CN117777221A - 一种阿维菌素衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及农药领域，尤其涉及一种阿维菌素衍生物及其合成方法。本发明提供的合成方法包括在第一有机溶剂下，以第一有机碱为催化剂，阿维菌素和硅烷保护剂进行取代反应，得中间体Ⅰ；第二有机溶剂中，在助氧化剂的作用下，以第二有机碱为催化剂，中间体Ⅰ和氧化剂进行氧化反应，水洗分层，得中间体Ⅱ；在反应促进剂和有机酸的作用下，中间体Ⅱ、含R‑NH2的甲醇溶液和硼还原剂进行氨化和还原反应，得所述阿维菌素衍生物。本发明提供的合成方法，减少了反应步骤，优化了反应工艺，减少了设备投资，且制备得到的产品在纯度和收率均有明显的提升，大大降低了成本，为阿维菌素衍生物的合成提供新的合成思路。
Description
技术领域
本发明涉及农药领域，尤其涉及一种阿维菌素衍生物及其合成方法。
背景技术
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(甲维盐)是以发酵产品阿维菌素B1为起始原料合成的一种新型高效抗生素杀虫剂。甲维盐具有超高效、低毒、无残留、无公害等特点，属于国家倡导、安全环保、发展前景广阔的生物农药，与阿维菌素相比杀虫活性提高了1～3个数量级，对鳞翅目昆虫的幼虫和其它许多害虫及螨类的活性极高，既有胃毒作用又兼触杀作用，在非常低的剂量(0.084-2g/ha)下具有很好的效果，而且在防治害虫的过程中对益虫没有伤害，有利于对害虫的综合防治，杀虫谱广，对人畜的毒性低，是目前性价比最高的化合物之一，在蔬菜、瓜果、果树、大田作物等方面得到广泛的应用，近年来销售额一直稳居全球农药杀虫剂前10名。
目前，对于甲维盐合成技术的研究主要是以阿维菌素B1或B2a为原料，经保护、氧化、氨化、还原、脱保护和成盐六步反应制得粗品，含量在73％左右；甲维盐生产中常用氯甲酸烯丙酯做保护剂，在脱保护反应时，均使用了价格昂贵的贵金属钯催化剂，反应步骤多，时序长，且总收率低，三废量大，容易对产品造成污染；并且有的甲维盐合成过程中的胺化反应还使用了含氟催化剂，不仅增加了废水处理难度，对设备的腐蚀也极为严重。乙酰胺基阿维菌素多用于兽药，是以阿维菌素为原料，经保护、氧化、氨化、还原、脱保护反应先制得氨基阿维菌素，再乙酰化得到，在乙酰氨基阿维菌素制备过程中，也存在以上问题。因此，提供一种阿维菌素衍生物及其合成方法以解决现有合成方法制备的产品纯度和收率低、合成过程中易造成环境污染和设备腐蚀且合成时使用原料成本过高的问题具有重要意义。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了一种阿维菌素衍生物及其合成方法，该方法不会造成环境污染，且制备的阿维菌素衍生物兼具高纯度和高收率。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
本发明第一个方面提供一种阿维菌素衍生物的合成方法，包括如下步骤：
步骤1、在第一有机溶剂下，以第一有机碱为催化剂，阿维菌素和硅烷保护剂进行取代反应，得中间体Ⅰ；
步骤2、第二有机溶剂中，在助氧化剂的作用下，以第二有机碱为催化剂，中间体Ⅰ和氧化剂进行氧化反应，水洗分层，得中间体Ⅱ；
步骤3、在反应促进剂和有机酸的作用下，中间体Ⅱ、含R-NH2的甲醇溶液和硼还原剂进行氨化和还原反应，得所述阿维菌素衍生物；
其中，步骤3中，所述反应促进剂为硫酸镁、分子筛或烷基硅酸酯中至少一种；
步骤3中，所述阿维菌素衍生物为氨基阿维菌素B1、氨基阿维菌素B2a、甲氨基阿维菌素B1或甲氨基阿维菌素B2a中任一种；
步骤3中，所述含R-NH2的甲醇溶液中R为H或-CH3中任一种。
