CN117777214A - 萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物及其合成方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物及其合成方法与应用，属于药物技术领域。所述的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物具有式（Ⅰ）~式（IV）所示结构。该类化合物以丙叉基保护且对甲苯磺酰化的糖为起始原料，在三氟甲磺酸盐类催化剂作用下，与1,8‑二氨基萘在有机溶剂中发生缩合反应，一步成环得到。制备方法高效、简便。本发明化合物具有良好的抗结肠癌肿瘤细胞增殖活性。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说是涉及一种萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物及其合成方法与应用。
背景技术
肿瘤，是指生物体某些细胞在致瘤因子的作用下，发生异常增殖而产生的赘生物，而恶性肿瘤的转移和扩散会演变为癌症，已成为21世纪困扰人类健康的难题之一，因此，抗肿瘤药物的研发与应用一直是新药开发的热点。目前的抗肿瘤药物多是在天然生物碱的基础上改造的，如喜树碱、长春碱、吴茱萸碱等都具有良好的抗肿瘤活性。近些年来，一些合成的含氮稠杂化合物如四氢喹啉衍生物、菲啰啉衍生物等也具有优良的肿瘤细胞抑制活性(Noaman,E.,et al.,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,1849-1853)。因此，设计合成结构新颖独特的含氮稠杂化合物，并研究其抗肿瘤细胞增殖活性，对抗肿瘤药物的研发具有重要意义。
氮杂糖，又被称为亚氨基糖，是糖类化合物将内环的氧原子替换成氮原子而得到的，其广泛存在于自然界的植物和微生物中。多环(三环以上)稠杂氮杂糖是氮杂糖的一个重要分支，其所含有的氮杂环丰富了氮杂糖的结构和活性，多羟基结构又赋予其较好的水溶性和生物利用度，在药物合成和医学领域受到广泛关注。多环(三环以上)稠杂氮杂糖的合成虽有报道(Baskaran,S.,et al.,J.Org.Chem.,2018,83,9604-9618)，但其抗肿瘤活性却鲜有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物，其化学结构如式(Ⅰ)～式(IV)所示：
上述萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物的合成方法，包括以下步骤：
以丙叉基保护且对甲苯磺酰化的糖与1,8-二氨基萘为起始原料，将起始原料在有机溶剂中溶解，于三氟甲磺酸盐类催化剂作用下搅拌反应，反应结束，将反应液溶解于有机醇类溶剂，减压蒸去溶剂，经柱色谱分离后得到式(I)～式(IV)所示的化合物。
优选的，所述有机溶剂为甲苯/甲醇混合溶剂或甲苯溶剂；所述三氟甲磺酸盐类催化剂为三氟甲磺酸钪或三氟甲磺酸镍；所述有机醇类溶剂为甲醇。
优选的，丙叉基保护且对甲苯磺酰化的糖与三氟甲磺酸盐类催化剂的摩尔比为1:0.1。
更优选的，式(I)所示化合物的合成路线为：
更优选的，式(II)所示化合物的合成路线为：
更优选的，式(III)所示化合物的合成路线为：
更优选的，式(IV)所示化合物的合成路线为：
优选的，式(II)所示化合物合成中，化合物1b与化合物2的摩尔比为1:1.2。
优选的，式(I)、式(III)或式(IV)所示化合物的合成中，化合物1a、化合物1b或化合物1c与化合物2的摩尔比为1:0.8。
优选的，所述甲苯/甲醇混合溶剂中甲苯与甲醇的体积比为5:1。
优选的，式(II)所示化合物合成中，柱色谱分离的流动相为V二氯甲烷:V乙酸乙酯＝(3～6):1，硅胶柱为200-300目硅胶柱。
优选的，式(I)、式(III)或式(IV)所示化合物的合成中，柱色谱分离的流动相为V二氯甲烷:V甲醇＝(10～20):1，硅胶柱为200-300目硅胶柱。
本发明还提供上述萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物在制备抗肿瘤细胞药物制剂中的应用，尤其是在制备抗结肠癌(HCT116)肿瘤细胞抑制剂类药物中的应用。
试验表明，本发明萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物具有良好的抗HCT116肿瘤细胞增殖活性。将其与药理允许使用的载体均匀混合，按照常规的制剂方法可以制备成用于肿瘤相关疾病的各种形式的药物制剂。
如本发明化合物为活性成份，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等组分组合制备成口服液体制剂；与赋形剂(乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖)、崩解剂(淀粉)、润滑剂(硬脂酸、滑石粉)、粘合剂(明胶、聚乙烯醇)等组分组合制备成片剂或胶囊剂。
本发明化合物作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。
本发明在用于临床时可参考的有效剂量是10～20mg/人/日，每日2～3次。医师也可依据患者个体差异，拟定服用剂量。
有益效果：
本发明提供了一种新型萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物及其合成方法。该合成方法创造性地以对甲苯磺酰化的糖和1,8-二氨基萘为原料，在三氟甲磺酸盐类催化剂作用下，只经一步成环反应，就得到了本发明所述萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物粗品。合成方法高效、简便，经柱色谱分离可得到该化合物及其异构体纯品。
本发明首次对多环(三环以上)稠杂氮杂糖类化合物进行抗肿瘤活性研究，试验表明，本发明所提供的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物具有优良的抗HCT116肿瘤细胞增殖活性，以期为临床治疗肿瘤相关疾病提供更多的用药选择。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备，下述实施例均实现了本发明的目的。
