体上的GnRH受体结合，抑制内源性GnRH信号。口服Elagolix后会剂量依赖性抑制黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，导致卵巢性激素、雌二醇和孕酮的血药浓度下降。噁拉戈利钠于2018年7月23日FDA批准上市，商品名：ORILISSA，剂型：片剂，规格：150mg，200mg，主要用于治疗中度至重度女性子宫内膜异位症相关疼痛。目前，仅有原研公司上市，无国产仿制药上市。原研公司2019年全球销售额约为1.62亿美元；近年来噁拉戈利钠销售额逐年增加，在治疗子宫内膜异位症的药品中占比逐年增加。属于国家鼓励仿制药品种。
子宫内膜异位症是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。
据估计，每10名育龄女性中就有1人患有这种疾病；在全球范围内，多达1.76亿女性受子宫内膜异位症困扰，其症状表现为痛经、不孕、性交痛等，严重影响妇女的身心健康、工作及生育。
目前，尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。在临床上，该病主要通过口服避孕药、非甾体类抗炎药、阿片类药物等进行治疗。
噁拉戈利钠是目前唯一的口服，非肽类促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，其他GnRH受体拮抗剂有西曲瑞克(思则凯)和加尼瑞克，均为注射剂。
现期可以查到一些有关噁拉戈利钠的合成纯化方法，但大多属于实验室规模，或者操作复杂繁琐，放大成本很高，或者纯度不高达不到药用标准，杂质含量超过0.1％等，较不适用于制药企业放大生产。
专利CN108586359介绍的制备路线如下：
其中前几步通过格氏反应制备其中的母核，再通过与内酰胺反应接上侧链，最后再水解内酰胺得到羧基侧链。该专利提供了噁拉戈利钠的制备方法，但通过内酰胺水解得到产品，有个风险是最终产品容易环合生成内酰胺，导致杂质增加纯度下降，专利里面也没有介绍具体控制杂质的方法，最终，需要调节酸性得到噁拉戈利酸，要想得到终产品噁拉戈利钠还需要加碱处理。也没有介绍终产品的纯化方法。
专利CN110372609专门介绍了终产品的纯化方法，但涉及到了调酸性然后再调碱性的操作步骤，过程较多繁琐，而且用到了挥发性较强的沸点较低的醚类溶剂，增加了放大生产时的操作风险，需要特别保护防护，都不利于生产企业的放大生产。
还有的专利文献在中间体和最后的终产品纯化中采取了柱层析的方法，包括硅胶柱层析，离子交换柱层析的方法。这些方法对于放大生产来说，成本都较高，都对放大生产不太友好。
综上的一些文献专利方法很难经济简便的得到纯度较高的噁拉戈利钠产物。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，该制备纯化方法是以下面反应式中的式I所示化合物为中间体，经缩合反应，缩合成化合物式II，后处理步骤采用酸调节特定pH值的纯化方式得到纯度较高的式II所示化合物。式II所示化合物再经过酯水解成盐，得到噁拉戈利钠(式III)粗品，后处理过程中，巧妙的利用噁拉戈利钠在有机溶剂和水中都有溶解度的特点，通过选取适合的溶剂进行洗涤，清除杂质，再采用增加水中离子浓度的操作，将产品挤入有机层，去除了无机盐，最后再通过重结晶，得到高纯度的噁拉戈利钠成品。本操作方法毒性较小，不特殊高要求劳动保护，副反应较少，收率较高，对设备没有特殊要求，没有采用重金属，利用几次巧妙的操作，直接纯化碱性产品，最终得到的产品噁拉戈利钠纯度高、特定杂质含量少，符合药用标准。
本发明的目的是这样实现的：一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，该方法包括如下步骤：
(1)式II所示化合物与氢氧化钠反应得到第一料液；
(2)将所述第一料液浓缩后，加水溶解，加入第一有机溶剂进行萃取，分出第一有机溶剂萃取后水层；所述第一有机溶剂选自乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、乙酸乙酯中的一种或几种；