相对于现有技术，本发明提供的阿维菌素衍生物的合成方法具有如下优势：针对现有阿维菌素衍生物合成过程中制备的产品纯度和收率低、合成过程中易造成环境污染和设备腐蚀且合成时使用原料成本过高的问题，本发明通过在反应中加入硅烷保护剂，其能够与5-位的羟基进行取代反应，从而达到保护5-位羟基的作用，其反应温和，选择性好，且生成杂质少，不仅在一定程度上降低反应能耗，反应形成的硅基在一定反应条件下还能进行脱除，省去后续脱保护反应的步骤；本发明在步骤3中氨化反应时选择了R-NH2作为氨化试剂，并限定反应促进剂的具体成分，不仅避免了由于加入含氟催化剂进行氨化反应从而造成设备腐蚀和环境污染的问题，还避免了由于重金属使用造成成本较高以及重金属造成环境污染的问题，在一定程度上提高了制备的阿维菌素衍生物的纯度和收率；本发明提供的阿维菌素衍生物的合成方法，氨化反应和脱硅基反应同时进行，减少了反应步骤，优化了反应工艺，减少了设备投资，且制备得到的产品在纯度和收率均有明显的提升，大大降低了成本，为阿维菌素衍生物的合成提供新的合成思路。
优选的，步骤1中，所述取代反应为阿维菌素5-位上发生的反应。
优选的，步骤2中，所述氧化反应为阿维菌素4〞-位上发生的反应。
优选的，步骤3中，所述氨化和还原反应为阿维菌素4〞-位上发生的反应，同时，中间体Ⅱ的5-位上发生脱保护反应。
进一步优选的，所述阿维菌素衍生物的合成方法，具体包括如下步骤：
步骤1、将阿维菌素加入第一有机溶剂中，然后加入硅烷保护剂和第一有机碱，于-30℃～-10℃下进行取代反应，得中间体Ⅰ；
步骤2、在中间体Ⅰ中加入第二有机碱、氧化剂、助氧化剂和第二有机溶剂，于-30℃～20℃下进行氧化反应，得中间体Ⅱ；
步骤3、于-20℃～-18℃下，将含R-NH2的甲醇溶液、有机酸、反应促进剂和中间体Ⅱ混合均匀，于-10℃～20℃下保温进行氨化反应，然后加入硼还原剂进行还原反应，得所述阿维菌素衍生物。
优选的，步骤1中，所述阿维菌素为阿维菌素B1或阿维菌素B2a中至少一种。
优选的，步骤1中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或二甲苯中至少一种。
优选的，步骤1中，所述第一有机碱为四甲基乙二胺或三乙胺中至少一种。
优选的，步骤1中，所述硅烷保护剂为三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷中至少一种。
优选的，步骤1中，所述阿维菌素和第一有机溶剂的质量比为1:(3～10)。
优选的，步骤1中，所述阿维菌素和硅烷保护剂的摩尔比为1:(1～2)。
优选的，步骤1中，所述阿维菌素和第一有机碱的摩尔比为1:(0.8～2)。
优选的，步骤1中，所述取代反应的时间为1.8h～2h。
优选的，步骤2中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或二甲苯中至少一种。
优选的，步骤2中，所述第二有机碱为四甲基乙二胺或三乙胺中至少一种。
需要进一步说明的是，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂可相同，也可不同，所述第一有机碱和第二有机碱可相同，也可不同。
优选的，步骤2中，所述氧化剂为二甲亚砜。
优选的，步骤2中，所述助氧化剂为固体光气或磷酸苯酯二酰氯中至少一种。
优选的，步骤2中，所述阿维菌素和第二有机溶剂的质量比为1:(2～5)。
优选的，步骤2中，所述阿维菌素和第二有机碱的摩尔比为1:(0.5～2)。
优选的，步骤2中，所述阿维菌素和氧化剂的摩尔比为1:(1～3)。
优选的，步骤2中，所述阿维菌素和助氧化剂的摩尔比为1:(0.5～1)。
进一步优选的，步骤2中，所述氧化反应的温度为-10℃～0℃。
优选的，步骤2中，所述氧化反应的时间为1.8h～2h。
优选的，步骤3中，所述有机酸为乙酸。
优选的，步骤3中，所述反应促进剂为硫酸镁、分子筛或烷基硅酸酯中至少两种。
