CN117717550A - 基于千金藤素与牛磺酸复合物的抗菌药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于千金藤素与牛磺酸复合物的抗菌药物，属于生物医药加工技术领域，解决了现有技术中通过千金藤素制备的抗菌药物其晶型结构导致药效发挥不充分的问题。本发明中的抗菌药物是将千金藤素与牛磺酸混合搅拌后，去除水和乙醇得到的干燥粉末，该干燥粉末具有亲水性和亲脂性双重效果，且组分之间无拮抗作用，在较少用量的情况下能够对病菌具有较好的灭菌效果。本发明还公开了上述抗菌药物的制备方法，首先将千金藤素与盐酸混合制备千金藤素盐酸盐，同时将牛磺酸与氢氧化钾混合制备牛磺酸钾，然后将千金藤素盐酸盐与牛磺酸钾混合真空干燥得到上述抗菌药物。本发明中的制备方法简单，绿色环保，制备的抗菌药物具有较好的抗菌效果。

Description

基于千金藤素与牛磺酸复合物的抗菌药物及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药加工技术领域，具体的说，涉及一种基于千金藤素与牛磺酸复合物的抗菌药物及其制备方法。

背景技术

千金藤素(cepharanthine，cep)是一种来自传统中药防己科植物千金藤的生物碱，属于双苄基异喹啉生物碱家族，目前用于因肿瘤化疗、放疗和其他原因引起的白细胞减少症，并且可以提高人体免疫力。

中国发明专利CN113046327A公开了千金藤素具有作为新冠治疗药物的潜力。通过该发明中的技术方案筛选出了千金藤素、西拉菌素、盐酸甲氟喹等，证明了千金藤素、西拉菌素和盐酸甲氟喹在xCOV入胞后发挥抑制作用。该发明技术方案还解释了千金藤素抗xCOV机制，千金藤素主要通过干扰细胞应激反应，包括内质网应激/未折叠蛋白反应和热休克影子介导的热休克反应来逆转受感染细胞中大多数失调的基因和通路。因此，千金藤素具有广阔的应用前景。

现有技术中，通过千金藤素制备的抗菌药物多数为晶态固体，晶型的多晶化会影响药物的稳定性、溶解度、溶解速率和生物利用度等问题，从而影响上市药品的功效和安全性。为此，开发具有较好抗菌功效的抗菌药物具有重要意义。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

为解决现有技术中通过千金藤素制备的抗菌药物的晶型影响药物药效发挥的问题，在本发明的技术方案中，利用牛磺酸不仅对脑、神经、心脏、生殖器官等人体重要组织或器官的发育有促进作用，还能防止心血管病、促进脂类的吸收、增强人体免疫力、降低血糖浓度、防治贫血、抗肿瘤、抗氧化、镇痛、消炎等的性能与千金藤素进行复合制备抗菌药物，有效地防止了千金藤素抗菌药效受到晶型的影响导致降低的问题发生。本发明的技术方案如下：

一种基于千金藤素与牛磺酸复合物的抗菌药物，是将千金藤素与牛磺酸混合搅拌后，去除水和无水乙醇得到的干燥粉末。

本发明另一个目的是提供了上述抗菌药物的制备方法，具体步骤如下：

第一步：将千金藤素溶解于无水乙醇中，得到溶液，再加入盐酸，于室温下密封搅拌，得到千金藤素盐酸盐；

第二步：将牛磺酸溶解于水中得到牛磺酸溶液，再加入氢氧化钾，于室温下密封搅拌，得到牛磺酸钾；

第三步：将千金藤素盐酸盐加入牛磺酸钾中，混合搅拌得到混合物，该混合物真空加热，除去水和无水乙醇，得到干燥的粉末，即为所述的抗菌药物。

优选地，上述制备方法第一步中，千金藤素与盐酸的摩尔比为1:1，密封搅拌时间为2h。

优选地，上述制备方法第二步中，牛磺酸与氢氧化钾的摩尔比为1:1，密封搅拌时间为2h。

优选地，上述制备方法第三步中，混合搅拌的时间为5h，并且混合搅拌的温度为60℃，混合物真空加热时间为5h，并且真空加热温度为60℃。

优选地，上述的制备方法中，千金藤素与盐酸的反应过程如下：

优选地，上述的制备方法中，牛磺酸与氢氧化钾的反应过程如下：

相比于现有技术，本发明的有益效果为：

本发明中制备的抗菌药物能够提高药物的溶解度、稳定性和渗透性，解决药物的多态性问题，更大程度上地发挥药物的治疗作用。由热重分析曲线(图1)可见，纯千金藤素在137℃开始分解，而复合物[cep][tau]则在309℃开始分解，说明加入牛磺酸后，与纯千金藤素相比，复合物[cep][tau]的热稳定性大大提高。

