CN117700473A - 一种地屈孕酮中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种合成地屈孕酮中间体及其制备方法，包括以下步骤：
Description
技术领域
本发明涉及一种地屈孕酮中间体及其制备方法，属于药物和化学技术领域。
背景技术
地屈孕酮(Dydrogesterone，CAS：152-62-5)，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，又称去氢孕酮，是由荷兰雅培公司生产的用于保胎及预防流产，以及由于内源性孕酮不足引起的各种疾病如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。目前有达芙通(Duphaston，地屈孕酮片)和芬吗通(Femoston，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装)两种产品在多个国家和地区销售。与天然孕激素(如黄体酮)相比，由于6,7位烯的存在和9,10位相反构型，在消化吸收和代谢过程中稳定，不易被破坏，可用于口服，且没有常见激素的副作用。地屈孕酮分子结构式如下：
专利CN110198949B报道了一种全合成的方法制备地屈孕酮的方案，但是该方案中的起始原料需要多步合成，且会使用到剧毒试剂丙烯腈，整体路线效率比较低，不利于工业放大，反应式如下：
专利WO2018109622报道了采用黄体酮为原料经过9步合成地屈孕酮，工艺中采用多步氧化还原反应及贵金属催化剂，总收率低于5％，不适合工业化生产。
专利CN110818760B报道了以黄体酮为起始原料，经过羰基保护、溴化、消除、光照开环、光照合环、脱保护、异构化等步骤得到地屈孕酮。该路线的关键步骤在于两次光照反应，两步光照反应的收率只有30％左右，且所需设备复杂，不适于工业化生产。
文献Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas(1971),90:27-32报道了以黄体酮为原料，通过乙二醇对双酮的保护、溴化、脱溴、高压汞灯光照再重排得到地屈孕酮的路线。这条路线中乙二醇的保护收率比较低(32-67％The Journal ofOrganicChemistry,1952,vol.17,p.1369,1373)，溴化和脱溴也存在很多的异构导致两步收率比较低(49％)，在关键的光照步骤收率也仅仅为22％，不利于工业化生产。
专利CN114957369B报道了如下制备地屈孕酮的路线，该路线经过光化学、生物发酵、双键转移、氧化、烯胺化、氧化6步得到最终产物。路线中光化学和生物发酵两步收率仅达7％，导致整条路线收率较低，不利于工业放大，反应式如下：
专利CN114957372B报道了如下制备地屈孕酮的路线，该路线经过光化学、氧化、双键转移、水解、氧化、烯胺化、氧化7步得到最终产物。路线中光化学收率在加滤光剂的情况下仅达24.5％，不加滤光剂收率仅9％，收率较低，不利于工业放大，反应式如下：
目前地屈孕酮的合成主要有两个思路，1)采用9,10位构型与地屈孕酮相同的孕甾烷类化合物为底物，构建20位羰基，存在的问题是步骤长，操作复杂，导致最终产率低；2)通过光反应构建9,10位构型，其中难点是双键移位构建5,7-二烯和光反应过程，存在的问题是5,7-二烯不易实现或者原子经济性差，光反应收率不高等。
因此，目前急需要开发一种新的地屈孕酮的制备方法。
发明内容
为了解决上述报道中存在的技术问题，本发明提供了一种合成地屈孕酮的新方法，以及新的地屈孕酮中间体及其制备方法。
为克服现有技术缺陷，实现商业化放大生产要求，本发明采用以下优选技术方案：
本发明第一方面提供一种式5化合物的制备方法，反应式如下所示：
包括如下步骤：
(1)将式3化合物，在有机溶剂和无机碱存在下，进行水解反应得到式4化合物；
(2)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸铯等中的一种或多种；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)式3化合物与无机碱的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(1.5～3)；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈中的一种或多种；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)的有机溶剂的体积用量(mL)为式3化合物质量用量(g)的2～10倍，优选为4～6倍；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)水解反应的温度为15～45℃；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)水解反应的反应时间为1～5h；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)水解反应反应完全后，过滤滤除无机碱(例如碳酸钾)，滤液减压浓缩，剩余物溶于水，稀盐酸调pH至5-6，用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物4。