当反应促进剂为硫酸镁、分子筛或烷基硅酸酯中任意两种时，任意组合的任何比例均能达到相当的技术效果。
进一步优选的，所述分子筛为3A分子筛或4A分子筛中至少一种。
进一步优选的，所述烷基硅酸酯为四甲基硅酸酯或四乙基硅酸酯中至少一种。
优选的，步骤3中，所述硼还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾中至少一种。
进一步优选的，当反应促进剂为硫酸镁、分子筛和烷基硅酸酯的混合物时，所述反应促进剂为质量比(2～10):(2～10):1的硫酸镁、分子筛或烷基硅酸酯的混合物。
优选的反应促进剂及其比例有利于进一步提高阿维菌素衍生物的纯度和收率。
优选的，步骤3中，所述阿维菌素和含R-NH2的甲醇溶液中R-NH2的摩尔比为1:(5～15)。
需要进一步说明的是，所述含R-NH2的甲醇溶液中R-NH2的质量浓度为30％～40％。
优选的，步骤3中，所述阿维菌素和反应促进剂的质量比为1:(0.01～0.1)。
优选的，步骤3中，所述阿维菌素和硼还原剂的质量比为1:(0.01～0.05)。
优选的，步骤3中，所述阿维菌素和有机酸的摩尔比为1:(2～10)。
优选的。步骤3中，所述保温的时间为2.8h～3h。
优选的，步骤3中，所述还原反应的时间为1h～1.2h。
优选的，步骤3中还包括：还原反应结束后，对反应液进行水洗，用酸调节pH至5～6，然后用碱调节pH至7～8，分层后用水相萃取2～3次，合并有机相，脱溶，得所述阿维菌素衍生物。
本发明第二个方面还提供一种阿维菌素衍生物，由上述阿维菌素衍生物的合成方法合成。
本发明还提供三个方面上述阿维菌素衍生物在制备乙酰氨基阿维菌素中的应用。
优选的，所述阿维菌素衍生物为氨基阿维菌素B1或氨基阿维菌素B2a。
本发明第四个方面提供上述阿维菌素衍生物在制备甲氨基阿维菌素苯甲酸盐中的应用。
优选的，所述阿维菌素衍生物为甲氨基阿维菌素B1或甲氨基基阿维菌素B2a。
相对于现有技术，本发明具有如下效果：
(1)采用价格低廉的硅烷保护剂作为保护剂，其反应温和，选择性好，且生成的杂质少，并且，通过取代反应生成的硅基容易脱除，无需另外加入催化剂进行脱保护反应；
(2)本发明在氨化反应时选择了价格低廉的硫酸镁、分子筛或烷基硅酸酯作为反应促进剂，不仅保证了反应的顺利进行，还能使脱硅基和氨化反应同时进行，缩短了反应步骤，减少了设备投资，还大大缩短了反应时间，提高了产能，降低了能耗；
(3)本发明无需添加含氟催化剂或重金属催化剂，避免了设备污染和环境污染的问题，且降低了反应原料的成本；
(4)本发明后处理简单，制备的产品兼具高纯度和高收率，为阿维菌素衍生物的合成提供新的合成思路。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供一种阿维菌素衍生物的合成方法，包括如下步骤：
步骤1、将阿维菌素B1(300kg，340mol)加入甲苯(900kg)中，溶解，降温至-25℃，然后加入四甲基乙二胺(31.37kg，270mol)，滴加三甲基氯硅烷(36.94kg，340mol)，滴加过程中，控制温度不超过10℃，1.5h～2h加完，然后于-30℃下反应2h，得中间体Ⅰ；
步骤2、在中间体Ⅰ中加入四甲基乙二胺(79.02kg，680mol)、二甲亚砜(26.56kg，340mol)、磷酸苯酯二酰氯(35.87kg，170mol)和甲苯(1500kg)，于-10℃下反应2h，水洗分层，得中间体Ⅱ；
步骤3、于-18℃下，将甲胺甲醇溶液(甲胺：52.80kg，1700mol；甲胺在甲胺甲醇溶液中质量浓度为30％)、乙酸(204kg，3400mol)、反应促进剂(3kg)和中间体Ⅱ混合均匀，于10℃下保温3h，然后加入硼氢化钠(3kg)反应1h，对反应液进行水洗，用盐酸调pH至5～6，再用氢氧化钠调pH至7～8，分层后水相萃取2次，合并有机相，脱溶，得甲氨基阿维菌素B1；其中，所述反应促进剂为质量比为3:2:1的硫酸镁、3A分子筛和四甲基硅酸酯的混合物。