(3)所述第一有机溶剂萃取后水层与第二有机溶剂、饱和无机盐水充分混合后分层，得到第二有机溶剂层，剧烈搅拌下将所述第二有机溶剂层缓慢加入第三有机溶剂中，析晶，过滤，洗涤，干燥，得到高纯度噁拉戈利钠；所述第二有机溶剂选自二丁酮、乙酸乙酯中的一种或几种；所述第三有机溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷中的一种或几种。
所述式II所示化合物采用如下方法进行制备：(a)式I所示化合物与4-溴丁酸乙酯在催化剂和第七有机溶剂的存在下，进行缩合反应，得到第二料液；
(b)将所述第二料液用第四有机溶剂和水进行萃取，将第四有机溶剂层与水混合后，用酸的水溶液调节pH至1.5-3.5，所得酸性水层用第八有机溶剂进行萃取洗涤，萃取洗涤后的水层加入第五有机溶剂，用碱的水溶液调节至中性，分出第五有机溶剂层，浓缩至干，得到式II所示化合物。
在所述步骤(1)中，所述的式II所示化合物与氢氧化钠反应，具体为式II所示化合物的醇溶液与氢氧化钠水溶液进行反应；优选的，所述的式II所示化合物与氢氧化钠反应，具体为将氢氧化钠水溶液缓慢加入式II所示化合物的醇溶液中进行反应；所述的式II所示化合物与氢氧化钠反应的温度为35-55℃，优选的，所述的式II所示化合物与氢氧化钠反应的温度为35-45℃，所述反应的时间为2.5-3.5h；所述缓慢加入为滴加；所述缓慢加入时的温度为20-25℃；所述的醇选自乙醇、甲醇中的一种或几种；
在所述步骤(2)中，所述浓缩为浓缩至干；所述萃取的次数为1-4次；
在所述步骤(3)中，所述缓慢加入为滴入；所述缓慢加入过程中的温度为5-15℃；所述析晶的温度为5-15℃；所述析晶的时间为1-3小时；所述洗涤采用第六有机溶剂；所述第六有机溶剂选自正己烷、正庚烷中的一种或几种；所述干燥采用真空干燥；所述干燥的温度为50-70℃；所述无机盐选自氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种；所述式II所示化合物的质量与所述第二有机溶剂的体积比为60.5:200-300，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述式II所示化合物的质量与所述饱和无机盐水的体积比为60.5:400-500，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述式II所示化合物的质量与所述第三有机溶剂的体积比为60.5:500-800，优选的，所述式II所示化合物的质量与所述第三有机溶剂的体积比为60.5:500-700，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述式II所示化合物的质量与所述第六有机溶剂的体积比为60.5:80-250，优选的，所述式II所示化合物的质量与所述第六有机溶剂的体积比为60.5:80-150，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml。
所述催化剂选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或几种；所述第七有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺；所述第四有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯中的一种；所述酸选自磷酸、盐酸、硫酸、醋酸中的一种或几种；所述第五有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯中的一种；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种；所述第八有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯中的一种；所述缩合反应的温度为40-80℃，优选的，所述缩合反应的温度为40-55℃；所述缩合反应的时间为25-35h；在所述步骤(b)中，所述碱的水溶液为饱和的碱的水溶液；所述式II所示化合物中，式IV所示杂质的含量小于0.09％，
所述式I所示化合物与4-溴丁酸乙酯的质量比为73:30-33；所述式I所示化合物与催化剂的质量比为73:15-25；所述式I所示化合物的质量与第七有机溶剂的体积比为73:85-105，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；