实施例1
合成(7aR,8S,9R,10R)-6-异丙基-7,7a,8,9,10,11-六氢吡啶[1,2-a]嘧啶-8,9,10-三醇[简称化合物(I)]。
其化学反应流程如下：
具体方法为：
称取丙叉基保护且对甲苯磺酰化(Ts化)的D-核糖(344.4mg,1mmol)，市购商品或以D-核糖为原料，参照文献方法(Aravind,A.,et al.,Eur.J.Org.Chem.,2011,83,6980-6988)制备和1,8-二氨基萘(126.6mg,0.8当量,市购商品)于50mL反应管中，加入三氟甲磺酸镍(35.7mg,0.1当量)，加入甲苯/甲醇混合溶剂(V甲苯:V甲醇＝5:1)6mL搅拌溶解，油浴升温至70℃反应，8h后，经TLC监测，原料1,8-二氨基萘反应完全。反应液加入甲醇溶解，减压蒸去溶剂，200-300目硅胶柱色谱分离(V二氯甲烷:V甲醇＝10:1)，得到黄色油状化合物(I)。
化合物(I)：黄色油状物，收率12％。(c 0.1,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36–7.19(m,4H),6.65(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),4.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.20(s,1H),4.05–3.98(m,1H),3.88(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),3.65(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.11–2.98(m,2H),1.30(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):141.9,135.1,133.1,126.0,125.0,124.3,118.6,118.4,114.5,104.6,71.5,70.8,66.8,66.2,46.0,26.9,22.5；MS(ESI):C18H22N2O3([M+H]+):315.2.
实施例2
合成(7aR,8R,9S,10S)-2,2-二甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-8,9,10-三醇[简称化合物(II)]。
其化学反应流程如下：
具体方法为：
称取丙叉基保护且对甲苯磺酰化(Ts化)的L-核糖(344.4mg,1mmol,市购商品或以L-核糖为原料，参照文献方法(Aravind,A.,et al.,Eur.J.Org.Chem.,2011,83,6980-6988)制备和1,8-二氨基萘(189.8mg,1.2当量,市购商品)于50mL反应管中，加入三氟甲磺酸钪(49.2mg,0.1当量)加入6mL甲苯搅拌溶解，油浴升温至70℃反应，4h后，经TLC监测，原料L-核糖反应完全。反应液加入甲醇溶解，减压蒸去溶剂，200-300目硅胶柱色谱分离(V二氯甲烷:V乙酸乙酯＝3:1)，得到灰色油状化合物(ⅠI)。
化合物(II)：灰色油状物，收率17％。(c 0.1,CH3OH)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.30(m,3H),6.94(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),4.71–4.67(m,1H),4.31(d,J＝3.0Hz,1H),4.18–4.10(m,2H),3.95(t,J＝3.6Hz,1H),2.87(d,J＝12.6Hz,1H),1.73(s,3H),1.27(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):142.8,138.1,134.6,126.8,126.4,122.5,118.8,118.4,115.4,104.2,98.8,76.3,72.0,69.1,67.9,47.2,30.5,27.4；MS(ESI):C18H20N2O3([M+H]+):313.2.
实施例3
合成(7aR,8R,9S,10S)-6-异丙基-7,7a,8,9,10,11-六氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-8,9,10-三醇[简称化合物(III)]。
其化学反应流程如下：
具体方法为：
称取丙叉基保护且对甲苯磺酰化(Ts化)的L-核糖(344.4mg,1mmol,市购商品或以L-核糖为原料，参照文献方法(Aravind,A.,et al.,Eur.J.Org.Chem.,2011,83,6980-6988)制备，按照实施例1的方法，合成化合物(III)。
化合物(III)：黄色油状物，收率9％。(c 0.1,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.33–7.15(m,4H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),4.21(d,J＝8.8Hz,1H),4.15(t,J＝2.4Hz,1H),3.98(ddd,J＝11.2,5.2,2.8Hz,1H),3.83(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.63(dd,J＝9.2,2.8Hz,2H),3.13(m,1H),3.00(t,J＝11.6Hz,1H),1.34(s,6H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ(ppm):143.0,136.2,133.3,125.6,123.7,123.5,117.9,117.3,114.4,104.0,71.6,71.3,66.9,66.3,45.7,26.6,21.6,21.5；MS(ESI):C18H22N2O3([M+H]+):315.2.