结果：以阿维菌素B1计，甲氨基阿维菌素B1的纯度为85％，收率为85.9％，六甲基硅醚含量0.5％。
实施例2
本实施例提供一种阿维菌素衍生物的合成方法，包括如下步骤：
步骤1、将阿维菌素B1(300kg，340mol)加入二氯甲烷(3000kg)中，溶解，降温至-25℃，然后加入四甲基乙二胺(79.02kg，680mol)，滴加三乙基氯硅烷(73.88kg，680mol)，滴加过程中，控制温度不超过10℃，1.5h～2h加完，然后于-10℃下反应1.8h，得中间体Ⅰ；
步骤2、降温至-20℃，在中间体Ⅰ中加入四甲基乙二胺(31.94kg，270mol)、二甲亚砜(79.69kg，1020mol)、固体光气(100.90kg，340mol)和二氯甲烷(1200kg)，于0℃下反应1.8h，水洗分层，得中间体Ⅱ；
步骤3、于-20℃下，将甲胺甲醇溶液(甲胺：158.40kg，5100mol；甲胺在甲胺甲醇溶液中质量浓度为40％)、乙酸(40.8kg，680mol)、反应促进剂(30kg)和中间体Ⅱ混合均匀，于0℃下保温2.8h，然后加入硼氢化钠(15kg)反应1h，对反应液进行水洗，用盐酸调pH至5～6，再用氢氧化钠调pH至7～8，分层后水相萃取2次，合并有机相，脱溶，得甲氨基阿维菌素B1；其中，所述反应促进剂为质量比为8:2:1的硫酸镁、4A分子筛和四乙基硅酸酯的混合物。
结果：以阿维菌素B1计，甲氨基阿维菌素B1的纯度为85.3％，收率为86％，六乙基硅醚含量0.5％。
实施例3
本实施例提供一种阿维菌素衍生物的合成方法，包括如下步骤：
步骤1、将阿维菌素B2a(300kg，340mol)加入甲苯(2400kg)中，溶解，降温至-30℃，然后加入四甲基乙二胺(39.51kg，340mol)，滴加三甲基氯硅烷(18.47kg，170mol)，滴加过程中，控制温度不超过0℃，1.5h～2h加完，然后于0℃下反应2h，得中间体Ⅰ；
步骤2、降温至-20℃，在中间体Ⅰ中加入四甲基乙二胺(39.51kg，340mol)、二甲亚砜(53.13kg，680mol)、固体光气(71.22kg，240mol)和甲苯(1200kg)，于-8℃下反应2h，水洗分层，得中间体Ⅱ；
步骤3、于-20℃下，将甲胺甲醇溶液(甲胺：105.6kg，3400mol；甲胺在甲胺甲醇溶液中质量浓度为30％)、乙酸(163.2kg，2720mol)、反应促进剂(15kg)和中间体Ⅱ混合均匀，于20℃下保温3h，然后加入硼氢化钾(12kg)反应1.2h，对反应液进行水洗，用盐酸调pH至5～6，再用氢氧化钠调pH至7～8，分层后水相萃取2次，合并有机相，脱溶，得甲氨基阿维菌素B1；其中，所述反应促进剂为质量比为2:2:1的硫酸镁、4A分子筛和四乙基硅酸酯的混合物。
结果：以阿维菌素B2a计，甲氨基阿维菌素B2a的纯度为83.6％，收率为85.7％，六甲基硅醚含量0.5％。
实施例4
本实施例提供一种阿维菌素衍生物的合成方法，包括如下步骤：
步骤1、将阿维菌素B1(300kg，340mol)加入甲苯(1500kg)中，溶解，降温至-25℃，然后加入四甲基乙二胺(59.27kg，510mol)，滴加三乙基氯硅烷(91.95kg，610mol)，滴加过程中，控制温度不超过10℃，1.5h～2h加完，然后于-30℃下反应2h，得中间体Ⅰ；
步骤2、在中间体Ⅰ中加入四甲基乙二胺(59.27kg，510mol)、二甲亚砜(66.41kg，850mol)、磷酸苯酯二酰氯(42.2kg，200mol)和甲苯(900kg)，于-10℃下反应2h，水洗分层，得中间体Ⅱ；