在所述步骤(b)中，所述将所述第二料液用第四有机溶剂和水进行萃取的具体步骤为：将所述第二料液用第一次第四有机溶剂和第一次水进行搅拌静置分层，分出第一水层和第一有机层，向所述第一水层加入第二次第四有机溶剂，搅拌静置分层，分出第二水层和第二有机层，合并所述第一有机层和第二有机层得到合并有机层，向所述合并有机层中加入第二次水，搅拌静置分层，得到第四有机溶剂层；所述式I所示化合物的质量与所述第一次第四有机溶剂的体积比为73:300-400，所述式I所示化合物的质量与所述第一次水的体积比为73:400-600，所述式I所示化合物的质量与所述第二次第四有机溶剂的体积比为73:100-200，所述式I所示化合物的质量与所述第二次水的体积比为73:300-400，所述式I所示化合物的质量与所述第八有机溶剂的体积比为73:600-1000，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml。
在所述步骤(b)中，所述将第四有机溶剂层与水混合后，用酸的水溶液调节pH至1.5-3.5的具体步骤为：所述第四有机溶剂层与第三次水混合后，用所述酸的水溶液调节pH至1.5-3.5，搅拌静置分层，得到第一次调酸水层和第一次调酸有机层，向所述第一次调酸有机层加入第四次水混合后，用所述酸的水溶液调节pH至1.5-3.5，得到第二次调酸水层和第二次调酸有机层，向所述第二次调酸有机层加入第五次水混合后，用所述酸的水溶液调节pH至1.5-3.5，得到第三次调酸水层和第三次调酸有机层，将所述第一次调酸水层、第二次调酸水层、第三次调酸水层进行合并，作为酸性水层；
优选的，在所述步骤(b)中，所述将第四有机溶剂层与水混合后，用酸的水溶液调节pH至1.5-3.5的具体步骤为：所述第四有机溶剂层与第三次水混合后，用所述酸的水溶液调节pH至2.0-2.5，搅拌静置分层，得到第一次调酸水层和第一次调酸有机层，向所述第一次调酸有机层加入第四次水混合后，用所述酸的水溶液调节pH至1.5-2.0，得到第二次调酸水层和第二次调酸有机层，向所述第二次调酸有机层加入第五次水混合后，用所述酸的水溶液调节pH至2.0-2.5，得到第三次调酸水层和第三次调酸有机层，将所述第一次调酸水层、第二次调酸水层、第三次调酸水层进行合并，作为酸性水层。
所述式II所示化合物与氢氧化钠的质量比为60.5:9-10；在所述步骤(2)中，所述加水溶解，加入第一有机溶剂进行萃取，其具体步骤为：加第六次水溶解，加入第一次第一有机溶剂搅拌静置分层，得到第一次萃取水层，向所述第一次萃取水层加入第二次第一有机溶剂搅拌静置分层，得到第二次萃取水层，向所述第二次萃取水层加入第三次第一有机溶剂搅拌静置分层，得到第一有机溶剂萃取后的水层；所述式II所示化合物的质量与所述第六次水的体积比为60.5:400-600，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述式II所示化合物的质量与所述第一次第一有机溶剂的体积比为：60.5:400-600，所述式II所示化合物的质量与所述第二次第一有机溶剂的体积比为：60.5:400-600，所述式II所示化合物的质量与所述第三次第一有机溶剂的体积比为：60.5:400-600，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml。
在所述步骤(1)中，所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的质量含量为20-50％，优选的，氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的质量含量为30-35％；所述式II所示化合物的醇溶液中，所述式II所示化合物的质量与所述醇的体积比为60.5:250-400，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml，优选的，所述式II所示化合物的质量与所述醇的体积比为60.5:270-330。
在所述步骤(b)中，所述式I所示化合物的质量与所述第三次水的体积比为73:350-450，所述式I所示化合物的质量与所述第四次水的体积比为73:350-450，所述式I所示化合物的质量与所述第五次水的体积比为73:350-450，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml。