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)还原反应包含式4化合物，在醚类溶剂或腈类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂中，还原剂存在下反应；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化铝、硼烷等中的一种或多种；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)式4化合物与还原剂的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(1.1～2)；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的醚类选自四氢呋喃、乙醚一种或组合；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的腈类溶剂选自乙腈；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇一种或组合；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的醚类溶剂或腈类溶剂的体积用量(mL)为式4化合物质量用量(g)的1～10倍，优选为3～5倍；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的醚类溶剂或腈类溶剂的体积用量(mL)为醇类溶剂的体积用量(mL)的1～10倍，优选为1～3倍；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)还原反应的反应温度为-20～10℃，优选为-15～0℃；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)还原反应的反应时间为5～18h，优选为10～15h；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，随后缓慢滴加冰醋酸，析出的固体后，抽滤，用水淋洗滤饼；可选择性地再将滤饼溶于二氯甲烷中，用水和饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩，剩余物溶于甲醇，减压蒸馏，待剩余混合物体积至1/6～1/3，放于0～5℃析晶，抽滤，选择性地使用冷甲醇洗涤，滤饼55-60℃鼓风烘干，得到化合物5。
本发明第二方面提供一种式6化合物的制备方法，反应式如下所示：
包括如下步骤：
(1)将式3化合物，在有机溶剂和无机碱存在下，进行水解反应得到式4化合物；
(2)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物；
(3)将式5化合物进行光化学反应得到式6化合物。
包括以下方法：
步骤(1)和(2)的制备方法引用上述第一方面所有技术方案。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)光化学反应，包含式5化合物，在有机溶剂中，LED灯和高压汞灯的光源的照射下，碱存在下进行光化学反应，使C-10位的甲基由β构型翻转为α构型；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)所述光化学反应分两个阶段进行，第一阶段在200-300nm波长范围的LED灯照射下发生开环，第二阶段在300-400nm波长范围的高压汞灯下发生闭环；优选第一阶段LED灯照射下发生开环的主波长为254nm，第二阶段高压汞灯灯下发生闭环的主波长为365nm；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)光化学反应的第一阶段或第二阶段的反应时间为5～15h，优选8～12h；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)的有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二氧六环、乙腈中的一种或几种；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)光化学反应的温度为0～40℃，优选5～25℃；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)的碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙胺、吡啶、三甲基吡啶等中的一种或多种；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)的碱的体积用量(mL)为有机溶剂的体积用量(L)的2～10倍，优选为4～6倍；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中有机溶剂的体积用量(L)为式6化合物质量用量(g)的0.1～0.5倍，优选为0.2～0.3倍；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)光化学反应反应完成后，将反应液减压蒸干溶剂，然后加入乙醇，配制成质量浓度为2.3％至3％的悬浮液，过滤，将得到的澄清溶液置入5℃以下析晶6小时，过滤，得到固体化合物6。
本发明第三方面提供一种式3化合物的制备方法，反应式如下所示：
将式2化合物，在乙酰氯和乙酸酐存在下，进行双键转移反应得到式3化合物；
作为本发明的进一步改进，所述双键转移反应式2化合物与乙酰氯的摩尔质量比为1：(1～10)，优选1：(1.1～5)，例如1：4.4；
作为本发明的进一步改进，所述双键转移反应乙酸酐的体积用量(mL)为式2化合物质量用量(g)的3～10倍，优选为4～8倍；
作为本发明的进一步改进，所述双键转移反应的反应温度为30～80℃，优选40～60℃；
作为本发明的进一步改进，所述双键转移反应的反应时间为5～20小时，优选为6～15小时，再优选8～12小时；
作为本发明的进一步改进，所述双键转移反应反应完成后，反应液冷至室温，反应液在75℃左右减压浓缩，放置室温后滴加甲醇，再加入丙酮，减压旋去溶剂，剩余物再次溶于丙酮，减压浓缩至混合物体积至1/3～1/2，放于0～5℃析晶，2小时后过滤，洗涤，滤饼55-60℃烘干，得化合物3。
本发明第四方面提供一种新关键中间体式3化合物，结构如下：
本发明第五方面提供所述式3化合物在制备地屈孕酮或者其中间体中的应用，具体一种地屈孕酮的制备方法，包含步骤如下：
包括如下步骤：
(1)将式2化合物，在乙酰氯和乙酸酐存在下，进行双键转移反应得到式3化合物；
(2)将式3化合物，在有机溶剂和无机碱存在下，进行水解反应得到式4化合物；
(3)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物；