实施例4
合成(7aR,8R,9S,10R)-6-异丙基-7,7a,8,9,10,11-六氢吡啶[1,2-a]嘧啶-8,9,10-三醇[简称化合物(IV)]。
其化学反应流程如下：
具体方法为：
称取丙叉基保护且对甲苯磺酰化(Ts化)的D-来苏糖(344.4mg,1mmol,市购商品或以D-来苏糖为原料，参照文献方法(Aravind,A.,et al.,Eur.J.Org.Chem.,2011,83,6980-6988)制备，按照实施例1的方法，合成化合物(IV)。
化合物(IV)：黄色油状物，收率8％。(c 0.1,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.33–7.16(m,4H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),4.11(s,1H),4.10(d,J＝2.8Hz,1H),4.06–4.03(m,1H),3.85(dd,J＝12.7,2.5Hz,1H),3.63(s,1H),3.18–3.07(m,2H),1.32(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):148.0,139.8,137.0,130.9,129.3,127.5,122.3,122.2,119.2,108.5,78.3,74.7,73.1,70.6,66.9,54.1,26.0,25.6；MS(ESI):C18H22N2O3([M+H]+):315.2.
实施例5
本发明化合物对抗HCT116肿瘤细胞增殖活性测试。
测试方法：细胞计数试剂盒-8(CCK-8)系购为Sigma公司产品，用于测量细胞活力。实验分为空白组、对照组和样品组，每组3个平行。将HCT116肿瘤细胞接种到96孔板中，密度为3000-5000个细胞/孔，培养基为100μL。将受试化合物以不同浓度加入孔中，并将平板在37℃下分别孵育48小时和96小时。用药48小时和96小时后，在黑暗中向平板的每个孔中加入10μL CCK-8试剂。通过微孔板读取器测量450nm处的吸光度值以评估细胞活力。根据公式计算抑制率％：100-[(样品组OD450nm/空白组OD450nm)×100]。
如表1所示，本发明化合物(I)、(II)、(III)和(IV)对HCT116肿瘤细胞增殖有较强的抑制活性，尤其是化合物(II)显示出更强的抑制活性，对HCT116肿瘤细胞抑制的IC50值达到3.91μM，具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性。这是萘并嘧啶并稠杂氮杂糖化合物作为HCT116肿瘤细胞抑制剂的首次报道，对于后续高活性的抗肿瘤药物的设计、合成具有重要意义。
表1.本发明化合物(I)～(IV)对HCT116肿瘤细胞增殖抑制活性
实施例6
取实施例2制备的化合物(II)5mg，乳糖60mg，马铃薯粉30mg，聚乙烯醇2mg，硬脂酸镁1mg，制备成口服片剂。
本发明列举的实施例旨在阐明萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物的制备方法以及该类化合物对HCT116肿瘤细胞增殖酶的抑制活性，实施例不单是说明它本身所述的具体的化合物的合成方法及抗HCT116肿瘤细胞增殖活性，同时也可以用来说明改变原料的种类和数量，合成其同系物和类似物，而不对本发明的范围构成任何限制。
Claims (10)
1.式(Ⅰ)～式(IV)所示的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物：
2.权利要求1所述的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以丙叉基保护且对甲苯磺酰化的糖与1,8-二氨基萘为起始原料，将起始原料在有机溶剂中溶解，于三氟甲磺酸盐类催化剂作用下搅拌反应，反应结束，将反应液溶解于有机醇类溶剂，减压蒸去溶剂，经柱色谱分离后得到式(I)～式(IV)所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物的合成方法，其特征在于，式(I)所示化合物的合成路线为：
式(II)所示化合物的合成路线为：
式(III)所示化合物的合成路线为：
式(IV)所示化合物的合成路线为：
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，丙叉基保护且对甲苯磺酰化的糖与三氟甲磺酸盐类催化剂的摩尔比为1:0.1。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式(II)所示化合物合成中，化合物1b与化合物2的摩尔比为1:1.2。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式(I)、式(III)或式(IV)所示化合物的合成中，化合物1a、化合物1b或化合物1c与化合物2的摩尔比为1:0.8。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述甲苯/甲醇混合溶剂中甲苯与甲醇的体积比为5:1。
8.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式(II)所示化合物合成中，柱色谱分离的流动相为V二氯甲烷:V乙酸乙酯＝(3～6):1，硅胶柱为200-300目硅胶柱。
9.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式(I)、式(III)或式(IV)所示化合物的合成中，柱色谱分离的流动相为V二氯甲烷:V甲醇＝(10～20):1，硅胶柱为200-300目硅胶柱。
10.权利要求1所述的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物在制备抗结肠癌肿瘤细胞药物制剂中的应用。
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