所述高纯度噁拉戈利钠的纯度在99.5％以上，式V所示的杂质含量在0.09％以下，
本申请对噁拉戈利钠的制备纯化方法进行研究改进，发明了新的制备纯化方法，最后可以得到高纯度的噁拉戈利钠成品。该方法的实施过程中，采用酸作为纯化络合剂，对中间体进行络合处理，通过控制具体pH值对酸进行加入，可以精准的去除难以纯化的双取代副产物化合物式IV。然后选取适合的有机溶剂洗涤，操作萃取，再次加强去除杂质效果，得到纯化后的噁拉戈利钠中间体，将杂质式IV化合物占比降到小于0.1％。解决了在现有制备反应中，产生的双取代副产物式IV与主产物难以分离去除的问题。在纯化噁拉戈利钠的过程中，通过水与有机溶剂洗涤萃取操作，直接对噁拉戈利钠进行纯化，去除了普通手段难以除去的环合内酰胺的降解杂质化合物式V，将其占比降到小于0.1％，而不需要现有技术经过先调节至酸性成为噁拉戈利酸，再调节至碱性而得到产品的纯化操作方法。最后通过有机溶剂重结晶可以得到符合药品质量标准的噁拉戈利钠终产物。本发明的方法经过公斤级别中试放大，证明操作简单，成本低廉，具有巨大的工业应用意义。
具体实施方式
以下实例将有助于对本发明的了解，但这些实例仅为了对本发明加以说明，但应注意的是，以下的实施例并不限制本发明的保护范围和应用范围。
实施例1
(1)式II所示化合物的合成反应
向装有73.0g式I所示化合物的瓶中加入95ml N，N-二甲基甲酰胺，20℃-25℃下搅拌溶解。待物料溶解后向料液中加入31.2g 4-溴丁酸乙酯及22.5g N，N-二异丙基乙胺，升温至45℃±2℃，进行缩合反应，保温搅拌反应30h，得到反应料液。
(2)式II所示化合物的后处理纯化。
向料液中加入350ml乙酸乙酯和500ml纯化水，搅拌0.5h后静置分层，分出水层。向水层中加入150ml乙酸乙酯，搅拌0.5h后静置分层，分出有机层。将有机层合并后加入350ml纯化水，搅拌0.5h后静置分层，分出水层。再次向合并后的有机层中加入400ml纯化水，并用磷酸水溶液调节料液pH值至2.0-2.5，将料液搅拌0.5h后静置分层，分出有机层，水层留存备用。向有机层中加入400ml纯化水，用磷酸水溶液调节料液pH值至1.5-2.0，将料液搅拌0.5h后静置分层，分出有机层，水层留存备用。再向有机层中加入400ml纯化水，用磷酸水溶液调料液pH值至2.0-2.5，将料液搅拌0.5h后静置分层，分出水层。将三次处理后的水层合并，得到酸性水层，加入800ml乙酸乙酯，将料液搅拌0.2h，萃取洗涤，后静置分层，分出水层。向水层中加入500ml乙酸乙酯，用饱和碳酸钾水溶液调节料液至中性，将料液搅拌0.5h后静置分层，分出有机层。将有机层减压浓缩至干，得72.6g淡黄色油状物式II所示化合物，纯度94.8％，杂质式IV降至占比0.05％，反应收率为82.1％
(3)噁拉戈利钠的合成反应
将9.2g氢氧化钠溶于20ml水中，20℃-25℃搅拌溶解。然后将60.5g式II所示化合物中加入300ml无水乙醇，20℃-25℃搅拌溶解，待式II所示化合物溶解完全后，20℃-25℃下将氢氧化钠溶液滴入乙醇料液中，滴加完成后，将料液温度升温至40℃±2℃，保温搅拌反应3h。
(4)噁拉戈利钠的纯化
待反应完成后先将料液浓缩至干，加入420ml纯化水，20℃-25℃下搅拌溶解。待料液澄清后，向料液中加入420ml乙酸异丙酯，搅拌10min后静置分层进行萃取；将水层分出并加入420ml乙酸异丙酯，搅拌10min后静置分层进行萃取；将水层分出并加入420ml乙酸异丙酯，搅拌10min后静置分层进行萃取；将水层分出留存备用。
(5)噁拉戈利钠的析晶
向水层加入240ml二丁酮，再加入420ml饱和食盐水，20℃-25℃搅拌10min后静置分层，将产品挤入二丁酮层，剧烈搅拌下将二丁酮层滴入600ml环己烷中，控温10℃±2℃，滴加结束后，在10℃±2℃搅拌析晶2小时后将料液抽滤，并用100ml正己烷洗涤滤饼，将所得产品放入真空干燥箱后60℃干燥至恒重，得到噁拉戈利钠46.6g，杂质式V化合物占比降至0.06％，杂质式IV占比0.05％，产品纯度为99.7％，收率为77.1％。
实施例2
(1)式II所示化合物的合成反应