(4)将式5化合物进行光化学反应得到式6化合物；
(5)将式6化合物在有机溶剂中，四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、溴化钾和次氯酸钠体系条件下进行氧化反应得到式7化合物；
(6)将式7化合物在有机溶剂中，叔丁基对苯二酚、盐酸乙醇中进行双键转移反应得到地屈孕酮。
包括以下方法：
步骤(1)～(4)的制备方法引用上述第一、二、三方面所有技术方案。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(5)氧化反应，包含如下步骤：将化合物7溶于二氯甲烷中，加入四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和溴化钾，保持0～5℃搅拌，于该温度下滴加7.5％次氯酸钠水溶液，加完后搅拌30分钟。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(5)氧化反应反应完成后，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭，有机相用饱和硫代硫酸钠和3％稀盐酸水各洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗品溶于正庚烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂中(体积比3:1)，0～5℃析晶1小时，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤饼在55～60℃鼓风烘干，得到式7化合物。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(6)双键转移反应，包含如下步骤：将化合物8溶于二氯甲烷中，加入叔丁基对苯二酚，搅拌，氮气保护下，于0～10℃将质量分数35％盐酸乙醇溶液滴入，滴完后，保持0～10℃下反应2小时。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(6)双键转移反应反应完成后，加去离子水淬灭反应，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤至中性，有机相浓缩，再用乙醇溶解，浓缩，反复1～3次，再浓缩至约混合物体积至1/3～1/2，放于-20℃析晶并冷冻2小时，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，滤饼再悬浮于正庚烷打浆2小时，过滤，用正庚烷洗涤，滤饼在55-60℃鼓风烘干，得到地屈孕酮。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本申请以廉价易得的黄体酮为起始原料，经氧化、双键移位、酯水解、还原、构型转换、氧化、双键移位得到地屈孕酮；具有合成路线简短、成本低、纯化简单，收率高、避免有毒试剂的使用等优点；易于实现工业化大生产。
本申请化合物4和化合物5制备的两步摩尔收率70％，现有技术两个羰基同时还原收率仅60％，不同底物碳酸钾水解收率最高也仅85％；本申请相对于现有技术有明显技术优势。
本申请重复湖南科瑞生物制药CN112608361B实施例无水氯化钙、吡啶+硼氢化钠条件，收率也仅53.8％，因为该条件并不适用本申请底物，难以获得技术优势。
化合物7光反应，现有技术不另外添加抗氧化剂、促进光反应剂、微反应器、滤光等，光反应均不足收率30％，本申请收率达到39％，收率提高9％。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
化合物2的合成：
将黄体酮(100g，0.318mol)溶于1L甲苯中，再注入2L乙酸，搅拌均匀后，氮气保护下，分批次加入DDQ(108.3g,0.477mol)，加完后搅拌均匀，放于110℃回流，反应5小时，TLC检测原料消失，停止反应，反应液冷至室温，过滤除去不溶物，真空蒸出甲苯和乙酸(回收使用)，剩余物溶于300mL丙酮，加入5％的NaOH水溶液1L，产物析出，抽滤，滤饼烘干得到化合物2(89g，收率89.6％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝10.0Hz,1H),6.24(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.08(s,1H),2.56-2.43(m,2H),2.40-2.33(m,1H),2.12(s,3H),2.10-2.04(m,1H),1.96(dt,J＝8.0,6.0Hz,1H),1.67(ddd,J＝16.0,8.8,3.6Hz,5H),1.50-1.38(m,2H),1.32-1.24(m,1H),1.23(s,3H),1.16-1.01(m,3H),0.70(s,3H).LC-MS：313.13[M+1]+.
实施例2
化合物3的合成：
将化合物2(100g，0.320mol)溶于500mL乙酸酐中，向其中加入100mL乙酰氯，室温搅拌均匀后，放于50℃搅拌，反应8-12小时，TLC检测，原料消失，停止反应，反应液冷至室温，反应液在75℃左右减压浓缩，放置室温后滴加50mL甲醇，再加入100mL丙酮，减压旋去溶剂，剩余物再次溶于100mL丙酮，减压浓缩至剩余50mL丙酮，放于0℃析晶，2小时后过滤，冷丙酮洗涤，滤液重复该操作至无产物，滤饼55-60℃烘干，得化合物3(103g，收率90.8％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),5.30(s,1H),2.70-2.52(m,3H),2.31(t,J＝9.2Hz,1H),2.27(s,3H),2.19(s,3H),2.09(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),1.92-1.67(m,5H),1.42-1.37(m,2H),1.31(s,3H),1.30-1.15(m,3H),0.82(s,3H).LC-MS：355.29[M+1]+.
