CN117800909A - 一种含氮芳香杂环甲胺的合成方法 - Google Patents

Abstract

一种含氮芳香杂环甲胺的合成方法，其利用专用过滤装置以进行，其特征在于，以间甲氧基苯甲醛，氨基乙醛缩二甲醇为基础原料，经7‑甲氧基异喹啉、7‑羟基异喹啉、7‑氨基异喹啉、7‑溴异喹啉、7‑氰基异喹啉、异喹啉‑7‑甲酸、异喹啉‑7‑甲酸甲酯、异喹啉‑7‑甲醇、邻苯二甲基保护异喹啉‑7‑甲胺的粗品过渡；得到最终产物，异喹啉‑7‑甲胺。

Description

一种含氮芳香杂环甲胺的合成方法

技术领域

本发明涉及药物中间体制备的技术领域，尤其涉及一种含氮芳香杂环甲胺的合成方法。

背景技术

含氮芳香杂环甲胺及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此其衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。但是本申请提及的异喹啉-7-甲胺鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。

由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。

此外，现有技术还存在着这样的问题，即过滤有机混合物的时候，尤其是抽滤进行处理时，由于有机混合物的粘滞性，其往往有大量的混合物粘附在非过滤区域，后续很难收集处理，而且一般的过滤区的砂芯孔是平面的，滤纸贴在上面，边缘部分难以密封，一旦边缘滤孔没有被滤纸包住，或者滤孔漏出，部分滤纸翘起的情况，常常会出现边缘部分没有经过过滤，直接进入滤孔的情况，这样也会导致滤出的液体中含有不希望含有的物质。也即现有的抽滤漏斗使用上存在明显的问题，现有技术并无就此进行改进，或者具体如何改进的明确启示。还有就是有很多时候需要的是滤饼中的物质，而不是滤液中的物质，而普通的抽滤漏斗，芯孔部是平的，滤纸也是平的，收集滤饼的时候不好拿取，容易损失有效物质，或者是因为固体物质粘附在滤纸之外的漏斗上，造成丢失，尤其是需要多次抽滤的时候，损失更加恐怖，而现有的抽滤漏斗很难解决此问题。

发明内容

本发明的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从容易市售取得的间甲氧基苯甲醛出发，如何经过步骤不多且产率又高的步骤得到异喹啉-7-甲胺的问题，本申请方案完美解决了该问题，二是如何解决现有的抽滤漏斗容易损失有用物质，而且也容易引入未过滤杂质的问题，以及滤饼不容易完全移出，不容易无损转移的问题，这在本申请中都得到了解决。

本发明要求保护一种含氮芳香杂环甲胺的合成方法，其利用一种过滤装置以进行，其特征在于：过滤装置包括过滤瓶，过滤漏斗。

过滤漏斗分为过滤部和上圈部，过滤部的过滤本体呈倒圆台型，过滤部上表面的带滤孔部分呈水平，从带滤孔部分向边缘呈20-45°角向上翘起，最外圈具有向上的“n”形外缘。

上圈部的外径与过滤部的外径相同，且上圈部的下方边缘具有与“n”形外缘相配合的倒U槽外缘。

过滤部和上圈部中间夹有滤纸，滤纸边缘露出部分不少于1cm，滤纸呈中间水平而边缘上翘状，中间水平部分与滤部上表面的带滤孔部分适配。

过滤瓶侧方具有抽吸口。

合成方法包括以下步骤：1)在一四口瓶中，先加入3000mL甲苯并保持搅拌，保持室温下搅拌加入405-410g的间甲氧基苯甲醛，添加间甲氧基苯甲醛1.535eq的氨基乙醛缩二甲醇，再分批加入600mL的甲苯，升温至回流温度，并搅拌反应不少于4h，并持续用分水器分水，直至无水分为止，将体系降温至5℃，滴加不少于间甲氧基苯甲醛的3eq的三氟乙酸酐，再逐滴滴加不少于间甲氧基苯甲醛的2.9eq的三氟化硼乙醚，将体系降温至10℃之下并保持，搅拌反应70h以上。

后处理：反应混合物保持搅拌下，滴加加入1000mL的2N盐酸中，完毕后搅拌不少于5min，分液，有机相再用200mL的2N盐酸搅拌反应不少于15min，分液后，将水相合并，用氨水调节pH值至8.5-9.5，每次用2L的乙酸乙酯萃取三次，旋转蒸干溶剂，残余物用不少于1.5kg的100-200目的硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝10:1-3:1，得到步骤1产物，7-甲氧基异喹啉。