向装有146.0g式I所示化合物的瓶中加入190ml N，N-二甲基甲酰胺，20℃-25℃下搅拌溶解。待物料溶解后向料液中加入62.4g 4-溴丁酸乙酯及35.2g三乙胺，升温至50℃±2℃，进行缩合反应，保温搅拌反应30h，得到反应料液。
(2)式II所示化合物的后处理纯化。
向料液中加入700ml乙酸乙酯和1000ml纯化水，搅拌0.5h后静置分层，分出水层。向水层中加入300ml乙酸乙酯，搅拌0.5h后静置分层，分出有机层。将有机层合并后加入700ml纯化水，搅拌0.5h后静置分层，分出水层。再次向合并后的有机层中加入800ml纯化水，并用磷酸水溶液调料液pH值至2.0-2.5，将料液搅拌0.5h后静置分层，分出有机层，水层留存备用。向有机层中加入800ml纯化水，用磷酸水溶液调料液pH值至1.5-2.0，将料液搅拌0.5h后静置分层，分出有机层，水层留存备用。再向有机层中加入800ml纯化水，用磷酸水溶液调料液pH值至2.0-2.5，将料液搅拌0.5h后静置分层，分出水层。将三次处理后的水层合并，得到酸性水层，加入1600ml乙酸乙酯，将料液搅拌0.2h，萃取洗涤，后静置分层，分出水层。向水层中加入1000ml乙酸乙酯，用饱和碳酸钾水溶液调料液至中性，将料液搅拌0.5h后静置分层，分出有机层。将有机层减压浓缩至干，得143.4g淡黄色油状物式II所示化合物，纯度94.1％，杂质式IV降至占比0.07％，反应收率为83.0％。
(3)噁拉戈利钠的合成反应
将18.2g氢氧化钠溶于40ml水中，20℃-25℃搅拌溶解。然后将120.1g式II所示化合物中加入600ml无水乙醇，20℃-25℃搅拌溶解，待式II所示化合物溶解完全后，20℃-25℃下将氢氧化钠溶液滴入乙醇料液中，滴加完成后，将料液温度升温至50℃±2℃，保温搅拌反应3h。
(4)噁拉戈利钠的纯化
待反应完成后先将料液浓缩至干，加入840ml纯化水，20℃-25℃下搅拌溶解。待料液澄清后，向料液中加入840ml甲基异丁基酮，搅拌10min后静置分层进行萃取；将水层分出并加入840ml甲基异丁基酮，搅拌10min后静置分层进行萃取；将水层分出并加入840ml甲基异丁基酮，搅拌10min后静置分层进行萃取；将水层分出留存备用。
(5)噁拉戈利钠的析晶
向水层加入480ml乙酸乙酯，再加入840ml饱和食盐水，20℃-25℃搅拌10min后静置分层，将产品挤入乙酸乙酯层，剧烈搅拌下将乙酸乙酯层滴入1440ml正庚烷中，控温10℃±2℃，滴加结束后，在10℃±2℃搅拌析晶2小时后将料液抽滤，并用200ml正庚烷洗涤滤饼，将所得产品放入真空干燥箱后60℃干燥至恒重，得到噁拉戈利钠92.5g，杂质式V化合物占比降至0.05％，杂质式IV占比0.07％，产品纯度为99.6％，收率为76.7％。
实施例3(对比实施例)
(1)式II所示化合物的合成反应
向装有36.5g式I所示化合物的瓶中加入48ml N，N-二甲基甲酰胺，20℃-25℃下搅拌溶解。待物料溶解后向料液中加入15.6g 4-溴丁酸乙酯及11.3g N，N-二异丙基乙胺，升温至75℃±2℃，进行缩合反应，保温搅拌反应30h，得到反应料液。
(2)式II所示化合物的后处理纯化。
向料液中加入175ml乙酸乙酯和250ml纯化水，搅拌0.5h后静置分层，分出水层。向水层中加入75ml乙酸乙酯，搅拌0.5h后静置分层，分出有机层。将有机层合并后加入175ml纯化水，搅拌0.5h后静置分层，分出水层。再次向合并后的有机层中加入200ml纯化水，并用磷酸水溶液调节料液pH值至3.0-3.5(更多补充批次结果见表1)，将料液搅拌0.5h后静置分层，分出有机层，水层留存备用。向有机层中加入200ml纯化水，用磷酸水溶液调节料液pH值至4.5-5.0(更多补充批次结果见表1)，将料液搅拌0.5h后静置分层，分出有机层，水层留存备用。再向有机层中加入200ml纯化水，用磷酸水溶液调料液pH值至4.0-4.5(更多补充批次结果见表1)，将料液搅拌0.5h后静置分层，分出水层。将三次处理后的水层合并，得到酸性水层，加入400ml乙酸乙酯，将料液搅拌0.2h，萃取洗涤，后静置分层，分出水层。向水层中加入250ml乙酸乙酯，用饱和碳酸钾水溶液调节料液至中性，将料液搅拌0.5h后静置分层，分出有机层。将有机层减压浓缩至干，得31g淡黄色油状物式II所示化合物，纯度94.3％，杂质式IV占比0.05％，反应收率为68.9％。