实施例3
化合物4的合成：
将化合物3(100g，0.282mol)溶于500mL甲醇中，加入碳酸钾(78g，0.564mol)，室温搅拌2小时，TLC检测原料消失，过滤滤除碳酸钾，滤液减压浓缩，剩余物溶于水，稀盐酸调pH至5-6，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物油泵抽干即得到86.4g化合物4。
实施例4
化合物5的合成：
将化合物4(100g，0.320mol)溶于400mL四氢呋喃中，加入200mL甲醇，降温至-10～-15℃，该温度下分批加入硼氢化钠(14.53g，0.384mol)，加完后保持-10～-5℃条件下反应，大约12小时后TLC检测反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，边加边搅拌，而后缓慢滴加20mL冰醋酸，析出的固体后，抽滤，用水淋洗滤饼，再将滤饼溶于300mL二氯甲烷中，用水和饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩，剩余物溶于甲醇，减压蒸馏，将上述二氯甲烷除去后，得到剩余混合物约50mL，放于0℃析晶，抽滤并用冷甲醇洗涤，滤饼55-60℃鼓风烘干，得到化合物5(71g，产率70.1％)。
实施例5
化合物6的合成：
向5L四口圆底烧瓶中加入化合物5(10g，31.6mmoL)、2.5L MTBE、12.5mL三乙胺,搅拌至澄清。氮气置换三次除氧，冰盐浴降温至10-20℃。开启蠕动泵，使反应液循环。开启灯管(254nm，75w)光照10小时，中间体转化率等于98.11％。将上述1.2L开环反应液通过水泵打进2L夹套瓶的外层里，并且用氮气钢瓶向其中鼓入氮气。开启高压汞灯(365nm，1000w)，光照反应10小时，化合物6产率约43％。将反应液转移至可蒸馏的储罐中，减压蒸干溶剂，然后加入435克的乙醇，配制成质量浓度为2.3％的悬浮液，过滤，将得到的澄清溶液置入5℃的冰箱中6小时，产物析出，过滤，得到白色固体化合物6(3.9g，收率39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.58(t,J＝2.0Hz,1H),5.40(t,J＝2.0Hz,1H),3.91-3.80(m,1H),3.53-3.37(m,1H),2.25-2.14(m,2H),2.09-1.91(m,1H),1.90-1.75(m,3H),1.74-1.58(m,2H),1.57-1.50(m,4H),1.50-1.43(m,2H),1.37(s,1H),1.36-1.30(m,1H),1.30-1.26(m,1H),1.25(s,1H),1.24-1.15(m,2H),1.14(s,2H),1.12(s,3H),0.94(s,3H).LC-MS：317.36[M+1]+.
实施例6
化合物7的合成：
将化合物6(100g，0.316mol)溶于200mL二氯甲烷中，加入四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(1.23g，7.9mmol)和溴化钾(1.88g，15.80mmol)，保持0-5℃搅拌，于该温度下滴加次氯酸钠水溶液660mL(7.5％，0.664mol)，加完后搅拌30分钟，TLC检测原料消失，加入硫代硫酸钠饱和溶液100mL淬灭，有机相用饱和硫代硫酸钠和3％稀盐酸水100mL各洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗品溶于正庚烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂中(体积比3:1)，0-5℃析晶1小时，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤饼在55-60℃鼓风烘干，得到化合物7(86g，收率87.1％)。
实施例7
地屈孕酮的合成：
将化合物7(100g，0.32moL)溶于1L二氯甲烷中，加入叔丁基对苯二酚(1g，6.02mmol)搅拌均匀，氮气保护下，于0-10℃将1.2L盐酸乙醇溶液(质量分数35％)滴入，滴完后，保持0-10℃下2小时，TLC检测底物几乎消失，加去离子水淬灭反应，将反应液倒入分液漏斗分液，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤至中性，有机相浓缩，再用200mL乙醇溶解，浓缩，反复1-3次，再浓缩至约100mL乙醇，放于-20℃析晶并冷冻2小时，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，滤饼再悬浮于正庚烷打浆2小时，过滤，用正庚烷洗涤，滤饼在55-60℃鼓风烘干，得白色固体地屈孕酮(70g，收率70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13-6.19(m,2H),5.66(s,1H),2.41-2.56(m,4H),2.19-2.29(m,2H),2.12(s,3H),1.98-1.94(m,2H),1.62-1.87(m,7H),1.31-1.55(m,1H),1.29(s,3H),0.69(s,3H).LC-MS：313.15[M+1]+.