2)在一四口瓶中，先加入1450mL的40％质量分数的氢溴酸，再保持搅拌下分批加入145-155g的步骤1产物，升温至回流温度，反应不少于22h，直至TLC显示反应完全，将体系冷却，倒入不少于2.5L的常温水中，再用固体碳酸钠调节pH值至8，抽滤得到固体滤饼，将固体水洗多次，烘干得到步骤2产物，7-羟基异喹啉。

3)取一洗净的高压釜，在其中加入95-105g的步骤2产物，以及170-180g的一水亚硫酸铵，再向其中加入不少于600mL的氨水，并200～600ml/min的速度通入氨气不少于10min，封闭高压釜并升温至165℃，保持温度并反应不少于40h，冷却至室温，开釜，抽滤混合物，得到步骤3产物，7-氨基异喹啉。

4)在一两升四口瓶中，加入330-340g的40％质量分数的氢溴酸和330-340mL水，保持搅拌下加入79-81g的步骤3产物，以及步骤3产物等效1.2eq的溴化铜，加完后将体系用冰水混合物降至0℃并保持搅拌，将步骤3产物等效的1.51eq的亚硝酸钠溶解在70-80mL水中，逐滴滴加入反应混合物中，滴毕，保持体系温度在0-5℃并保持搅拌反应不少于3h，用氨水调节pH值至11，加入300mL的乙酸乙酯，萃取后，有机相抽滤，固体用300mL乙酸乙酯浸泡不少于30min，将水相萃取，合并乙酸乙酯相，旋蒸后100-200目500g硅胶过柱，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1-3:1，得步骤4产物的7-溴异喹啉。

5)在一四口瓶中，先加入900mLN,N-二甲基甲酰胺并保持搅拌，通入氮气保护并保持，依次分批加入44-46g的步骤4产物，以及步骤4产物等效2eq的氰化亚铜，步骤4产物等效1/11eq的碘化钾，加完后搅拌不少于10min，体系升温至150℃并反映不少于4h，撤去加热，将反应混合物全部倒入2L的15％质量分数的氨水中，再每次用500mL的乙酸乙酯萃取三次，每次用200mL饱和食盐水洗涤两次，用30g无水硫酸钠干燥不少于30min，减压浓缩，得步骤5产物，7-氰基异喹啉。

6)取15-17g的步骤5产物，分批加入不少于48mL的50％浓硫酸中，搅拌不少于5min，升温体系至150℃并反应不少于2h，冷却至室温，倒入不少于140mL水中，搅拌并抽滤，再用50mL水洗涤粗品，烘干得到步骤6产物，异喹啉-7-甲酸。

7)在一四口瓶中，先加入200mL无水甲醇，用足量冰水混合物保温在0℃并保持搅拌，加入14-16g的步骤6产物，并滴入步骤6产物克数同等的毫升数的氯化亚砜，滴完后将体系升温至回流温度，反应不少于15h，反应完全后，冷却至室温，减压浓缩，得到步骤7产物，异喹啉-7-甲酸甲酯。

8)在一四口瓶中，加入300mL四氢呋喃，保持搅拌下加入14-16g的步骤7产物，用冰水混合物降温至0℃并保持，分批加入步骤7产物等效1.5eq的氢化铝锂，经TLC反应完全后，用冰盐浴降温至0℃以下，滴加9g水淬灭，再滴加不少于50mL的2N的氢氧化钠水溶液，体系稳定后抽滤，滤饼用不少于90mL的乙酸乙酯淋洗，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥30min，再次抽滤，浓缩得到步骤8产物，异喹啉-7-甲醇。

9)在一四口瓶中，加入80mL的四氢呋喃和240mL甲苯，保持搅拌下加入15-17g的步骤8产物，以及步骤8产物等效2eq的三苯基磷和等效1.2eq的邻苯二甲酰亚胺，降温到0℃，配制100mL甲苯溶解的等效1.5eq的偶氮二甲酸二异丙酯，逐滴滴加入四口瓶中，滴完后搅拌反应1小时，直至TLC显示反应完全，抽滤，滤饼每次用100mL的乙酸乙酯洗涤两次，得到步骤9产物，邻苯二甲基保护异喹啉-7-甲胺的粗品。