(3)噁拉戈利钠的合成反应
将4.6g氢氧化钠溶于10ml水中，20℃-25℃搅拌溶解。然后将30.3g式II所示化合物中加入150ml无水乙醇，20℃-25℃搅拌溶解，待式II所示化合物溶解完全后，20℃-25℃下将氢氧化钠溶液滴入乙醇料液中，滴加完成后，将料液温度升温至40℃±2℃，保温搅拌反应3h。
(4)噁拉戈利钠的纯化
待反应完成后先将料液浓缩至干，加入260ml纯化水，20℃-25℃下搅拌溶解。待料液澄清后，向料液中加入260ml甲基叔丁基醚，搅拌10min后静置分层进行萃取；将水层分出并加入260ml甲基叔丁基醚，搅拌10min后静置分层进行萃取；将水层分出并加入260ml甲基叔丁基醚，搅拌10min后静置分层进行萃取；将水层分出留存备用。
(5)噁拉戈利钠的析晶
向水层加入120ml二丁酮，再加入210ml饱和食盐水，20℃-25℃搅拌10min后静置分层，将产品挤入二丁酮层，剧烈搅拌下将二丁酮层滴入300ml环己烷中，控温10℃±2℃，滴加结束后，在10℃±2℃搅拌析晶2小时后将料液抽滤，并用100ml环己烷洗涤滤饼，将所得产品放入真空干燥箱后60℃干燥至恒重，得到噁拉戈利钠22.8g，杂质式V化合物占比0.86％，杂质式IV占比0.05％，产品纯度为98.5％，收率为76.2％。
表1多批次调节不同pH实验结果对比
| 补充例1 | 补充例2 | 补充例3 | |
| 第一次pH | 2.0-2.5 | 0.5-1.0 | 5.0-5.5 |
| 第二次pH | ----- | 0.5-1.0 | 5.5-6.0 |
| 第三次pH | ----- | 0.5-1.0 | 5.5-6.0 |
| 杂质式IV含量 | 0.04％ | 0.76％ | 0.03％ |
| 收率 | 27.6％ | 84.5％ | 57.1％ |
可以看出补充例1后处理调节pH值时只萃取一次的话，最后收率只有27.6％，远低于本发明采取的三次萃取方案的结果；补充例2调节pH值至酸性更强的范围，杂质式IV含量0.76％，大于0.1％；补充例3调节pH值至碱性更强的范围，最后收率只有57.1％。结果均不及本发明采取的技术方案。
应当理解，本发明的保护范围并不限于以上列举的实施例。在不背离本发明构思的情况下，对本发明所做的改变或是等同替代均包括在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)式II所示化合物与氢氧化钠反应得到第一料液；
(2)将所述第一料液浓缩后，加水溶解，加入第一有机溶剂进行萃取，分出第一有机溶剂萃取后水层；所述第一有机溶剂选自乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、乙酸乙酯中的一种或几种；
(3)所述第一有机溶剂萃取后水层与第二有机溶剂、饱和无机盐水充分混合后分层，得到第二有机溶剂层，剧烈搅拌下将所述第二有机溶剂层缓慢加入第三有机溶剂中，析晶，过滤，洗涤，干燥，得到高纯度噁拉戈利钠；所述第二有机溶剂选自二丁酮、乙酸乙酯中的一种或几种；所述第三有机溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述式II所示化合物采用如下方法进行制备：(a)式I所示化合物与4-溴丁酸乙酯在催化剂和第七有机溶剂的存在下，进行缩合反应，得到第二料液；
(b)将所述第二料液用第四有机溶剂和水进行萃取，将第四有机溶剂层与水混合后，用酸的水溶液调节pH至1.5-3.5，所得酸性水层用第八有机溶剂进行萃取洗涤，萃取洗涤后的水层加入第五有机溶剂，用碱的水溶液调节至中性，分出第五有机溶剂层，浓缩至干，得到式II所示化合物。
3.根据权利要求1所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，
在所述步骤(1)中，所述的式II所示化合物与氢氧化钠反应，具体为式II所示化合物的醇溶液与氢氧化钠水溶液进行反应；优选的，所述的式II所示化合物与氢氧化钠反应，具体为将氢氧化钠水溶液缓慢加入式II所示化合物的醇溶液中进行反应；所述的式II所示化合物与氢氧化钠反应的温度为35-55℃，优选的，所述的式II所示化合物与氢氧化钠反应的温度为35-45℃，所述反应的时间为2.5-3.5h；所述缓慢加入为滴加；所述缓慢加入时的温度为20-25℃；所述的醇选自乙醇、甲醇中的一种或几种；