本发明中制备的抗菌药物能够促进药物的渗透性。本发明得到的产品同时具有亲水性和亲脂性：牛磺酸具有亲水性，亲水基团可以促进药物的细胞旁转运；千金藤素具有亲脂性，亲脂基团通过改善细胞膜的通透性促进药物的跨细胞转运。并且牛磺酸中含有氢键，其与磷脂双分子层相互作用，从而能更好地增加药物的渗透性。

本发明中制备的抗菌药物具有更高的吸收率。牛磺酸是一种条件必需氨基酸，具有抗衰老、调节晶体渗透压和抗氧化等重要作用，是重要的食品营养强化剂和婴幼儿配方奶粉添加剂。其可在体内被快速吸收，从而加强药物在消化道中的吸收，同时可以减少药物的毒性。此外，牛磺酸能促进体内抗酸化物质的生成，有助于调节身体的酸碱平衡。

本发明中的抗菌药物将具有免疫调节作用的牛磺酸与能防治白细胞减少症的千金藤素配对，不仅使产品具有双重药效，还可以起到协同增效的作用。

本发明中的抗菌药物增加原料药物千金藤素的结晶度，提高药品的质量。从粉末X射线衍射图谱(图2)可见，加入牛磺酸后，复合物[cep][tau]的结晶性高于纯千金藤素，对于提高药品质量有重要意义。

本发明制备上述药物的方法工艺简单、制备成本低、绿色环保。并且本发明的产品[cep][tau]对金黄色葡萄球菌及肺炎克雷伯菌具有显著的灭菌活性。

附图说明

图1为本发明中千金藤素、牛磺酸以及利用千金藤素和牛磺酸制备的抗菌药物的热重分析曲线的示意图；

图2为本发明中千金藤素、牛磺酸以及利用千金藤素和牛磺酸制备的抗菌药物的X射线衍射图谱；

图3为本发明中千金藤素、牛磺酸以及利用千金藤素和牛磺酸制备的抗菌药物对金黄色葡萄球菌的灭菌效果示意图；

图4为本发明中千金藤素、牛磺酸以及利用千金藤素和牛磺酸制备的抗菌药物对肺炎克雷伯菌的灭菌效果示意图。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

本发明依据现代制药技术，提出一种千金藤素与牛磺酸复合物低成本且简单安全的制备方法。使药物活性成分(即千金藤素)与有机内盐(即牛磺酸)混合，解决了千金藤素晶体多态性问题，提高了千金藤素在生理介质中的稳定性、渗透性和溶解度，改变其药代动力学特性及传递模式，解决制药工业中药物溶解度低和剂量受限等问题，同时本发明还对千金藤素与牛磺酸复合物对临床感染常见病原菌的作用效果进行了研究。具体的方案如下：

千金藤素与盐酸等摩尔混合。千金藤素溶解于一定量的无水乙醇中，得到溶液，再加入等摩尔的盐酸，于室温下密封搅拌2h，得到千金藤素盐酸盐。

牛磺酸与氢氧化钾等摩尔混合。牛磺酸溶解于水中得到牛磺酸溶液，再加入等摩尔的氢氧化钾，于室温下密封搅拌2h，得到牛磺酸钾。

将千金藤素盐酸盐加入到牛磺酸钾中，在60℃下密封搅拌5h，混合物在双排管真空线(Schlenk line)上60℃真空加热5h，除去水和无水乙醇，得到干燥的复合物粉末，命名为[cep][tau]。

为了更为清楚的展示本发明中的技术方案，本发明给出如下实施例。

此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明内至少一个实现方式中的特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。具体的实施例如下。

实施例1

首先，取50.0mg千金藤素溶解于0.50mL无水乙醇中，再加入80.76μL盐酸，于室温下密封搅拌2h，得到千金藤素盐酸盐。本实施例中，千金藤素与盐酸的反应过程如下：

其次，取10.16mg牛磺酸溶解于0.207mL水中，再加入5.33mg氢氧化钾，于室温下密封搅拌2h，得到牛磺酸钾。在本实施例中，牛磺酸与氢氧化钾的化学反应如下：