对比实施例1
化合物5的合成：
取2L的反应瓶，向其中加入无水CaCl2(6.9g，0.062mol)、吡啶(40.1g，0.508mol)、400mL甲醇和400mL四氢呋喃，室温下搅拌溶解，溶解后降温至-12℃左右，分批加入硼氢化钠(12.8g，0.338mol)，随后加入化合物3(100g，0.282mol)，加完后保持体系温度-8℃左右反应，反应12小时，TLC监测，原料几乎无剩余，将反应液缓慢倒入1L冰水中，边加边搅拌，待固体析出完毕搅拌20分钟，向体系中缓慢滴加20mL冰醋酸，抽滤，水淋洗。将固体用300mL二氯甲烷溶解，分去水层，有机相减压浓缩以除去大部分溶剂，加入甲醇并继续浓缩，直至二氯甲烷几乎除去，保留甲醇约50mL，降温至0℃析晶1小时，抽滤，冷甲醇淋洗，滤饼55-60℃鼓风烘干，得到化合物5(48g，收率53.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.62(t,J＝2.0Hz,1H),5.61(t,J＝2.0Hz,1H),4.18-4.08(m,1H),3.58-3.44(m,1H),2.49-2.31(m,1H),2.24-2.10(m,2H),2.04-1.86(m,2H),1.68-1.47(m,6H),1.47(s,1H),1.46-1.39(m,1H),1.38-1.37(m,1H),1.37(s,1H),1.36-1.34(m,1H),1.32(ddd,J＝7.2,3.2,1.2Hz,1H),1.29-1.25(m,1H),1.23(q,J＝3.6Hz,1H),1.21(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),1.19-1.15(m,1H),1.14(s,1H),1.12(s,3H),0.94(s,3H).LC-MS：317.34[M+1]+。
Claims (10)
1.一种式5化合物的制备方法，反应式如下所示：
包括如下步骤：
(1)将式3化合物，在有机溶剂和无机碱存在下，进行水解反应得到式4化合物；
(2)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物。
2.一种式6化合物的制备方法，反应式如下所示：
包括如下步骤：
(1)将式3化合物，在有机溶剂和无机碱存在下，进行水解反应得到式4化合物；
(2)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物；
(3)将式5化合物进行光化学反应得到式6化合物。
3.一种地屈孕酮的制备方法，包含步骤如下：
包括如下步骤：
(1)将式3化合物，在有机溶剂和无机碱存在下，进行水解反应得到式4化合物；
(2)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物；
(3)将式5化合物进行光化学反应得到式6化合物；
(4)将式6化合物在有机溶剂中，四甲基哌啶氧化物、溴化钾和次氯酸钠体系条件下进行氧化反应得到式7化合物；
(5)将式7化合物在有机溶剂中，叔丁基对苯二酚、盐酸乙醇中进行双键转移反应得到地屈孕酮。
4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于，所述式3化合物的制备方法包含如下步骤：
将式2化合物，在乙酰氯和乙酸酐存在下，进行双键转移反应得到式3化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述双键转移反应，还满足以下条件中的一种或多种：
1)所述双键转移反应式2化合物与乙酰氯的摩尔质量比为1：(1～10)，优选1：(1.1～5)；
2)所述双键转移反应乙酸酐的体积用量(mL)为式2化合物质量用量(g)的3～10倍，
优选为4～8倍；
3)所述双键转移反应的双键转移反应的反应温度为30～80℃，优选40～60℃；
4)所述双键转移反应的反应时间为5～20小时，优选为6～15小时，再优选8～12小时。
6.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于，所述权利要求1的步骤(1)或权利要求2的步骤(1)或权利要求3的步骤(1)水解反应，还满足以下条件中的一种或多种：
1)所述水解反应中无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸铯等中的一种或多种；
2)所述水解反应中式3化合物与无机碱的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(1.5～3)；
3)所述水解反应中有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈中的一种或多种；
4)所述水解反应中有机溶剂的体积用量(mL)为式3化合物质量用量(g)的2～10倍，优选为4～6倍；
5)所述水解反应的温度为15～45℃；
6)所述水解反应的反应时间为1～5h；