10)在一四口瓶中，放入240mL无水甲醇和240mL四氢呋喃，将41-43g的步骤9产物分散其中，配制37-39mL的80％水合肼溶解于170mL甲醇的溶液A，将溶液A逐滴滴加到体系中，搅拌反应20min以上，直至不再析出固体，将体系旋干，用200g的100-200目硅胶进行柱层析，用乙酸乙酯：甲醇：三乙胺＝100:10:1 -100:20:1作为洗脱剂，得到最终产物，异喹啉-7-甲胺。

前述(1)-(5)中的抽滤，其步骤具体为：(A)准备步骤：清洗过滤漏斗和过滤瓶，将过滤漏斗的过滤部上表面放上滤纸，并使滤纸外缘在“n”型外缘之外，将上圈部的倒U槽外缘与“n”形外缘对应扣合，并压实，过滤漏斗扣合在过滤瓶上口，过滤瓶侧口接好抽气装置。

(B)过滤步骤：将反应混合物放在滤纸中间水平部分，开启抽气装置并抽滤。

(C)后处理步骤：抽滤完毕后，分离过滤漏斗的过滤部和上圈部，拿起滤纸并收集固体物质，反应混合物有剩余时，再次固定上圈部和新的滤纸，进行抽滤；分别收集滤液和滤饼；

(D)完全处理步骤：反复重复步骤B-C，直至反应混合物抽滤完毕。

进一步地，过滤瓶是透明或半透明的耐腐蚀材质，过滤漏斗是陶瓷材质，过滤芯是砂芯或PTFE或PP，倒U槽外缘与“n”形外缘插入相配合的部分高度不少于5mm。

与现有技术相比，本发明的优点在于：一、在装置方面改进，该装置完美滴解决了两个问题；一是现有的抽滤漏斗容易损失有用物质，而且也容易引入未过滤杂质，以及滤饼不容易完全移出，不容易无损转移的问题，本申请通过特制的漏斗针对性地解决了该问题，利用该装置抽滤，不仅滤液混入杂质的可能性大大降低，而且由于滤纸边缘翘起，滤饼物质想完全收集非常简单，不易损失。二是异喹啉-7-甲胺的产率问题，本申请尝试过从市售的其他产品中获取异喹啉-7-甲胺，但总体而言，购买加制备，以及产率都不能令人满意，本申请克服了这些问题，其中突出的是，原料容易获取，价格便宜，原料合成简单，购买市售产品也很便宜，而本申请不仅通过简单的步骤就得到产物，而且产率令人满意，总产率平均超过了28％，这是现有技术没有启示的。

目前现有技术中并无该产物制得的报道，与同类物质制备方法相比，本申请方法步骤精细考究，每一步原料利用率均非常高，有极大价值实现工业生产，通过本发明的方法精细设计，不仅有效地实现了合成，且产率较高，总产率超过28％，有较大的工业生产价值，经济价值较大，本申请通过对于加热辅助的精心设计，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。与之相对的是，如果不采用本申请的漏斗，其他条件不变，总产率要降低7％-8％左右。可见普通漏斗的容易损失有用物质以及容易引入未过滤杂质的负面效果非常明显。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本申请主要合成流程示意图。

图2是最终产物核磁图。

图3是过滤装置侧视示意图。

附图标记：过滤瓶1，过滤漏斗2，过滤部21，上圈部22，倒U槽外缘，211、“n”形外缘221；滤纸23，抽吸口11。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

实施例1

过滤装置包括过滤瓶，过滤漏斗。

过滤漏斗分为过滤部和上圈部，过滤部的过滤本体呈倒圆台型，过滤部上表面的带滤孔部分呈水平，从带滤孔部分向边缘呈20-45°角向上翘起，最外圈具有向上的“n”形外缘。如此设置是为了使得过滤部和上圈部能够拼合且较为紧固地合在一起，而且这个拼合部能够有效地固定滤纸。

上圈部的外径与过滤部的外径相同，且上圈部的下方边缘具有与“n”形外缘相配合的倒U槽外缘。也可以采用反过来的方式实施，即上圈部的下方边缘具有与倒U槽形外缘相配合的“n”形外缘。倒U槽外缘是指上面有一个向下的倒V形的槽，恰恰与“n”形外缘贴合形成紧固结构。