步骤3、于-18℃下，将含氨的甲醇溶液(氨：57.91kg，3400mol；氨在甲胺甲醇溶液中质量浓度为40％)、乙酸(122.4kg，2040mol)、反应促进剂(24kg)和中间体Ⅱ混合均匀，于10℃下保温3h，然后加入硼氢化钠(6kg)反应1h，对反应液进行水洗，用盐酸调pH至5～6，再用氢氧化钠调pH至7～8，分层后水相萃取2次，合并有机相，脱溶，得氨基阿维菌素B1；其中，所述反应促进剂为质量比为3:2:1的硫酸镁、4A分子筛和四甲基硅酸酯的混合物。
结果：以阿维菌素B1计，氨基阿维菌素B1的纯度为84％，收率为85.2％，六乙基硅醚含量0.3％。
实施例5
本实施例提供一种阿维菌素衍生物的合成方法，包括如下步骤：
步骤1、将阿维菌素B2a(300kg，340mol)加入甲苯(1800kg)中，溶解，降温至-25℃，然后加入四甲基乙二胺(67.4kg，580mol)，滴加三甲基氯硅烷(44.54kg，410mol)，滴加过程中，控制温度不超过10℃，1.5h～2h加完，然后于-30℃下反应2h，得中间体Ⅰ；
步骤2、在中间体Ⅰ中加入四甲基乙二胺(62.75kg，540mol)、二甲亚砜(58.6kg，750mol)、磷酸苯酯二酰氯(50.64kg，240mol)和甲苯(1200kg)，于-10℃下反应2h，水洗分层，得中间体Ⅱ；
步骤3、于-18℃下，将含氨的甲醇溶液(氨：69.49kg，4080mol；氨在甲胺甲醇溶液中质量浓度为30％)、乙酸(142.8kg，2380mol)、反应促进剂(21kg)和中间体Ⅱ混合均匀，于10℃下保温3h，然后加入硼氢化钠(9kg)反应1h，对反应液进行水洗，用盐酸调pH至5～6，再用氢氧化钠调pH至7～8，分层后水相萃取2次，合并有机相，脱溶，得氨基阿维菌素B2a；其中，所述反应促进剂为质量比为3:2:1的硫酸镁、3A分子筛和四甲基硅酸酯的混合物。
结果：以阿维菌素B2a计，氨基阿维菌素B2a的纯度为84.6％，收率为86％，六甲基硅醚含量0.8％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于：步骤3中，将反应促进剂替换为等量的质量比10:10:1的硫酸镁、3A分子筛和四甲基硅酸酯的混合物；
其他组分和制备方法和实施例1相同。
结果：以阿维菌素B1计，甲氨基阿维菌素B1的纯度为85.2％，收率为84.6％，六甲基硅醚含量0.6％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于：步骤3中，将反应促进剂替换为等量的质量比为3:1的硫酸镁和四甲基硅酸酯的混合物；
其他组分和制备方法和实施例1相同。
结果：以阿维菌素B1计，甲氨基阿维菌素B1的纯度为83.8％，收率为81.2％，六甲基硅醚含量1.1％。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于：步骤3中，将反应促进剂替换为等量的质量比为4:1的3A分子筛和四甲基硅酸酯的混合物；
其他组分和制备方法和实施例1相同。
结果：以阿维菌素B1计，甲氨基阿维菌素B1的纯度为84％，收率为82.3％，六甲基硅醚含量0.6％。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于：步骤3中，将反应促进剂替换为等量的质量比为1:1的硫酸镁和3A分子筛的混合物；
其他组分和制备方法和实施例1相同。
结果：以阿维菌素B1计，甲氨基阿维菌素B1的纯度为82.2％，收率为81.4％，六甲基硅醚含量0.9％。
实施例10
本实施例与实施例1的区别在于：步骤3中，将反应促进剂替换为等量的质量比为3:1的4A分子筛和四甲基硅酸酯的混合物；
其他组分和制备方法和实施例1相同。
结果：以阿维菌素B1计，甲氨基阿维菌素B1的纯度为82.9％，收率为81.5％，六甲基硅醚含量0.4％。
实施例11
本实施例与实施例1的区别在于：步骤3中，将硫酸镁和3A分子筛替换为等量的四甲基硅酸酯；