最后，将上述千金藤素盐酸盐加入到牛磺酸钾中，在60℃下密封搅拌5h，混合物在双排管真空线上于60℃真空加热5h，除去水和无水乙醇，得到干燥的粉末，该粉末即为由千金藤素和牛磺酸复合制备的抗菌药物，在本实施例中，对该粉末命名为[cep][tau]。

本实施例中，牛磺酸的油水分配系数logP为-2.769，是亲水性药物；而千金藤素的油水分配系数logP为6.290，是亲脂性药物。因此，通过本实施例中的方法制备的抗菌药物同时具有亲水性和亲脂性，在本实施例中，牛磺酸具有亲水性，亲水基团可以促进药物的细胞旁转运；千金藤素具有亲脂性，亲脂基团通过改善细胞膜的通透性促进药物的跨细胞转运。并且牛磺酸中含有氢键，其与磷脂双分子层相互作用，从而能更好地增加药物的渗透性。

另外，本实施例中，牛磺酸是广泛分布于动物体各组织器官内的β-氨基酸，是生物体内含量最丰富的游离氨基酸之一，对机体的发育起着重要作用。其可在体内被快速吸收，从而加强复合药物在消化道中的吸收，同时可以减少药物的毒性。此外，牛磺酸能促进体内抗酸化物质的生成，有助于调节身体的酸碱平衡。

本实施例中，将上述制备的抗菌药物进行热重分析，其效果如图1所示。通过图1可以看出，本实施例中基于千金藤素和牛磺酸复合制备的抗菌药物，能够提高药物的热稳定性。由该热重分析曲线可知，纯千金藤素在137℃开始分解，而复合物[cep][tau]则在309℃开始分解，说明加入牛磺酸后，与纯千金藤素相比，复合物[cep][tau]的热稳定性大大提高。

另外，本实施例中，将上述制备的抗菌药物进行X射线粉末衍射分析。如图2所示，本实施例中通过千金藤素和牛磺酸进行复合制备的抗菌药物，能够增加药物的结晶度，提高药品的质量。千金藤素加入牛磺酸后，[cep][tau]的结晶性高于纯千金藤素，对于提高药品质量有重要意义。

本实施例中，对上述制备的抗菌药物进行抑制金黄色葡萄球菌以及肺炎克雷伯菌实验研究。如图3和图4所示，千金藤素与本实施例中制备的抗菌药物均对金黄色葡萄球菌以及肺炎克雷伯菌起到了较好的灭菌作用。根据抗菌实验，单独的牛磺酸对金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌不产生抑制作用。同时，当牛磺酸与千金藤素联合使用时(即[cep][tau])，与单独的千金藤素相比，[cep][tau]对两种细菌的抑制作用并没有降低。因此，由此可知牛磺酸对千金藤素没有拮抗作用。

以上内容是结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明，不能认定本发明具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的构思的前提下，还可以做出若干简单的推演或替换，都应当视为属于本发明所提交的权利要求书确定的保护范围。

Claims (7)

1.一种基于千金藤素与牛磺酸复合物的抗菌药物，其特征在于：将千金藤素与牛磺酸混合搅拌后，去除水和无水乙醇得到干燥粉末。

2.根据权利要求1所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

第一步：千金藤素溶解于无水乙醇中，得到溶液，再加入盐酸，于室温下密封搅拌，得到千金藤素盐酸盐；

第二步：牛磺酸溶解于水中得到牛磺酸溶液，再加入氢氧化钾，于室温下密封搅拌，得到牛磺酸钾；

第三步：将千金藤素盐酸盐加入牛磺酸钾中，混合搅拌得到混合物；再将该混合物真空加热，除去水和无水乙醇，得到干燥的粉末，即为所述的抗菌药物。

3.根据权利要求2所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于：

第一步中，千金藤素与盐酸的摩尔比为1:1，密封搅拌时间为2h。

4.根据权利要求2所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于：

第二步中，牛磺酸与氢氧化钾的摩尔比为1:1，密封搅拌时间为2h。

5.根据权利要求2所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于：

第三步中，混合搅拌的时间为5h，并且混合搅拌的温度为60℃，混合物真空加热时间为5h，并且真空加热温度为60℃。

6.根据权利要求2所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于：

千金藤素与盐酸的反应过程如下：

7.根据权利要求2所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于：

牛磺酸与氢氧化钾的反应过程如下：