过滤部和上圈部中间夹有滤纸，滤纸边缘露出部分不少于1cm，滤纸呈中间水平而边缘上翘状，中间水平部分与滤部上表面的带滤孔部分适配。过滤瓶侧方具有抽吸口。这里的滤纸边缘上翘，是与部分咖啡滤纸的形制类似，可以委托咖啡滤纸企业进行加工，也可以自行制备。如果是自行后压制的滤纸，边缘可能是带有褶皱的，或者没有褶皱。过滤瓶侧方具有抽吸口。

实施例2

合成方法包括以下步骤：1)在一四口瓶中，先加入3000mL甲苯并保持搅拌，保持室温下搅拌加入408g,3.00mol的间甲氧基苯甲醛，添加480.0g，4.57mol的氨基乙醛缩二甲醇，再分批加入600mL的甲苯，升温至回流温度，并搅拌反应5h，并持续用分水器分水，直至无水分为止，将体系降温至5℃，滴加(1254mL，9.02mol)的三氟乙酸酐，再逐滴滴加(1110mL，8.8mol)的三氟化硼乙醚，将体系降温至8℃并保持，搅拌反应72h。

后处理：反应混合物保持搅拌下，滴加加入1000mL的2N盐酸中，完毕后搅拌不少于5min，分液，有机相再用250mL的2N盐酸搅拌反应20min，分液后，将水相合并，用氨水调节pH值至9，每次用2L的乙酸乙酯萃取三次，旋转蒸干溶剂，残余物用2kg的100-200目的硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝8:1，得到步骤1产物，7-甲氧基异喹啉。(402.3g，收率84.3％)。

2)在一四口瓶中，先加入1450mL的40％质量分数的氢溴酸，再保持搅拌下分批加入150g的步骤1产物，升温至回流温度，反应24h，TLC显示反应完全，否则继续反应，将体系冷却，倒入3L的常温水中，再用固体碳酸钠调节pH值至8，抽滤得到固体滤饼，将固体水洗多次，烘干得到步骤2产物，7-羟基异喹啉。(117.6g，收率86.2％)。

3)取一洗净的高压釜，在其中加入100g的步骤2产物，以及175g的一水亚硫酸铵，再向其中加入625mL的氨水，并250ml/min的速度通入氨气15min，封闭高压釜并升温至165℃，保持温度并反应48h，冷却至室温，开釜，抽滤混合物，得到步骤3产物，7-氨基异喹啉。(95.1g,收率95.3％)。

4)在一两升四口瓶中，加入335g的40％质量分数的氢溴酸和335mL水，保持搅拌下加入80g的步骤3产物，以及步骤3产物等效1.2eq(148g，0.66mol)的溴化铜，加完后将体系用冰水混合物降至0℃并保持搅拌，将步骤3产物等效的1.51eq(57.0g,0.83mol)的亚硝酸钠溶解在75mL水中，逐滴滴加入反应混合物中，滴毕，保持体系温度在0-5℃并保持搅拌反应4h，用氨水调节pH值至11，加入300mL的乙酸乙酯，萃取后，有机相抽滤，固体用300mL乙酸乙酯浸泡不少于30min，将水相萃取，合并乙酸乙酯相，旋蒸后100-200目500g硅胶过柱，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，得步骤4产物的7-溴异喹啉。(86.0g,收率75.2％)。

5)在一四口瓶中，先加入900mLN,N-二甲基甲酰胺并保持搅拌，通入氮气保护并保持，依次分批加入45g的步骤4产物，以及步骤4产物等效2eq的氰化亚铜，步骤4产物等效1/11eq的碘化钾，加完后搅拌不少于10min，体系升温至150℃并反映不少于4h，撤去加热，将反应混合物全部倒入2L的15％质量分数的氨水中，再每次用500mL的乙酸乙酯萃取三次，每次用200mL饱和食盐水洗涤两次，用30g无水硫酸钠干燥不少于30min，减压浓缩，得步骤5产物，7-氰基异喹啉。(30.0g，收率88.5％)。

6)取16g的步骤5产物，分批加入48mL的50％浓硫酸中，搅拌10min，升温体系至150℃并反应2.5h，冷却至室温，倒入150mL水中，搅拌并抽滤，再用50mL水洗涤粗品，烘干得到步骤6产物，异喹啉-7-甲酸。(17.6g，收率98.6％)。

7)在一四口瓶中，先加入200mL无水甲醇，用足量冰水混合物保温在0℃并保持搅拌，加入15g的步骤6产物，并滴入15mL的氯化亚砜，滴完后将体系升温至回流温度，反应16h，反应完全后，冷却至室温，减压浓缩，得到步骤7产物，异喹啉-7-甲酸甲酯。(16.2g，收率99.8％)。