其他组分和制备方法和实施例1相同。
结果：以阿维菌素B1计，甲氨基阿维菌素B1的纯度为80.3％，收率为79.1％，六甲基硅醚含量1％。
实施例12
本实施例与实施例1的区别在于：步骤3中，将硫酸镁和四甲基硅酸酯替换为等量的3A分子筛；
其他组分和制备方法和实施例1相同。
结果：以阿维菌素B1计，甲氨基阿维菌素B1的纯度为81.4％，收率为78.4％，六甲基硅醚含量0.5％。
实施例13
本实施例与实施例1的区别在于：步骤3中，将3A分子筛和四甲基硅酸酯替换为等量的硫酸镁；
其他组分和制备方法和实施例1相同。
结果：以阿维菌素B1计，甲氨基阿维菌素B1的纯度为80.5％，收率为77.5％，六甲基硅醚含量0.7％。
对比例1
本对比例提供一种阿维菌素衍生物的合成方法，包括如下步骤：
步骤1、将阿维菌素B1(300kg)加入二氯甲烷(1500kg)中，溶解，降温至-30℃，加入氯甲酸烯丙酯(49.7kg)，滴加四甲基乙二胺(48.0kg)，滴加过程中，温度不高于-20℃，1.5-2h加完，保温0.5h，加入四甲基乙二胺(54.0kg)和二甲亚砜(61.6kg)，滴加260.0kg25％的固体光气的二氯甲烷溶液，滴加温度-10～0℃，加完保温2h，加氢氧化钠调pH至7-8，分层，有机相脱溶，加入乙酸异丙酯(1200kg)溶解，得氧化物溶液；
将七甲基二硅氮烷(108.0kg)、32kg50％的三氟醋酸锌乙酸异丙酯溶液加入上述氧化物溶液中，55～60℃保温，7h后，降温至-5℃，加入甲醇(300kg)和四三苯基膦钯(75g)，分批加入硼氢化钠(18kg)，2h后，加入10％磷酸调pH＝5-6，10％氢氧化钠调pH＝7-8，分层，水相萃取2次，合并有机相，脱溶，得甲氨基阿维菌素B1；
结果：以阿维菌素B1计，甲氨基阿维菌素B1的纯度为75.4％，收率为75.7％。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于：步骤3中，将三甲基氯硅烷替换为等量的氯甲酸烯丙酯，将反应促进剂替换为等量的四三苯基膦钯；
其他组分和制备方法和实施例1相同。
结果：以阿维菌素B1计，甲氨基阿维菌素B1的纯度为73.6％，收率为75.1％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种阿维菌素衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、在第一有机溶剂下，以第一有机碱为催化剂，阿维菌素和硅烷保护剂进行取代反应，得中间体Ⅰ；
步骤2、第二有机溶剂中，在助氧化剂的作用下，以第二有机碱为催化剂，中间体Ⅰ和氧化剂进行氧化反应，水洗分层，得中间体Ⅱ；
步骤3、在反应促进剂和有机酸的作用下，中间体Ⅱ、含R-NH2的甲醇溶液和硼还原剂进行氨化和还原反应，得所述阿维菌素衍生物；
其中，步骤3中，所述反应促进剂为硫酸镁、分子筛或烷基硅酸酯中至少一种；
步骤3中，所述阿维菌素衍生物为氨基阿维菌素B1、氨基阿维菌素B2a、甲氨基阿维菌素B1或甲氨基阿维菌素B2a中任一种；
步骤3中，所述含R-NH2的甲醇溶液中R为H或-CH3中任一种。
2.如权利要求1所述的阿维菌素衍生物的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
步骤1、将阿维菌素加入第一有机溶剂中，然后加入硅烷保护剂和第一有机碱，于-30℃～-10℃下进行取代反应，得中间体Ⅰ；
步骤2、在中间体Ⅰ中加入第二有机碱、氧化剂、助氧化剂和第二有机溶剂，于-30℃～20℃下进行氧化反应，得中间体Ⅱ；
步骤3、于-20℃～-18℃下，将含R-NH2的甲醇溶液、有机酸、反应促进剂和中间体Ⅱ混合均匀，于-10℃～20℃下保温进行氨化反应，然后加入硼还原剂进行还原反应，得所述阿维菌素衍生物。