在所述步骤(2)中，所述浓缩为浓缩至干；所述萃取的次数为1-4次；
在所述步骤(3)中，所述缓慢加入为滴入；所述缓慢加入过程中的温度为5-15℃；所述析晶的温度为5-15℃；所述析晶的时间为1-3小时；所述洗涤采用第六有机溶剂；所述第六有机溶剂选自正己烷、正庚烷中的一种或几种；所述干燥采用真空干燥；所述干燥的温度为50-70℃；所述无机盐选自氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种；所述式II所示化合物的质量与所述第二有机溶剂的体积比为60.5:200-300，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述式II所示化合物的质量与所述饱和无机盐水的体积比为60.5:400-500，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述式II所示化合物的质量与所述第三有机溶剂的体积比为60.5:500-800，优选的，所述式II所示化合物的质量与所述第三有机溶剂的体积比为60.5:500-700，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述式II所示化合物的质量与所述第六有机溶剂的体积比为60.5:80-250，优选的，所述式II所示化合物的质量与所述第六有机溶剂的体积比为60.5:80-150，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml。
4.根据权利要求2所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述催化剂选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或几种；所述第七有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺；所述第四有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯中的一种；所述酸选自磷酸、盐酸、硫酸、醋酸中的一种或几种；所述第五有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯中的一种；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种；所述第八有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯中的一种；所述缩合反应的温度为40-80℃，优选的，所述缩合反应的温度为40-55℃；所述缩合反应的时间为25-35h；在所述步骤(b)中，所述碱的水溶液为饱和的碱的水溶液；所述式II所示化合物中，式IV所示杂质的含量小于0.09％，
5.根据权利要求2所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述式I所示化合物与4-溴丁酸乙酯的质量比为73:30-33；所述式I所示化合物与催化剂的质量比为73:15-25；所述式I所示化合物的质量与第七有机溶剂的体积比为73:85-105，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；
在所述步骤(b)中，所述将所述第二料液用第四有机溶剂和水进行萃取的具体步骤为：将所述第二料液用第一次第四有机溶剂和第一次水进行搅拌静置分层，分出第一水层和第一有机层，向所述第一水层加入第二次第四有机溶剂，搅拌静置分层，分出第二水层和第二有机层，合并所述第一有机层和第二有机层得到合并有机层，向所述合并有机层中加入第二次水，搅拌静置分层，得到第四有机溶剂层；所述式I所示化合物的质量与所述第一次第四有机溶剂的体积比为73:300-400，所述式I所示化合物的质量与所述第一次水的体积比为73:400-600，所述式I所示化合物的质量与所述第二次第四有机溶剂的体积比为73:100-200，所述式I所示化合物的质量与所述第二次水的体积比为73:300-400，所述式I所示化合物的质量与所述第八有机溶剂的体积比为73:600-1000，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml。