8)在一四口瓶中，加入300mL四氢呋喃，保持搅拌下加入15g的步骤7产物，用冰水混合物降温至0℃并保持，分批加入4.6g，0.12mol的氢化铝锂，经TLC反应完全后，用冰盐浴降温至0℃以下，滴加9g水淬灭，再滴加60mL的2N的氢氧化钠水溶液，体系稳定后抽滤，滤饼用100mL的乙酸乙酯淋洗，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥30min，再次抽滤，浓缩得到步骤8产物，异喹啉-7-甲醇。(12.7g，收率80.6％)。

9)在一四口瓶中，加入80mL的四氢呋喃和240mL甲苯，保持搅拌下加入16g的步骤8产物，以及(52.8g，0.2mol)的三苯基磷和(17.6g，0.12mol)的邻苯二甲酰亚胺，降温到0℃，配制100mL甲苯溶解的(30.4g，0.15mol)的偶氮二甲酸二异丙酯，逐滴滴加入四口瓶中，滴完后搅拌反应1小时，直至TLC显示反应完全，抽滤，滤饼每次用110mL的乙酸乙酯洗涤两次，得到步骤9产物，邻苯二甲基保护异喹啉-7-甲胺的粗品42g。此步骤直投下一步骤，产率共同计算。

10)在一四口瓶中，放入240mL无水甲醇和240mL四氢呋喃，将42g的步骤9产物分散其中，配制38mL的80％水合肼溶解于170mL甲醇的溶液A，将溶液A逐滴滴加到体系中，搅拌反应30min，直至不再析出固体，将体系旋干，用200g的100-200目硅胶进行柱层析，用乙酸乙酯：甲醇：三乙胺＝100:15:1作为洗脱剂，得到最终产物，异喹啉-7-甲胺。(12.1g，两步收率为76.8％)。总产率28.07％。经比较，在全部抽滤如果不用本申请的抽滤装置而使用普通抽滤装置时，总产率只有22-23％左右，远远低于本实施例数值。

实施例3

合成方法包括以下步骤：1)在一四口瓶中，先加入3000mL甲苯并保持搅拌，保持室温下搅拌加入408g,3.00mol的间甲氧基苯甲醛，添加480.0g，4.57mol的氨基乙醛缩二甲醇，再分批加入600mL的甲苯，升温至回流温度，并搅拌反应5h，并持续用分水器分水，直至无水分为止，将体系降温至5℃，滴加(1254mL，9.02mol)的三氟乙酸酐，再逐滴滴加(1110mL，8.8mol)的三氟化硼乙醚，将体系降温至8℃并保持，搅拌反应72h。

后处理：反应混合物保持搅拌下，滴加加入1000mL的2N盐酸中，完毕后搅拌不少于5min，分液，有机相再用250mL的2N盐酸搅拌反应20min，分液后，将水相合并，用氨水调节pH值至9，每次用2L的乙酸乙酯萃取三次，旋转蒸干溶剂，残余物用2kg的100-200目的硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝8:1，得到步骤1产物，7-甲氧基异喹啉。(402.6g，收率84.36％)。

2)在一四口瓶中，先加入1450mL的40％质量分数的氢溴酸，再保持搅拌下分批加入150g的步骤1产物，升温至回流温度，反应24h，TLC显示反应完全，否则继续反应，将体系冷却，倒入3L的常温水中，再用固体碳酸钠调节pH值至8，抽滤得到固体滤饼，将固体水洗多次，烘干得到步骤2产物，7-羟基异喹啉。(118.3g，收率86.71％)。

3)取一洗净的高压釜，在其中加入100g的步骤2产物，以及175g的一水亚硫酸铵，再向其中加入625mL的氨水，并250ml/min的速度通入氨气15min，封闭高压釜并升温至165℃，保持温度并反应48h，冷却至室温，开釜，抽滤混合物，得到步骤3产物，7-氨基异喹啉。(95.74g,收率95.94％)。