3.如权利要求1-2任一项所述的阿维菌素衍生物的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述阿维菌素为阿维菌素B1或阿维菌素B2a中至少一种；和/或
步骤1中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或二甲苯中至少一种；和/或
步骤1中，所述第一有机碱为四甲基乙二胺或三乙胺中至少一种；和/或
步骤1中，所述硅烷保护剂为三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷中至少一种；和/或
步骤1中，所述阿维菌素和第一有机溶剂的质量比为1:(3～10)；和/或
步骤1中，所述阿维菌素和硅烷保护剂的摩尔比为1:(1～2)；和/或
步骤1中，所述阿维菌素和第一有机碱的摩尔比为1:(0.8～2)；和/或
步骤1中，所述取代反应的时间为1.8h～2h。
4.如权利要求1-2任一项所述的阿维菌素衍生物的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或二甲苯中至少一种；和/或
步骤2中，所述第二有机碱为四甲基乙二胺或三乙胺中至少一种；和/或
步骤2中，所述氧化剂为二甲亚砜；和/或
步骤2中，所述助氧化剂为固体光气或磷酸苯酯二酰氯中至少一种；和/或
步骤2中，所述阿维菌素和第二有机溶剂的质量比为1:(2～5)；和/或
步骤2中，所述阿维菌素和第二有机碱的摩尔比为1:(0.5～2)；和/或
步骤2中，所述阿维菌素和氧化剂的摩尔比为1:(1～3)；和/或
步骤2中，所述阿维菌素和助氧化剂的摩尔比为1:(0.5～1)；和/或
步骤2中，所述氧化反应的时间为1.8h～2h。
5.如权利要求1-2任一项所述的阿维菌素衍生物的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述有机酸为乙酸；和/或
步骤3中，所述反应促进剂为硫酸镁、分子筛或烷基硅酸酯中至少两种；和/或
步骤3中，所述硼还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾中至少一种。
6.如权利要求5所述的阿维菌素衍生物的合成方法，其特征在于，所述分子筛为3A分子筛或4A分子筛中至少一种；和/或
所述烷基硅酸酯为四甲基硅酸酯或四乙基硅酸酯中至少一种。
7.如权利要求5所述的阿维菌素衍生物的合成方法，其特征在于，当反应促进剂为硫酸镁、分子筛和烷基硅酸酯的混合物时，所述反应促进剂为质量比(2～10):(2～10):1的硫酸镁、分子筛或烷基硅酸酯的混合物。
8.如权利要求1-2任一项所述的阿维菌素衍生物的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述阿维菌素和含R-NH2的甲醇溶液中R-NH2的摩尔比为1:(5～15)；和/或
所述含R-NH2的甲醇溶液中R-NH2的质量浓度为30％～40％。
9.如权利要求1-2任一项所述的阿维菌素衍生物的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述阿维菌素和反应促进剂的质量比为1:(0.01～0.1)；和/或
步骤3中，所述阿维菌素和硼还原剂的质量比为1:(0.01～0.05)。
10.如权利要求1-2任一项所述的阿维菌素衍生物的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述阿维菌素和有机酸的摩尔比为1:(2～10)；和/或
步骤3中，所述保温的时间为2.8h～3h；和/或
步骤3中，所述还原反应的时间为1h～1.2h。
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