和/或，优选地所述权利要求1的步骤(2)或权利要求2的步骤(2)或权利要求3的步骤(2)还原反应，还满足以下条件中的一种或多种：
a)所述还原反应包含式4化合物，在醚类溶剂或腈类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂中，还原剂存在下反应；优选醚类选自四氢呋喃、乙醚一种或组合；优选腈类溶剂选自乙腈；
优选醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇一种或组合；
和/或；优选醚类溶剂或腈类溶剂的体积用量(mL)为式4化合物质量用量(g)的1～10倍，优选为3～5倍；
和/或；优选醚类溶剂或腈类溶剂的体积用量(mL)为醇类溶剂的体积用量(mL)的1～10倍，优选为1～3倍；
b)所述还原反应的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化铝、硼烷等中的一种或多种；
c)所述还原反应中式4化合物与还原剂的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(1.1～2)；
d)所述还原反应的反应温度为-20～10℃，优选为-15～0℃；
e)所述还原反应的反应时间为5～18h，优选为10～15h。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述权利要求2的步骤(3)或权利要求3的步骤(3)光化学反应，还满足以下条件中的一种或多种：
1)所述光化学反应，包含式5化合物，在有机溶剂中，LED灯和高压汞灯的光源的照射下，碱存在下进行光化学反应，使C-10位的甲基由β构型翻转为α构型；
2)所述光化学反应分两个阶段进行，第一阶段在200-300nm波长范围的LED灯照射下发生开环，第二阶段在300-400nm波长范围的高压汞灯下发生闭环；优选第一阶段LED灯照射下发生开环的主波长为254nm，第二阶段高压汞灯灯下发生闭环的主波长为365nm；
3)所述光化学反应的第一阶段或第二阶段的反应时间为5～15h，优选8～12h；
4)所述光化学反应的有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二氧六环、乙腈中的一种或几种；
5)所述光化学反应的温度为0～40℃，优选5～25℃；
6)所述所述光化学反应的碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙胺、吡啶、三甲基吡啶等中的一种或多种；
7)所述光化学反应中碱的体积用量(mL)为有机溶剂的体积用量(L)的2～10倍，优选为4～6倍；
8)所述光化学反应中有机溶剂的体积用量(L)为式6化合物质量用量(g)的0.1～0.5倍，优选为0.2～0.3倍。
8.一种中间体式3化合物，结构如下：
和或，优选地，一种地屈孕酮的制备方法，其特征在于，包含式3化合物制备地屈孕酮或采用权利要求4所述方法制备式3化合物，再由式3化合物制备地屈孕酮。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)氧化反应，包含如下步骤：将化合物7溶于二氯甲烷中，加入四甲基哌啶氧化物和溴化钾，保持0～5℃搅拌，于该温度下滴加7.5％次氯酸钠水溶液，加完后搅拌30分钟；
和/或，优选地，所述步骤(5)氧化反应反应完成后，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭，有机相用饱和硫代硫酸钠和3％稀盐酸水各洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗品溶于正庚烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂中，0～5℃析晶1小时，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤饼在55～60℃鼓风烘干，得到式7化合物。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)双键转移反应，包含如下步骤：将化合物8溶于二氯甲烷中，加入叔丁基对苯二酚，搅拌，氮气保护下，于0～10℃将质量分数35％盐酸乙醇溶液滴入，滴完后，保持0～10℃下反应2小时；
和/或，优选地，所述步骤(6)双键转移反应反应完成后，加去离子水淬灭反应，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤至中性，有机相浓缩，再用乙醇溶解，浓缩，反复1～3次，再浓缩至约混合物体积至1/3～1/2，放于-20℃析晶并冷冻2小时，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，滤饼再悬浮于正庚烷打浆2小时，过滤，用正庚烷洗涤，滤饼在55-60℃鼓风烘干，得到地屈孕酮。
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