4)在一两升四口瓶中，加入335g的40％质量分数的氢溴酸和335mL水，保持搅拌下加入80g的步骤3产物，以及步骤3产物等效1.2eq(148g，0.66mol)的溴化铜，加完后将体系用冰水混合物降至0℃并保持搅拌，将步骤3产物等效的1.51eq(57.0g,0.83mol)的亚硝酸钠溶解在75mL水中，逐滴滴加入反应混合物中，滴毕，保持体系温度在0-5℃并保持搅拌反应4h，用氨水调节pH值至11，加入300mL的乙酸乙酯，萃取后，有机相抽滤，固体用300mL乙酸乙酯浸泡不少于30min，将水相萃取，合并乙酸乙酯相，旋蒸后100-200目500g硅胶过柱，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，得步骤4产物的7-溴异喹啉。(86.73g,收率75.84％)。

5)在一四口瓶中，先加入900mLN,N-二甲基甲酰胺并保持搅拌，通入氮气保护并保持，依次分批加入45g的步骤4产物，以及步骤4产物等效2eq的氰化亚铜，步骤4产物等效1/11eq的碘化钾，加完后搅拌不少于10min，体系升温至150℃并反映不少于4h，撤去加热，将反应混合物全部倒入2L的15％质量分数的氨水中，再每次用500mL的乙酸乙酯萃取三次，每次用200mL饱和食盐水洗涤两次，用30g无水硫酸钠干燥不少于30min，减压浓缩，得步骤5产物，7-氰基异喹啉。(30.39g，收率89.65％)。

6)取16g的步骤5产物，分批加入48mL的50％浓硫酸中，搅拌10min，升温体系至150℃并反应2.5h，冷却至室温，倒入150mL水中，搅拌并抽滤，再用50mL水洗涤粗品，烘干得到步骤6产物，异喹啉-7-甲酸。(17.62g，收率98.71％)。

7)在一四口瓶中，先加入200mL无水甲醇，用足量冰水混合物保温在0℃并保持搅拌，加入15g的步骤6产物，并滴入15mL的氯化亚砜，滴完后将体系升温至回流温度，反应16h，反应完全后，冷却至室温，减压浓缩，得到步骤7产物，异喹啉-7-甲酸甲酯。(16.2g，收率99.8％)。

8)在一四口瓶中，加入300mL四氢呋喃，保持搅拌下加入15g的步骤7产物，用冰水混合物降温至0℃并保持，分批加入4.6g，0.12mol的氢化铝锂，经TLC反应完全后，用冰盐浴降温至0℃以下，滴加9g水淬灭，再滴加60mL的2N的氢氧化钠水溶液，体系稳定后抽滤，滤饼用100mL的乙酸乙酯淋洗，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥30min，再次抽滤，浓缩得到步骤8产物，异喹啉-7-甲醇。(13.38g，收率84.92％)。

9)在一四口瓶中，加入80mL的四氢呋喃和240mL甲苯，保持搅拌下加入16g的步骤8产物，以及(52.8g，0.2mol)的三苯基磷和(17.6g，0.12mol)的邻苯二甲酰亚胺，降温到0℃，配制100mL甲苯溶解的(30.4g，0.15mol)的偶氮二甲酸二异丙酯，逐滴滴加入四口瓶中，滴完后搅拌反应1小时，直至TLC显示反应完全，抽滤，滤饼每次用110mL的乙酸乙酯洗涤两次，得到步骤9产物，邻苯二甲基保护异喹啉-7-甲胺的粗品42g。此步骤直投下一步骤，产率共同计算。

10)在一四口瓶中，放入240mL无水甲醇和240mL四氢呋喃，将42g的步骤9产物分散其中，配制38mL的80％水合肼溶解于170mL甲醇的溶液A，将溶液A逐滴滴加到体系中，搅拌反应30min，直至不再析出固体，将体系旋干，用200g的100-200目硅胶进行柱层析，用乙酸乙酯：甲醇：三乙胺＝100:15:1作为洗脱剂，得到最终产物，异喹啉-7-甲胺。(12.54g，两步收率为79.59％)。总产率31.77％。经比较，在全部抽滤如果不用本申请的抽滤装置而使用普通抽滤装置时，总产率只有23-24％左右，远远低于本实施例数值。

实施例4

前述实施例2或3中的抽滤，其步骤具体为：(A)准备步骤：清洗过滤漏斗和过滤瓶，将过滤漏斗的过滤部上表面放上滤纸，并使滤纸外缘在“n”型外缘之外，将上圈部的倒U槽外缘与“n”形外缘对应扣合，并压实，过滤漏斗扣合在过滤瓶上口，过滤瓶侧口接好抽气装置。