6.根据权利要求2所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，
在所述步骤(b)中，所述将第四有机溶剂层与水混合后，用酸的水溶液调节pH至1.5-3.5的具体步骤为：所述第四有机溶剂层与第三次水混合后，用所述酸的水溶液调节pH至1.5-3.5，搅拌静置分层，得到第一次调酸水层和第一次调酸有机层，向所述第一次调酸有机层加入第四次水混合后，用所述酸的水溶液调节pH至1.5-3.5，得到第二次调酸水层和第二次调酸有机层，向所述第二次调酸有机层加入第五次水混合后，用所述酸的水溶液调节pH至1.5-3.5，得到第三次调酸水层和第三次调酸有机层，将所述第一次调酸水层、第二次调酸水层、第三次调酸水层进行合并，作为酸性水层；
优选的，在所述步骤(b)中，所述将第四有机溶剂层与水混合后，用酸的水溶液调节pH至1.5-3.5的具体步骤为：所述第四有机溶剂层与第三次水混合后，用所述酸的水溶液调节pH至2.0-2.5，搅拌静置分层，得到第一次调酸水层和第一次调酸有机层，向所述第一次调酸有机层加入第四次水混合后，用所述酸的水溶液调节pH至1.5-2.0，得到第二次调酸水层和第二次调酸有机层，向所述第二次调酸有机层加入第五次水混合后，用所述酸的水溶液调节pH至2.0-2.5，得到第三次调酸水层和第三次调酸有机层，将所述第一次调酸水层、第二次调酸水层、第三次调酸水层进行合并，作为酸性水层。
7.根据权利要求1所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述式II所示化合物与氢氧化钠的质量比为60.5:9-10；在所述步骤(2)中，所述加水溶解，加入第一有机溶剂进行萃取，其具体步骤为：加第六次水溶解，加入第一次第一有机溶剂搅拌静置分层，得到第一次萃取水层，向所述第一次萃取水层加入第二次第一有机溶剂搅拌静置分层，得到第二次萃取水层，向所述第二次萃取水层加入第三次第一有机溶剂搅拌静置分层，得到第一有机溶剂萃取后的水层；所述式II所示化合物的质量与所述第六次水的体积比为60.5:400-600，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述式II所示化合物的质量与所述第一次第一有机溶剂的体积比为：60.5:400-600，所述式II所示化合物的质量与所述第二次第一有机溶剂的体积比为：60.5:400-600，所述式II所示化合物的质量与所述第三次第一有机溶剂的体积比为：60.5:400-600，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml。
8.根据权利要求3所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的质量含量为20-50％，优选的，氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的质量含量为30-35％；所述式II所示化合物的醇溶液中，所述式II所示化合物的质量与所述醇的体积比为60.5:250-400，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml，优选的，所述式II所示化合物的质量与所述醇的体积比为60.5:270-330。
9.根据权利要求6所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，在所述步骤(b)中，所述式I所示化合物的质量与所述第三次水的体积比为73:350-450，所述式I所示化合物的质量与所述第四次水的体积比为73:350-450，所述式I所示化合物的质量与所述第五次水的体积比为73:350-450，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml。
10.根据权利要求2所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述高纯度噁拉戈利钠的纯度在99.5％以上，式V所示的杂质含量在0.09％以下，
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