(B)过滤步骤：将反应混合物放在滤纸中间水平部分，开启抽气装置并抽滤。

(C)后处理步骤：抽滤完毕后，分离过滤漏斗的过滤部和上圈部，拿起滤纸并收集固体物质，反应混合物有剩余时，再次固定上圈部和新的滤纸，进行抽滤；分别收集滤液和滤饼。这里的滤纸边缘是褶皱状态的，倒拿类似女性的百褶裙等。

(D)完全处理步骤：反复重复步骤B-C，直至反应混合物抽滤完毕。

进一步地，过滤瓶是透明或半透明的耐腐蚀材质，过滤漏斗是陶瓷材质，过滤芯是砂芯或PTFE材质，倒U槽外缘与“n”形外缘插入相配合的部分高度为6、8、10mm。

附图说明：图1为本申请主要流程图，图2为最终产物核磁图。

优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (2)

1.一种含氮芳香杂环甲胺的合成方法，其利用一种过滤装置以进行，其特征在于：

过滤装置包括过滤瓶，过滤漏斗；

过滤漏斗分为过滤部和上圈部，过滤部的过滤本体呈倒圆台型，过滤部上表面的带滤孔部分呈水平，从带滤孔部分向边缘呈20-45°角向上翘起，最外圈具有向上的“n”形外缘；

上圈部的外径与过滤部的外径相同，且上圈部的下方边缘具有与“n”形外缘相配合的倒U槽外缘；

过滤部和上圈部中间夹有滤纸，滤纸边缘露出部分不少于1cm，滤纸呈中间水平而边缘上翘状，中间水平部分与滤部上表面的带滤孔部分适配；

过滤瓶侧方具有抽吸口；

合成方法包括以下步骤：

1)在一四口瓶中，先加入3000mL甲苯并保持搅拌，保持室温下搅拌加入405-410g的间甲氧基苯甲醛，添加间甲氧基苯甲醛1.535eq的氨基乙醛缩二甲醇，再分批加入600mL的甲苯，升温至回流温度，并搅拌反应不少于4h，并持续用分水器分水，直至无水分为止，将体系降温至5℃，滴加不少于间甲氧基苯甲醛的3eq的三氟乙酸酐，再逐滴滴加不少于间甲氧基苯甲醛的2.9eq的三氟化硼乙醚，将体系降温至10℃之下并保持，搅拌反应70h以上；

后处理：反应混合物保持搅拌下，滴加加入1000mL的2N盐酸中，完毕后搅拌不少于5min，分液，有机相再用200mL的2N盐酸搅拌反应不少于15min，分液后，将水相合并，用氨水调节pH值至8.5-9.5，每次用2L的乙酸乙酯萃取三次，旋转蒸干溶剂，残余物用不少于1.5kg的100-200目的硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝10:1-3:1，得到步骤1产物，7-甲氧基异喹啉。

2)在一四口瓶中，先加入1450mL的40％质量分数的氢溴酸，再保持搅拌下分批加入145-155g的步骤1产物，升温至回流温度，反应不少于22h，直至TLC显示反应完全，将体系冷却，倒入不少于2.5L的常温水中，再用固体碳酸钠调节pH值至8，抽滤得到固体滤饼，将固体水洗多次，烘干得到步骤2产物，7-羟基异喹啉；

3)取一洗净的高压釜，在其中加入95-105g的步骤2产物，以及170-180g的一水亚硫酸铵，再向其中加入不少于600mL的氨水，并200～600ml/min的速度通入氨气不少于10min，封闭高压釜并升温至165℃，保持温度并反应不少于40h，冷却至室温，开釜，抽滤混合物，得到步骤3产物，7-氨基异喹啉；

4)在一两升四口瓶中，加入330-340g的40％质量分数的氢溴酸和330-340mL水，保持搅拌下加入79-81g的步骤3产物，以及步骤3产物等效1.2eq的溴化铜，加完后将体系用冰水混合物降至0℃并保持搅拌，将步骤3产物等效的1.51eq的亚硝酸钠溶解在70-80mL水中，逐滴滴加入反应混合物中，滴毕，保持体系温度在0-5℃并保持搅拌反应不少于3h，用氨水调节pH值至11，加入300mL的乙酸乙酯，萃取后，有机相抽滤，固体用300mL乙酸乙酯浸泡不少于30min，将水相萃取，合并乙酸乙酯相，旋蒸后100-200目500g硅胶过柱，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1-3:1，得步骤4产物的7-溴异喹啉；

5)在一四口瓶中，先加入900mLN,N-二甲基甲酰胺并保持搅拌，通入氮气保护并保持，依次分批加入44-46g的步骤4产物，以及步骤4产物等效2eq的氰化亚铜，步骤4产物等效1/11eq的碘化钾，加完后搅拌不少于10min，体系升温至150℃并反映不少于4h，撤去加热，将反应混合物全部倒入2L的15％质量分数的氨水中，再每次用500mL的乙酸乙酯萃取三次，每次用200mL饱和食盐水洗涤两次，用30g无水硫酸钠干燥不少于30min，减压浓缩，得步骤5产物，7-氰基异喹啉；

6)取15-17g的步骤5产物，分批加入不少于48mL的50％浓硫酸中，搅拌不少于5min，升温体系至150℃并反应不少于2h，冷却至室温，倒入不少于140mL水中，搅拌并抽滤，再用50mL水洗涤粗品，烘干得到步骤6产物，异喹啉-7-甲酸；

7)在一四口瓶中，先加入200mL无水甲醇，用足量冰水混合物保温在0℃并保持搅拌，加入14-16g的步骤6产物，并滴入步骤6产物克数同等的毫升数的氯化亚砜，滴完后将体系升温至回流温度，反应不少于15h，反应完全后，冷却至室温，减压浓缩，得到步骤7产物，异喹啉-7-甲酸甲酯；

8)在一四口瓶中，加入300mL四氢呋喃，保持搅拌下加入14-16g的步骤7产物，用冰水混合物降温至0℃并保持，分批加入步骤7产物等效1.5eq的氢化铝锂，经TLC反应完全后，用冰盐浴降温至0℃以下，滴加9g水淬灭，再滴加不少于50mL的2N的氢氧化钠水溶液，体系稳定后抽滤，滤饼用不少于90mL的乙酸乙酯淋洗，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥30min，再次抽滤，浓缩得到步骤8产物，异喹啉-7-甲醇；

9)在一四口瓶中，加入80mL的四氢呋喃和240mL甲苯，保持搅拌下加入15-17g的步骤8产物，以及步骤8产物等效2eq的三苯基磷和等效1.2eq的邻苯二甲酰亚胺，降温到0℃，配制100mL甲苯溶解的等效1.5eq的偶氮二甲酸二异丙酯，逐滴滴加入四口瓶中，滴完后搅拌反应1小时，直至TLC显示反应完全，抽滤，滤饼每次用100mL的乙酸乙酯洗涤两次，得到步骤9产物，邻苯二甲基保护异喹啉-7-甲胺的粗品；

10)在一四口瓶中，放入240mL无水甲醇和240mL四氢呋喃，将41-43g的步骤9产物分散其中，配制37-39mL的80％水合肼溶解于170mL甲醇的溶液A，将溶液A逐滴滴加到体系中，搅拌反应20min以上，直至不再析出固体，将体系旋干，用200g的100-200目硅胶进行柱层析，用乙酸乙酯：甲醇：三乙胺＝100:10:1-100:20:1作为洗脱剂，得到最终产物，异喹啉-7-甲胺；

前述(1)-(5)中的抽滤，其步骤具体为：

(A)准备步骤：清洗过滤漏斗和过滤瓶，将过滤漏斗的过滤部上表面放上滤纸，并使滤纸外缘在“n”型外缘之外，将上圈部的倒U槽外缘与“n”形外缘对应扣合，并压实，过滤漏斗扣合在过滤瓶上口，过滤瓶侧口接好抽气装置；

(B)过滤步骤：将反应混合物放在滤纸中间水平部分，开启抽气装置并抽滤；

(C)后处理步骤：抽滤完毕后，分离过滤漏斗的过滤部和上圈部，拿起滤纸并收集固体物质，反应混合物有剩余时，再次固定上圈部和新的滤纸，进行抽滤；分别收集滤液和滤饼；

(D)完全处理步骤：反复重复步骤B-C，直至反应混合物抽滤完毕。

2.如权利要求1的一种含氮芳香杂环甲胺的合成方法，其特征在于：

过滤瓶是透明或半透明的耐腐蚀材质，过滤漏斗是陶瓷材质，过滤芯是砂芯或PTFE或PP，倒U槽外缘与“n”形外缘插入相配合的部分高度不少于5mm。